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Farmaci antifungini. micosi profonde micosi superficiali Farmaci per uso sistemico Farmaci per uso topico.

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Presentazione sul tema: "Farmaci antifungini. micosi profonde micosi superficiali Farmaci per uso sistemico Farmaci per uso topico."— Transcript della presentazione:

1 Farmaci antifungini

2 micosi profonde micosi superficiali Farmaci per uso sistemico Farmaci per uso topico

3 (David S. McKinsey, MD Infect Med 20(8): , 2003) THE NEWER ANTIFUNGAL DRUGS

4 Dermatofiti Pityrosporum Candidosi Aspergillus Blastomicosi Coccidioidomicosi Criptococcosi Istoplasmosi Paracoccidioidomicosi Cromoblastomicosi Sporotricosi Mucormicosi Toluropsia Pseudoallescheriasi Zigomicosi xC x xC x x xxxx xxxxxxxxxxxxxxxxxx xxxx Amfotericina B Ketoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Terbinafina Griseofulvina Flucitosina Infezione Indicazioni cliniche degli agenti antimicotici Indicazioni cliniche degli agenti antimicotici Page-Curtis Farmacologia Integrata

5 Parete cellulare Echinocandine Membrana cellulare Polieni (amfotericina) si legano all’ergosterolo di membrana, alterandone l’integrità Imidazoli-triazoli Inibiscono citocromo P-450 Allilammine inibitori delle demetilasi- bloccano la sintesi di ergosterolo A livello nucleare Griseofulvina inibisce la mitosi fungina 5-flucitosina trasformata in 5- fluorouracile inibisce la sintesi Degli acidi nucleici. (David S. McKinsey, MD Infect Med 20, ,2003)

6 Acetyl CoA Squalene Lanosterol (ergosterol) Allilamine Terbinafina (1996) Azoli Fluconazolo (1960) Voriconazolo (2000) Squalene-2,3 oxide Squalene monooxygenase 14-  -demethylase Meccanismo d’azione Polieni Amfotericina B (1955)

7 Modello di un poro formato dall’amfotericina B nel doppio strato lipidico della membrana

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9 Doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare fungina Parete cellulare fungina  -(1,3)-glucano  -(1,6)- glucan  -(1,3)-glucano sintetasi Ergosterolo Caspofungin: Meccanismo di azione Il caspofungin inibisce in maniera selettiva la sintesi del beta (1-3)-D- glucano, essenziale per l’integrità della parete cellulare di molti funghi, inclusi Aspergillus e Candida spp, danneggiandone perciò l’integrità Come risultato, la parete cellulare del fungo diventa permeabile, e subisce lisi La sintesi del beta (1-3)-D-glucano non si verifica nelle cellule umane

10 Meccanismo d'azione degli ANTIMICOTICI Polienici: si fissano all'ergosterolo alterando la permeabilità della membrana cellulare Imidazolici: inibiscono la sintesi dell'ergosterolo inibiscono enzimi ossidativi Allilamine: inibiscono la sintesi dell'ergosterolo Echinocandine: inibiscono la sintesi di un componente essenziale della parete cellulare fungina Griseofulvina: disorganizzazione del fuso mitotico Flucitosina: blocca la sintesi degli acidi nucleici

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12 Mortality Due to Invasive Mycoses McNeil MM, et al. Clin Infect Dis 2001;33:641-7 United States,

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14 IDSA Practice Guidelines for Aspergillus Early management –Prompt, aggressive diagnosis –Therapy initiated on suspicion of diagnosis Antifungal therapy –Intravenous therapy initiated –AmB deoxycholate at maximum doses (1-1.5 mg/kg/d) –Lipid AmB: impaired renal function or intolerance Itraconazole: oral therapy, sequential use IDSA= Infectious Diseases Society of America Stevens DA et al, Clin Infect Dis 2000;30:

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16 AMFOTERICINA B amfotericina B desossicolato amfotericina B liposomale farmacocinetica: assorbimento orale nullo, legame farmacoproteico 95%, emivita > 24h, escrezione renale molto lenta (15 gg).

17 Indicazioni cliniche Uso sistemico: iv lenta, vari protocolli terapeutici via intratecale (meningite criptococcica) Uso topico: sospensione (candidosi cutanea, orale, intestinale), instillazione vescicale, aerosol In associazione alla Flucitosina (os; iv) Candidosi viscerale Candidosi mucocutanea Aspergillosi invasiva Meningite criptococcica AMFOTERICINA B

18 Adverse effects following intravenous infusion of amphotericin B Fever, chills, hypotension Vomiting Dyspnea Headache Thrombophlebitis at the site of injection Renal toxicity

19 Adverse effects of flucytosine * Vomiting, diarrhea Allergic reactions Epatic toxicity Anaemia, leucopoenia, thrombopoenia * Usually administered with amphotericin B

20 Itraconazolo Aspergillus, istoplasma, blastomices, Coccidioides, sporothrix, dermatofiti Fluconazolo Candida Criptococcus MEDSCAPE 2003

21 Azole-resistant Aspergillus and Candida species Emerging fungi (Fusarium, Scedosporium) (NL Stitt, Organ Transplant 2003 Medscape) (R Bag, Curr Opin Pulm Med, 9, , 2003)

22 (Groll AH et al., Adv Pharmacol. 1998;44: ) (Chiou CC et al., Oncologist. 2000;5: )

23 Voriconazolo N N N NN Me HO F F F Fluconazolo NN N N HO F F N N Voriconazolo Aumento dello spettro e della potenza Aumento dell’efficacia in vivo Aumento della potenza

24 Voriconazolo Efficacia in vitro 60-volte più intensa del fluconazolo Attività fungicida verso l’Aspergillus, confermata nell’uomo nella terapia della aspergillosi acuta ed invasiva Efficace in pazienti infetti da Scedosporium e Fusarium Efficace nelle infezioni da Candida Meglio tollerato dell’Amfotericina B

25 (Herbrecht R et al. N Engl J Med. 2002) Survival curves for amphotericin B and voriconazole for primary therapy for invasive aspergillosis

26 KetoItraFluco picco sierico (mg/l) emivita legame farm-proteico concentrazione nel liquor (% conc. serica) metabololismo epatico ++ ± elimininazione urinaria (% 24 h) Profilo farmacocinetico degli antifungini azolici

27 * reazioni locali * tromboflebiti, brividi, febbre (i.v.) * tossicità epatica (ketoconazolo per trattamenti prolungati) * ginecomastia, effetti antiandrogeni * rash cutanei * cefalea, vertigini controindicazioni: gravidanza, allattamento Effetti indesiderati degli AZOLICI

28 Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org)www.farmacovigilanza.org Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti Teofillina  livelli plasmatici di teofillina Ca antagonisti (diidropiridine) Insorgenza di edema Sulfanilureeipoglicemia  i livelli plasmatici di tolbutamide, glipizide e glibenclamide Può essere necessario aggiustare la posologia delle sulfaniluree. Inibitori delle proteasi, AZT  livelli plasmatici di ritonavir ed indinavir  livelli plasmatici di AZT Statine  livelli plasmatici di alcune statine Rischio di rabdiomiolisi Idroclorotiazide  livelli plasmatici di Flc per ridotta clearance renale ChinidinaComparsa di tinnito e ridotta funzionalità uditiva Sildenafi l  livelli plasmatici di Itr sino al 200% Si consiglia di ridurre la dose iniziale di sildenafil.  = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.

29 Tabella 1. Interazioni dell’Itraconazolo e del Fluconazolo (www.farmacovigilanza.org) Farmaco Itraconazolo (Itr) Fluconazolo (Flc) Suggerimenti Antiacidi, inibitori pompa protonica, antistaminici H 2  assorbimento di Itr Assumere Itr lontano dai pasti Warfarina  livelli plasmatici rischio di emorragia Fenitoina, Fenobarbital, Carbamazepina  livelli plasmatici di Itr  livelli plasmatici di fenitoina Benzodiazepine  livelli plasmatici di midazolam e alprazolam Cautela. Si sconsiglia la co-somministrazione Rifampicina, Rifabutina  livelli plasmatici di Itr  livelli plasmatici di Flc Astemizolo Terfenadina Cisapride  livelli plasmatici Rischio di torsione di punta  livelli plasmatici Rischio di torsione di punta Estrema cautela Si sconsiglia la co- somministrazione Buspirone  livelli plasmatici di buspirone Ciclosporina e Tacrolimus  livelli plasmatici dei due farmaci Attento monitoraggio Digossina  dei livelli plasmatici di digossina  = aumento;  = diminuizione; CYP citocromo; Itr = Itraconazolo; Flc = Fluconazolo.

30 Voriconazolo Fattori che influenzano la Farmacocinetica Insufficenza epatica Insufficenza renale Farmaci concomitanti dimezzare la dose di mantenimento uso orale non necessarie modifiche in pazienti con creatinina sierica > 2.5 mg/dL

31 Voriconazolo CYP2C19* CYP2C9CYP3A4 (72% N-ossidazione) 8 metaboliti con modesta attività antifungina *I metabolizzatori lenti (2% della nostra popolazione) Possono presentare livelli fino a 4 volte superiori alla norma Eliminazione epatica Voriconazolo: M etabolismo

32 Voriconazolo: Interazioni con altri farmaci I seguenti farmaci sono controindicati: Rifampicina*, rifabutina, barbiturici (a lento rilascio), carbamazepina (riduzione degli effetti del voriconazolo) Sirolimus*, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina, derivati ergotaminici (il voriconazolo aumenta la sua efficacia con questi farmaci) * Studiato in volontari, altre interazioni previste

33 Voriconazolo: disturbi visivi Aumentata percezione della luce Visione offuscata Fotofobia Alterazioni dei colori

34 Voriconazolo Effetti avversi: fegato Aumento enzimatico reversibile dopo riduzione e/o sospensione della dose E’ raccomandato il monitoraggio della funzione epatica

35 Voriconazolo: Eventi avversi cutanei Rash “rash del tronco e braccia”, “eritema del viso”, “esantema”, “eritemi generalizzati”, “eritemi su testa, collo e spalle”, “dermatiti”. Fotosensibilità “fotosensibilità del viso”, “rash da fotosensibilità”, “eritemi solari”

36 Caspofungin acetato Peso Molecolare = Caspofungin acetato (MK-0991, Cancidas  ) è il primo di una nuova classe di antifungini, inibitori della sintesi del glucano.

37 Meccanismo di azione: Caspofungin Ampio Spettro di Attività In Vitro E’ stata osservata potente attività nei confronti di: Aspergillus spp, Aspergillus fumigatus, flavus, niger, nidulans,terreus diverse specie di Candida (albicans, dubliniensis, glabrata, guilliermondii, kefyr, krusei, lipolytica, lusitaniae, parapsilosis, pseudotropicalis, tropicalis)

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39 Caspofungin Tasso di risposta favorevole del 49% in pazienti refrattari o intolleranti alla terapia standard –amfotericina B –amfotericina B lipidica –itraconazolo –altri azoli

40 Caspofungin: Farmacocinetica Scarsa biodisponibilità orale Non è nè substrato nè potente inibitore del P-450 >95% di legame con le proteine plasmatiche Ampiamente distribuito nei tessuti animali Eliminazione epatica e renale

41 Caspofungin: Eventi avversi Variazioni dei parametri ematochimici reversibili dopo riduzione e/o sospensione della dose ( ALT , AST , fosfatasi alcalina , ematocrito , conta dei GB , creatinina sierica , potassio sierico  ) Epatotossicità Stessa incidenza del fluconazolo e minore dell’amfotericina B Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica

42 Caspofungin: interazioni farmacologiche Caspofungin non inibisce alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP) Ciclosporina: –I livelli plasmatici di caspofungin sono aumentati dalla Ciclosporina –Non è raccomandato l’uso concomitante di ciclosporine a meno che i benefici non superino i potenziali rischi

43 Caspofungin: precauzioni Caspofungin deve essere usato con cautela in: –Donne in gravidanza e allattamento –Pazienti con grave insufficienza epatica –Bambini

44 naftifina, terbinafina ALLILAMINE: naftifina, terbinafina naftifina impiego topico nelle infezioni da dermatofiti terbinafina impiego topico e orale nelle infezioni da tinea corporis, t. cruris, t. pedis candidosi cutanea pityriasis versicolor

45 ALLILAMINE: naftifina, terbinafina farmacocinetica buon assorbimento orale, T\2  h, concentrazioni elevate nello strato corneo, unghie, capelli, tessuto adiposo. Accumulo tissutale. Ampiamente metabolizzato a livello epatico, si elimina lentamente per via renale. effetti collaterali irritazione locale, eritema, lievi disturbi gastrointestinali

46 Impiego clinico: tigne, onicomicosi ( trattamento di mesi) Reazioni avverse:  intolleranza gastrointestinale, nausea, diarrea, coliche, esantemi, fotosensibilizzazione · epatotossicità, leucopenia, vertigini, cefalea, perdita della memoria, della capacità intellettiva Interazioni: anticoagulanti, antidiabetici orali, estroprogestinici GRISEOFULVINA


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