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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE V CONGRESSO REGIONALE ARCA Genova 15 Marzo 2014 Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano.

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1 RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICO NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE V CONGRESSO REGIONALE ARCA Genova 15 Marzo 2014 Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano Dr.ssa Laura Casalino

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3 TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI che persistono nonostante la TERAPIA ANTIANGINOSA STANDARD ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E NON, GIOVANI E ANZIANI, RIVASCOLARIZZATI E NON A chi è rivolta la terapia con RANOLAZINA

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5 I RISULTATI IN SINTESI… A. S. / R. monoterapia vs Placebo Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2) 4 settimane Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebo  durata esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1 mm, maniera dose dipendente Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente MARISA, 2004 A.S.; durata 12 settimane 750mgx2, 1000mgx2 On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina, e uso dei NTS sl. Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC) Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia CARISA, 2004

6 I RISULTATI IN SINTESI… Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a terapia standard, durata 11 mesi R. e.v. --> 1000mg x2 p.o. R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI, ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività Analisi aggiuntive   13% rischio di ischemia ricorrente Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)   significativa del 22% di ischemia ricorrente Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT) R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp antianginosa Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina, il sottolivellamento ST a 8 mesi  effetto anti-ischemico costante. Miglioramento dello stato di salute e QOL score MERLIN-TIMI 36, 2007

7 RANOLAZINA più potente inibitore dei canali lenti del Na

8 I canali Lenti del Sodio… questi sconosciuti! Ranolazina e Diabete. Studi Clinici e Sperimentali Promesse della Ranolazina. Speculazioni sperimentali FOCUS SU…

9 Canali Lenti del Na

10 Canali Lenti del Na durante ischemia Na i.c. (-> fase precoce ischemia) ISCH/RIP.->metaboliti Sovraccarico i.c. di Calcio

11 Canali Lenti del Na CMI SCOMPENSO C. DIABETE..oltre all’ischemia (ipossia, AMI)

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14 RANOLAZINA più potente inibitore dei canali lenti del Na

15 Ranolazina e Diabete La malattia coronarica nei diabetici è più estesa Il diabete è una comorbidità comune nella CAD Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD

16 Ranolazina e Diabete Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi 1) malattia coronarica più estesa 2) carico anginoso maggiore Analisi post-hoc di trials precedenti avevano suggerito un effetto benefico della R. su pazienti affetti da DM2

17 …primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete… ratti, cavie, cellule umane (vitro e vivo) R. -> isole pancreatiche più sane cellule apoptotiche ridotte nei pancreas dei topi trattati con R. R. Stimola la secrezione insulinica dalle isole (umane e cavie) in modo dose dipendente Meccanismo non ancora chiarito ratti, cavie, cellule umane (vitro e vivo) R. -> isole pancreatiche più sane cellule apoptotiche ridotte nei pancreas dei topi trattati con R. R. Stimola la secrezione insulinica dalle isole (umane e cavie) in modo dose dipendente Meccanismo non ancora chiarito

18 …primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…

19 Human, in vivo R  HbA1C (p< 0.001) Pazienti con R. raggiungevano più facilmente HbA1C <7% Pazienti con R. incremento >=1% l’HbA1C era ridotto (p< 0,001) R. non determinava ipoglicemia Human, in vivo R  HbA1C (p< 0.001) Pazienti con R. raggiungevano più facilmente HbA1C <7% Pazienti con R. incremento >=1% l’HbA1C era ridotto (p< 0,001) R. non determinava ipoglicemia Human, in vivo, diabetics Pazienti con HbA1C 8-10%-> absolute reduction of HbA1 Human, in vivo, diabetics Pazienti con HbA1C 8-10%-> absolute reduction of HbA1

20 “Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio prospettico”

21 TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina Randomizzato Doppio cieco Placebo-controllato

22 TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina Pazienti con ANGINA + T2DM Placebo o Ranolazina 2vv/die per 8 settimane 14 Paesi (Russia, EU, North America)

23 TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina END-POINT primario Valutare l’efficacia R. sulla riduzione della frequenza settimanale di Angina END-POINT secondario Valutare l’efficacia R. sulla riduzione della frequenza settimanale di assunzione di NTS sl

24 TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina Pazienti ELEGGIBILI 1)Storia documentata CAD + T2DM 2)A. Stabile da almeno 3 mesi 3) In tp con 1 o 2 farmaci antianginosi a dosi stabili per almeno due settimane (B- blocc; Ca-Ant; NTS)

25 TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina Pazienti ESLUSI NYHA classe 3/4 Sintomi Scompenso ACS <2 mesi STROKE/TIA<6mesi Rivascolarizzazione pianificata nel periodo dello studio Ipertensione n.c. Disfunzione epatica Dialisi Precedente terapia con R.

26 Placebo o Ranolazina 500mg x2, la prima settimana Se tollerata->1000mg x2 Periodo totale 8 settimane Placebo o Ranolazina 500mg x2, la prima settimana Se tollerata->1000mg x2 Periodo totale 8 settimane

27 TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina POPOLAZIONE durata media DM 7,5±6,8 aa HbA1C media 7,3±1,5 età 64 aa±8.5aa 61% maschi 99% caucasici 70% arruolati in Russia, Ucraina e Bielorussia ipertensione 96% dislipidemia 80% fumo 16% pregresso IMA 74% preg. rivasc. 51%

28 TERISA Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina POPOLAZIONE 93% Antidiabetici orali 19% + Insulina 56% 1 Antianginoso 44% 2 Antianginosi 90% beta-bloccante 34% NTS 20% calcio-antagonista

29 Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, OUTCOME PRIMARIOOUTCOME PRIMARIO OUTCOME PRIMARIOOUTCOME PRIMARIO

30 OUTCOME SECONDARIOUTCOME SECONDARI OUTCOME SECONDARIOUTCOME SECONDARI

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32 ANALISI DEI SOTTOGRUPPI RIASSUMENDO.. La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n° assunzioni NTS sl) Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici- >up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali Lenti del Sodio) R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri, nausea) RIASSUMENDO.. La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n° assunzioni NTS sl) Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici- >up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali Lenti del Sodio) R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri, nausea)

33 Ranolazina e disfunzione sistolica Ranolazina e disfunzione diastolica Ranolazina e aritmie ventricolari Ranolazina e aritmie atriali Promesse della Ranolazina.

34 Ranolazina e disfunzione sistolica Dogs, in vivo Prevenuto la progressiva disfunzione contrattile vn sx, riducendo il volume tele- diastolico e tele-sistolico Ha ridotto il rimodellamento cellulare miocardico + enalapril o metoprololo ha aumentato la funzione vnsx Non ha ridotto significativamente l’insorgenza di scompenso cardiaco Human, in vivo

35 Ranolazina e disfunzione diastolica Human failing hearts, in vitro No effetto inotropo negativo R migliora significativamente la disfunzione diastolica freq-dip. Inibisce late INa e riduce [Na+]i Riduce la [Ca]i diastolica Migliora la funzione NCX Human, ischemic CM in vivo Aumento del rilasciamento durante il picco di riempimento dei segmenti ischemici

36 Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1 Canine, in vitro Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi INa Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione Nonostante un prolungamento dell’intervallo QT previene attività extrasistolica o torsione di punta Soppressione EADs Pigs, in vivo Lieve aumento del QTc Allungamento periodo refrattario Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute Innalzamento soglia per FV R. non altera la soglia per la defibrillazione Effetti della R sul ventricolo, studi EF

37 Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2 Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model) 9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non trattati Nessuna VTs nel gruppo ranolazina, 42%VTs nei non trattati Ridotta mortalità 17% vs 42 % Riduzione significativa di Incidenza di VF Dogs, in vitro (chronic heart failure model ) Riduzione APD (concentrazione-dip) Previene EADs e dispersione dell’APDs Blocca late INa ma anche i canali di picco INa

38 Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3 MERLIN TIMI-36 Human, in vivo Riduzione TVNS (p<0.001) Riduzione TVS (p<0,001)

39 Samuel Sossalla, Lars S. Maier Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012,

40 Ranolazina e Aritmie Atriali. Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90% (modello canino, in vitro) MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05) Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R prevenga AF post-chirurgica 2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of amiodarone for conversion of recent-onset atrial fibrillation. Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients undergoing cardiac surgery

41 “I Prigioni” Michelangelo

42 CONCLUSIONI

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47 Studi Clinici. CARISA. Primo trial a dimostrare un miglior controllo glicemico nei pazienti trattati con R. (Analisi Posthoc 0.48±0.18; 0.70±0.18) MERLIN TIMI36. beneficio maggiore in pazienti T2DM

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