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Nuove Linee Guida sulla terapia medica della Malattia di Crohn Pediatrica Università di Napoli “Federico II”, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali,

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1 Nuove Linee Guida sulla terapia medica della Malattia di Crohn Pediatrica Università di Napoli “Federico II”, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Sezione di Pediatria Casi clinici del mercoledì 3 Dicembre 2014 Tutor Prof. Erasmo Miele AIF Dr. Massimo Martinelli

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4 Obiettivi della terapia della Malattia di Crohn Induzione della Remissione Mantenimento della Remissione Mucosal Healing Miglioramento della qualità di vita Miglioramento della crescita staturo-ponderale Rapporto rischio/beneficio

5 Scenario 1  Antonio, 8 aa  Diarrea cronica insorta da circa 3 mesi, calo ponderale e dolori addominali ricorrenti in fossa iliaca destra.  Ecografia delle ultime anse: ispessimento concentrico di circa 6 mm dell’ultima ansa  Calprotectina fecale: 350 ug/g

6 Scenario 1 EGDS: Esofago indenne; cardias continente; stomaco a pareti elastiche e normodistensibili; piloro pervio; bulbo duodenale e D2-D3 indenni. Ileo-colonscopia: esame eseguito fino all’ileo terminale, dove sono presenti ulcerazioni lineariformi della mucosa. A livello di tutti i segmenti colonici presenza di ulcerazioni aftoidi della mucosa circondate da mucosa sana. Quadro compatibile con ileocolite moderata da M. di Crohn (A1,L3,B1, G0). Istologia: Reperto compatibile con Malattia di Crohn moderata-severa

7 Quale trattamento di induzione per Antonio?

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9 Cochrane Database Syst Rev. 2007

10 Terapia nutrizionale VS Steroidi Mucosal Healing Miglioramento nutrizionale globale Crescita staturo-ponderale Ridotti effetti collaterali

11 Punti Pratici  Nutrizione enterale esclusiva con formula polimerica  Somministrata per os, con progressivo incremento dei volumi (max. in 2-4 giorni)  6-8 settimane di trattamento  Fase di reintroduzione: un nuovo pasto ogni 2-3 giorni con progressiva riduzione del volume della formula per un periodo di 2-3 settimane

12 Scenario 1  Inizia terapia nutrizionale esclusiva per 8 settimane  Miglioramento dei sintomi e ripresa ponderale nel giro di 2 settimane (+2 Kg)

13 Scenario 2  Rosa, 15 aa  Diarrea mucoematica insorta da 20 gg con FE aumentata fino a 6-7 scariche/die  Hb 9.5, Alb 2.3, PCR 54, VES 61  Calprotectina fecale: >500 ug/g

14 Scenario 2 EGDS: Esofago indenne; cardias continente; stomaco a pareti elastiche e normodistensibili; piloro pervio; a livello del bulbo duodenale e D2-D3 presenza di alcune ulcerazioni aftoidi circondate da mucosa sana Ileo-colonscopia: esame eseguito fino all’ileo terminale, che appare indenne. A livello di tutti i segmenti colonici esplorati presenza di erosioni, edema e friabilità della mucosa con ulcerazioni lineariformi della mucosa. Tale quadro si presenta con aspetto a “salto”. Conclusioni: quadro macroscopico compatibile con pancolite di Crohn moderata-severa (A1-L2- L4a-B1, G0) Istologia: Reperto compatibile con Malattia di Crohn moderata- severa (presenza di numerosi granulomi in tutti i segmenti colonici)

15 Scenario 2  Inizia terapia nutrizionale esclusiva  Scarsa compliance nonostante l’utilizzo di 2 diversi latti  Aumento delle scariche evacuative e progressiva anemizzazione-Hb 8.5

16 Steroidi

17 Punti pratici  Steroide raccomandato: prednisone/prednisolone o equivalenti  Dose:1 mg/kg/die (fino ad un massimo di 40 mg/die). In caso di non risposta può essere aumentato fino a 1.5 mg/die (max 60 mg/die)  Durata: dosaggio massimo per le prime 2 settimane con progressivo decalage per altre 8 settimane circa secondo lo schema

18 Scenario 2  Rosa inizia terapia con metilprednisolone al dosaggio di 40 mg/kg/die  Progressiva riduzione delle scariche con normalizzazione dell’alvo  Dimissione dopo circa 5 gg dall’inizio degli steroidi

19 Quale terapia di mantenimento utilizzare nei 2 nostri pazienti?

20 Mesalazina

21 Immunomodulatori

22 Quando iniziare precocemente un immunosoppressore CARATTERISTICHE PREDITTIVE DI UN PEGGIORE OUTCOME DI MALATTIA

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24 Azatioprina Cochrane Database Syst Rev 2009;1: Cd00006

25 Punti pratici-Tiopurine  Dose: Aumentare settimanalmente fino a 2.0–2.5 mg/kg/die, per l’azatioprina; 1.0–1.5 mg/kg/die per la mercaptopurina.  Monitoraggio periodico di emocromo, funzionalità epatica e pancreatica inizialmente ogni 1-2 settimane poi con frequenza decrescente fino alla stabilizzazione della dose  Massima efficacia nel giro di 8-14 settimane

26 Effetti collaterali-Tiopurine  Leucopenia: ridurre il dosaggio in caso di N<1000  Pancreatite: solitamente entro le prime 6 settimane di terapia: sospendere la terapia  Ipertransaminasemia: ridurre il dosaggio o interrompere la terapia N.B. Gli effetti collaterali sono strettamente legati all’espressione della TMPT (Tiometilpurintransferasi), enzima necessario per il metabolismo del farmaco. Esistono 3 polimorfismi del gene: -Normale espressione dell’enzima -Ridotta espressione dell’enzima -Assente espressione dell’enzima

27 Punti pratici-MTX  Dose:15 mg/m 2 1 volta a settimana da aumentare fino 25 mg/m 2 ; in caso di risposta e remissione completa è possibile dopo alcuni mesi ridurre la dose a mg/m 2  Via di somministrazione: sottocutanea.  La somministrazione orale di acido folico (5 mg h dopo il MTX, 1 volta a settimana) è consigliabile  Raccomandato il monitoraggio di emocromo e funzionalità epatica periodicamente  Test di gravidanza nelle donne

28 Effetti collaterali-MTX  Leucopenia  Ipertransaminasemia  Nausea, Vomito: in caso di scarsa tolleranza è possibile somministrare Ondansetron un’ora prima dell’iniezione per favorire la compliance alla terapia  Controindicazione assoluta in gravidanza

29 Quando iniziare precocemente un immunosoppressore SCENARIO 2 SCENARIO 1 CARATTERISTICHE PREDITTIVE DI UN PEGGIORE OUTCOME DI MALATTIA

30 Scenario 1-Scenario 2  Pertanto sia Antonio che Rosa dopo l’induzione iniziano terapia con Azatioprina aumentata gradualmente fino al dosaggio di 2.5 mg/Kg

31 Scenario 3  Silvia, 14 aa  Insorgenza di tumefazione perianale, dolente, caratterizzata da secrezioni purulente  Alvo regolare, tendenzialmente stitico e sporadici dolori addominali

32 Scenario 3  Esami ematochimici: Hb 10.2, Albumina 2.7, VES 40, PCR 22, Fibrinogeno 420  Ecografia addome: ispessimento dell’ultima ansa ileale  Visita chirurgica: presenza di ascesso perianale dolente alla palpazione, secernente secrezioni purulente. Si consiglia praticare terapia antibiotica e RMN pelvi prima di valutare terapia chirurgica.

33 Scenario 3  EGDS: Esofago indenne; cardias continente; stomaco a pareti elastiche e normodistensibili; piloro pervio; bulbo duodenale e D2-D3 indenni.  Ileo-colonscopia: esame eseguito fino alla valvola ileocecale, dove sono presenti ulcerazioni lineariformi della mucosa. Tutti i segmenti colonici appaiono indenni. A livello perianale si evidenzia la presenza di ascesso perianale. Non evidenziabile tramite fistoloso (A1,L1,B1, G0, p).  Istologia: compatibile con M. di Crohn ileale

34 Scenario 3  RMN pelvi: Nello scavo pelvico in corrispondenza della transizione sigmoido-rettale a sinistra da cui appaiono indissociabili ed in sede presacrale estese alla fossa ischio-anale si apprezzano multiple raccolte liquide da cui origina un tramite fistoloso esteso caudalmente sino al pavimento pelvico in sede perianale alle ore 5- 6.

35 Crohn Perianale

36 Scenario 3  Silvia inizia terapia antibiotica Metronidazolo al dosaggio di 15 mg/Kg/die  Considerato il reperto di tramite fistoloso riscontrato alla RMN pelvi si decide di sottoporre la paziente a drenaggio chirurgico dell’ascesso e posizionamento di setone

37 Crohn perianale

38 Infliximab  Infliximab (IFX): anticorpo monoclonale chimerico anti- TNFα  Dose: 5 mg/kg/infusione  Via di somministrazione: endovena  Schema di trattamento: Fase di induzione: 3 dosi in 6 settimane (0, 2 e 6 settimane) Fase di mantenimento: 1 dose ogni 8 settimane Possibilità di aumentare il dosaggio fino a 10 mg/Kg e ridurre l’intervallo di somministrazione a 4 settimane in caso di perdita di risposta al farmaco

39 Adalimumab  Adalimumab (ADA): anticorpo monoclonale umanizzato anti-TNFα  Via di somministrazione: sottocutanea  Schema di trattamento: Fase di induzione: 2.4 mg/kg (max 160 mg) alla settimana 0 e 1.2 mg/kg (max 80 mg) alla settimana 2. Fase di mantenimento: 0.6 mg/kg (max 40 mg) ogni 2 settimane Possibilità di ridurre l’intervallo di somministrazione a 1 settimana in caso di perdita di risposta al farmaco

40 REACH: Response and Remission Rates to Infliximab in Pediatric Patients With Moderate-to-Severe CD % of Patients n = 99 n = 66n = 29n = 33n = 17n = 12 p = p < Clinical Remission Clinical Response Hanauer SB, et al. Lancet. 2002;359:1541–1549. ACCENT I Week 54 Placebo Infliximab 5 mg/kg p = p = Hyams J, et al, Gastroenterology 2007;132:863–873

41 IFX vs ADA I dati disponibili suggeriscono un‘ efficacia e un profilo di safety comparabili Pertanto, possono essere utilizzati indifferentemente secondo la disponibilità, la via di somministrazione, la preferenza del paziente ed il costo.

42 Effetti collaterali-antiTNF  Reazione da ipersensibilità acute e ritardate all’infusione  Immunosoppressione: aumentato rischio di infezioni opportunistiche  Potenziale rischio di malignità: 30 pazienti con IBD trattati con IFX hanno sviluppato linfoma epatosplenico a cellule T. N.B. Tutti i pazienti praticavano terapia combinata con Azatioprina

43 Punti pratici-antiTNF  Non è raccomandata la pre-medicazione con paracetamolo, steroidi o anti-istaminici per prevenire reazioni da ipersensibilità  Obbligatorio praticare screening per TBC (Rx torace, Mantoux, o IGRA) prima di iniziare il trattamento

44 Altre indicazioni della terapia anti-TNF

45 Scenario 3  Silvia inizia terapia con Infliximab con la fase di induzione  Prosegue terapia di mantenimento con infusioni di IFX al dosaggio di 5mg/Kg ogni 8 settimane.  Dopo circa 6 infusioni la lesione perianale risulta parzialmente cicatrizzata.

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49 TAKE HOME MESSAGES  La terapia va modulata sulla base del fenotipo clinico del paziente  Nella maggior parte dei casi in età pediatrica è necessario trattare aggressivamente la patologia fin dalla diagnosi  Uno stretto follow up clinico-laboratoristico è necessario per monitorare l’attività di malattia e gli eventuali effetti collaterali della terapia


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