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1. 2 3 Infezioni apparato respiratorio è il distretto con maggiore incidenza e prevalenza di malattie da infezione i m.i. possono stabilire diversi rapporti.

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3 3 Infezioni apparato respiratorio è il distretto con maggiore incidenza e prevalenza di malattie da infezione i m.i. possono stabilire diversi rapporti con questo apparato (PMN, portati, patogeni) meccanismi di difesa: -trasporto mucociliare (particelle 2->10  m) -macrofagi alveolari (particelle < 5  m)

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5 5 PMN è costituita per lo più da batteri È presente solo nel rinofaringe e tonsille medie-basse vie respiratorie si possono trovare m.i. inalati in via di rimozione

6 6 Infezioni delle alte vie respiratorie 1.Rinite 2.Sinusite 3.Faringite 4.Laringiti 5.epiglottiditi

7 7 Infezioni delle basse vie respiratorie 1.Bronchite 2.Polmonite 3.Ascessi polmonari

8 8 FARINGITE Faringite, rinofaringite, faringo-tonsillite, tonsillite Eziologia: Virus (più del 50% dei casi): rinovirus, coronavirus, virus influenzali e parainfluenzali batteri: S.pyogenes miceti, protozoi: rari colpisce prevalentemente bambini e giovani ( 5-15 anni)

9 9 Faringite si manifesta dopo 2-4gg dall’esposizione al microorganismo. sintomi: febbre elevata, faringodinia, cefalea, disfagia, linfoadenopatia cervicale, presenza di essudato in sede locale, da questa sede: -diffusione locale  otite, sinusite, linfoadeniti, ascessi tonsillari -diffusione sistemica  polmoniti, meningiti, sepsi l’infezione determina la produzione di anticorpi anti proteina M (ma possibilità di reinfezione )

10 10 Streptococchi Cocchi Gram+, disposti in coppie o catenelle anaerobi facoltativi catalasi- maggior parte della popolazione microbica orale e faringea rinvenuti a livello vaginale e cutaneo alcune specie dotate di particolare potere patogeno( S.pneumoniae, S.pyogenes, S.agalactiae)

11 11 Streptococchi Classificazione Emolisi:  -emolisi: area di emolisi verdastra  -emolisi (completa): alone trasparente  -emolisi: nessuna alterazione del terreno gruppo sierologico di Lancefield: antigene polisaccaridico permette di contraddistinguere altrettanti gruppi di streptococchi. Esistono 20 gruppi identificati come A-H e K-V

12 12 Streptococcus pyogenes  -emolisi Streptococco  -emolitico di gruppo A

13 13 S.pyogenes Fattori di patogenicità - Streptolisina-O: labile all’O 2, lisa leucociti, cellule tissutali e piastrine, meccanismo: pori transmembrana in seguito all’infezione si formano Ac contro streptolisina-O - Streptolisina-S: stabile all’O 2, non immunogena Meccanismo:provoca rilascio contenuti lisosomiali  morte cellulare -tossine eritrogeniche (superantigeni) effetti: febbre- citotossicità- immunosoppressione esantema eritematoso (scarlattina) -proteina M protegge dalla fagocitosi si lega ad una proteina regolatrice della via alternativa del C +lipoteicoici  fibrille -proteine tipo M legano il frammento Fc delle IgG e IgA -proteina F adesina -enzimi: ialuronidasi, NADasi, streptocinasi, proteinasi

14 14 S.pyogenes Epidemiologia Portatori sani 5-20% incidenza maggiore mesi invernali La colonizzazione è passeggera  - e  -emolitici (PMN del cavo orale) producono batteriocine che inibiscono S.pyogenes Trasmissione: via aerea (luoghi affollati) Infezioni dei tessuti molli sono precedute da colonizzazione della pelle

15 15 S.pyogenes Altre manifestazioni cliniche Impetigene/piodermite: infezioni purulente della pelle Vescicole  pustole  croste Si verifica in bambini di 2-5 anni Erisipela: infezione acuta della pelle, dolore localizzato, eritema, scollamento della pelle Cellulite: interessa i tessuti sottocutanei profondi Scarlattina: eruzione cutanea, compare dopo 1-2gg dai primi sintomi di faringotonsillite, prima sulla parte superiore del torace e poi alle estremità -patina bianco-giallastra sulla lingua-l’eruzione scompare dopo 5-7gg Fascite necrotizzante: localizzata principalmente agli arti inferiori, dovuta ad alcuni ceppi lisogeni  estesa distruzione tessuti molli e gravissima sintomatologia sistemica

16 16 Sequele post-streptococciche Malattia reumatica* : caratterizzata da poliartrite migrante, cardite, corea, noduli sottocutanei ed eritema (segni minori di Jones), alterazioni del tratto P-Q elettrocardiogramma, artralgie, elevazione degli indici ematochimici di flogosi (segni maggiori di Jones). I sintomi si presentano a  3 settimane di distanza da un episodio di angina streptococcica (faringite). La febbre reumatica tende a ricorrersi ed i sintomi ad aggravarsi, patologia tipica dell’infanzia. Glomerulonefrite : segue un’infezione cutanea e delle prime vie aeree, si manifesta con : proteinuria, edema, ipertensione, ematuria e albuminuria. Deposizione di immunocomplessi a livello glomerulare. Eritema nodoso * reazione tra epitopi di M e sarcolemma cellule muscolari

17 17 S.pyogenes Approccio terapeutico La faringite da S.pyogens deve essere trattata a causa delle malattie post- streptococciche: malattia reumatica, glomerulonefrite acuta circa 5% dei casi di faringite non trattata può evolvere verso le sequele  terapia necessaria

18 18 Streptococcus pyogenes APPROCCIO TERAPEUTICO S.pyogenes è rimasto TOTALMENTE SENSIBILE AI ß-LATTAMICI non si conoscono ceppi Pen-R  -lattamici 1 a scelta Penicilline Penicilline protette Cefalosporine Benzatino penicilline (Lunga attività, penicilline ritardo) Macrolidi/lincosamidi nel pz allergico Macrolidi

19 S.pyogenes SENSIBILE AI ß-LATTAMICI a causa di : sintesi di ß-lattamasi inefficiente poca affinità per il bersaglio (PBPs) (mutazioni primarie nelle PBP non sono selezionate) meccanismi di scambio genetico inefficaci (Trasformazione o coniugazione) Bassa carica microbica nei portatori e nelle faringotonsilliti Estrema sensibilità alla penicillina (MIC-90: 0.006) Forte batteriocidia del farmaco Goossens and Sprenger, BMJ, 1998; Horn et al., CID, 1998

20 20 SENSIBILITA’ ALLA PENICILLINA in vitro SIGNIFICATO CLINICO Non predice ACCURATAMENTE l’eradicazione necessaria per evitare le complicanze LOCALI e POST-STREPTOCOCCICHE (RAA) FALLIMENTI: Variabili dal 20 al 30% con le diverse casistiche

21 21 PERCHE’ LA PENICILLINA NON ERADICA S.pyogenes SENSIBILE in vitro PATOGENICITA’ INDIRETTA: ß-lattamasi prodotte dalla PMN (Porphyromonas, Prevotella, Staphylococcus, Hemophilus, Moraxella..) I fallimenti terapeutici sono RIDOTTI se vengono usati farmaci insensibili alle ß-lattamasi: cefalosporine, amoxi-clavulanato, clindamicina macrolidi (in assenza di resistenza) TOLLERANZA: la penicillina non è battericida su certi ceppi in vitro EFFETTO PARADOSSO (batteriostasi) di alte concentrazioni di penicillina SITUAZIONE INTRACELLULARE con schermatura alla penicillina (stato di portatore non eradicabile con i ß-lattamici) COMPLIANCE

22 22 MALGRADO QUESTE LIMITAZIONI IL CLINICO PERCEPISCE I ß-LATTAMICI COME FARMACI DI 1 a SCELTA ASSENZA DI RESISTENZE BATTERICIDI PREVENGONO LE COMPLICANZE PREVENIBILI LUNGA ESPERIENZA, TOLLERABILITA’ OTTIMA MANEGEVOLEZZA ALLERGIA COMPLIANCE

23 23 S.pyogenes MACROLIDI sono consigliati nelle linee- guida per: pazienti allergici in caso di fallimento con ß-lattamici In Italia, tuttavia, i macrolidi sono stati spesso utilizzati come agenti di prima scelta Bisno et al., CID, 1997; Gillespie, Lancet, 1998; Mazzaglia et al., JAC 2000, Baquero et al. JAC 2000

24 24 RESISTENZA AI MACROLIDI IN S.pyogenes Modificazione del bersaglio (r-RNA metilasi) codificata dal gene ermB  coinvolge tutti i macrolidi, lincosamidi e streptogramina B (MLS B ) Costitutiva ( C ) ad alto livello o inducibile ( I ) Efflusso attivo Codificato dal gene mefA  coinvolge solo i macrolidi a 14 e 15 atomi ( M ) basso livello Domina il basso livello Weisblum, AAC, 1995; Sutcliffe et al., AAC, 1996

25 25 S.pyogenes problematiche di resistenza In molti paesi attualmente i livelli di resistenza ai macrolidi sono < 5% Alti tassi di resistenza sono stati descritti: GIAPPONE (1979): circa 70% (sierotipo T12) fenomeno ridotto spontaneamente FINLANDIA (1995): 24%, dominato TAIWAN (1995): 70%, ancora alta prevalenza USA (2002): 48%, CLONALE, ancora alta prevalenza Nakae et al., AAC, 1977; Seppälä et al., CID, 1995; Hsueh et al., AAC, 1995;Kaplan, CID, 1997; Barry, Fuchs and Brown, JAC, 1997; Kaplan, PIDJ, 1999; Martin et al., NEJM, 2002

26 26 S.pyogenes Evoluzione della resistenza ai macrolidi in Italia * * * * * two studies. Schito et al., JAC, 1997; Varaldo et al., CID, 1999;Bruno et al., GIMMOC2001; Crotti, Medori and D’Annibale, GIMMOC 2001; Rondini, GIMMOC 2001; Soriano et al., JC, %R

27 27 FARINGITE diagnosi eziologica Si ricerca solo S.pyogenes diagnosi diretta: campione TF, terreno AS montone  -emolisi, catalasi, bacitracina, antisiero per gruppo A diagnosi indiretta: titolo ASO

28 LARINGITI 1) Laringiti come tali 2) Estensione di processi infettivi delle vie aeree superiori eziologia: virale ( v.parainfluenzali e influenzali, adenovirus, RSV) batteri che possono avere un ruolo: S.pyogenes, C.diphteriae (dove non è usato il vaccino), H.influenzae b e M.catarrahalis miceti rari: Candida, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides diagnosi: campioni prelevati da faringe o trachea, sangue

29 EPIGLOTTIDITI Colpiscono i bambini 2-7 anni Forme molto gravi con rischio di soffocamento (e.edematosa)  batteriemia 85% dei casi eziologia: batterica per lo + H.influenzae b intubazione naso-tracheale per passaggio aria diagnosi: no prelievi epiglottide  rischio soffocamento, ricerca di H.influenzae nel sangue

30 30 SINUSITE Seni paranasali: sterili grazie al movimento mucociliare I germi possono arrivare o dalle fosse nasali o per estensione di processi infettivi dentali fattori di rischio: polipi nasali, traumi facciali, intubazioni  ostacolo al deflusso del muco generalmente insorge in forma acuta come complicanza del raffreddore Batteri coinvolti: S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis

31 31 Agenti eziologici virali: rinovirus, virus influenzali, parainfluenzali e adenovirus miceti appartenenti al genere Aspergillus, Mucorales Forme acute  croniche (per lo più anaerobi e streptococchi orali) diagnosi eziologica: nei casi più complessi aspirazione o lavaggio seni

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33 33 S. epidermidis17,3 S. aureus13,5 P. aeruginosa9,6 K. pneumoniae 9,6 SCN7,7 Streptococcus spp5,8 C. koseri3,8 M. catarrhalis3,8 H. influenzae3,8 S. pneumoniae1,9 S. agalactiae1,9 P. intermedia1,9 S. maltophilia1,9 E. coli1,9 Negativi13,5 Eziologia di sinusite cronica nell’adulto ( )

34 34 Biofilm 48% dei ceppi isolati sia gram- positivi sia gram-negativi è risultato produttore di biofilm

35 35 EMOFILI Piccoli bacilli Gram- pleiomorfi Anaerobi facoltativi Richiedono terreni supplementati (V e X) Colonizzano spesso il TRS durante i primi 5 mesi di vita

36 36 EMOFILI Fattori di patogenicità Adesine e pili LPS Capsula (H.influenzae tipo b)

37 37 EMOFILI Manifestazioni cliniche H.influenzae polmonite,sinusite,AECB, otite,congiuntivite,meningite,epiglottite, batteriemia H.ducreyi cancroide (ulcera venerea) H.parainfluenzae sinusite, AECB, batteriemia,endocardite

38 38 Nicoletti et al., 2000; Schito et al., 2003; Marchese et al., 2005 H.Influenzae Resistenza agli antibiotici: sintesi di β-lattamasi Farmaci attivi:amoxi, se bla+ penicilline protette dagli inibitori, cefalosporine, fluorochinoloni (nell’adulto) e cloramfenicolo (meningite) 22.4% %

39 39 Moraxelle Correlate alle Neisserie Cocco-bacilli gram- negativi ( 2 a 2) Ossidasi positive Può essere ospite innocuo delle prime vie aeree

40 40 Moraxelle Agente eziologico di: sinusite, otite, esacerbazioni acute della bronchite cronica Generalmente sensibile agli antibiotici Principale mec. di R: produzione di beta-lattamasi (BRO-1 e BRO-2) >90% in tutto il mondo bambini adulti

41 41 POLMONITE Infezione del parenchima polmonare modalità di accesso dei m.i. - inalazione dall’ambiente e da altri individui -aspirazione (dalla cavità orale o dallo stomaco) -microaspirazione evento comune passaggio m.i. da vie aeree sup. a inf. -estensione da infezione delle medie vie -via ematica rara

42 42 POLMONITE acuta - broncopolmonite: focolai sedi di lesioni essudative e infiltrative, in n° variabile, disseminati o confluenti. Essudato catarrale, fibrinoso, emorragico, purulento -polmonite lobare o franca: intero lobo polmonare -polmonite interstiziale: tipicamente virale, tessuto connettivo interstiziale

43 43 POLMONITE acuta Può colpire soggetti in perfette condizioni di salute, tuttavia esistono fattori predisponenti: 1)compromissione di meccanismi difensivi locali 2)compromissione immunità 3)patologie infettive nelle alte vie respiratorie 4)lesioni infettive locali che predispongono a sovrainfezione

44 44 POLMONITE acuta Adulti: + batteriche – virali bambini: + virali - batteriche comunitaria: S.pneumoniae + importante agente eziologico batterico. H.influenzae, S.aureus, germi atipici nosocomiale:letalità elevata (20-60%), principale causa di morte nei ricoverati-ventilazione assistita, intubazione- Enterobacteriaceae  in pz. immunocompromesso: Aspergillo, CMV, C.neoformans, Legionella, Micobatteri, Nocardia, P.carinii, Rhodococcus equi. P neonatale :S.agalactiae

45 45 POLMONITE acuta agenti eziologici virali più importanti Virus influenzali A e B, parainfluenzali, RSV, adenovirus, morbillo, CMV, VZV, HSV, HBV, hantavirus. Altri (echovirus, coxsackievirus B, rinovirus)

46 46 POLMONITE acuta agenti eziologici fungini più importanti Aspergillus: per inalazione i conidi raggiungono gli alveoli, aspergilloma:ammasso di ife nelle cavità polmonari C.albicans: più comunemente dà altre manifestazioni Coccidioides immitis: sintomatologia lieve con risoluzione spontanea, in certi gruppi etnici, malati AIDS, donne gravide si può avere una forma disseminata letale

47 47 POLMONITE acuta agenti eziologici fungini più importanti Criptococcus neoformans: in pz. immunosoppressi AIDS, trapiantati Histoplasma capsulatum: deiezioni uccelli e pipistrelli. In pz. con AIDS istoplasmosi disseminata  50% interessamento polmonare P.carinii:principale causa di polmonite in pz. con AIDS T CD4 < 200/ml chemioprofilassi

48 ASCESSO POLMONARE Processo suppurativo necrotico del parenchima di origine endogena polmonite acuta o cronica  diffusione ematica  ascessi multipli agenti eziologici: batteri e miceti campioni: liquido pleurico, spazzolatura bronchiale, BAL… emocoltura

49 EMPIEMA Empiema: presenza di germi e PMN nella cavità pleurica agenti eziologici: S.aureus, anaerobi orali, E.coli, K.pneumoniae, S.pneumoniae, S.pyogenes, M.tuberculosis (più comunemente solo pleurite), Aspergillus, E.hystolytica

50 50 n S.pneumoniae a aspetto microscopico  Cocchi Gram+  lanceolati o piriformi disposti  coppie (diplococchi) o in  corte catenelle  capsulati (colorazione negativa)  Catalasi negativi  Anaerobi facoltativi

51 51 Esame microscopico A fresco, Gram, colorazione negativa Idoneità del campione (>25 leucociti e <10 cellule epiteliali squamose per campo) Colorazione negativa Murray et al., 2000

52 52 Campioni di espettorato -broncoaspirato L’esame di GRAM è visto come:  Non INVASIVO  SEMPLICE  VELOCE  ECONOMICO  UTILE per stabilire la terapia iniziale SVANTAGGI  Mancanza di un gold standard  Variabilità Intra-osservatore  30-40% dei pazienti non producono campioni  bassa sensibilità (35-60%)

53 53 BASSA SENSIBILITA’ del GRAM Può essere una IMPRESSIONE FALSA conseguente a: Uso Indiscriminato nei pazienti anche in assenza di prove CLINICHE O RADIOLOGICHE accurate di polmonite Uso su pazienti che sono stati PRETRATTATI con antibiotici Processamento di campioni NON IDONEI (non profondi)

54 54 Su campioni IDONEI La colorazione di GRAM permette la visualizzazione di un tipo batterico predominante E SE I RISULTATI Sono riferiti RAPIDAMENTE posso aiutare nella scelta della molecola più appropriata

55 55 CAMPIONI FIBRO-BRONCOSCOPICI La colorazione di Gram del fluido rappresenta una buona guida per la terapia mentre si attende l’esame colturale Un esame di Gram positivo predice una crescita di > 10 3 CFU/ ml con una sensibilità dell’ 80% Esame microscopico delle cellule: > 5% contenenti batteri: diagnosi positiva con sensibilità di > 90% e specificità vicina al 100%. BRONCOLAVAGGIO

56 56 colorazione di GRAM Liquor Per S.pneumoniae specifictà e sensibilità elevata: circa 90% Sensibilità aumenta con il n° di germi  necessario concentrare il liquor

57 57 S S.pneumoniae A aspetto macroscopico colonie su AS q   1mm q  -emolitiche (  in anaerobiosi) q più mucose rispetto a quelle degli altri viridanti q colonie mucose (  maggiore) a aspetto a pedina di dama (colonie vecchie )

58 58 Pneumococchi Diagnosi microbiologica Materiali: espettorato, sangue, esame microscopico diretto (Gram)  diplococchi G+ isolamento colturale  colonie  -emolitiche identificazione  test optochina test sali biliari omniserum

59 59 Esame colturale Alfa emolisi Colonie più mucose Colonie più grandi A pedina di dama Murray et al., 2000

60 60 Saggi per l’identificazione di S.pneumoniae Optochina: S.pneumoniae opto-S Limiti:esistono pneumococchi opto-R e streptococchi viridanti, se inoculo basso, possono essere inibiti Sali biliari: S.pneumoniae bile-S Limiti: ceppi con lisi ritardata Agglutinazione: siero polivalente Limiti: cross-reattività con altri streptococchi viridanti Murray et al., 2000

61 61 S.pneumoniae struttura parete

62 62 Pneumococchi Patogenesi ed epidemiologia patogeni dell’uomo che colonizzano naso- faringe (% variabile) Popolazione bersaglio bambini, anziani Fattori predisponenti: precedente malattia respiratoria virale (influenza, morbillo) o altre condizioni che provocano danni all’epitelio bronchiale e/o interferiscono con l’eliminazione dei batteri Responsabile di 3-5 milioni di casi di morte nel mondo/anno

63 63 Pneumococchi Patogenesi ed epidemiologia Prime vie aeree ↙ ↘ Vie respiratorie profonde seni, orecchio medio polmonite ↓ ↓ sinusite, OMA circolo sanguigno ↓ ↓ batteriemia ↘ ↙ SNC Meningite pneumolisina

64 64 Pneumococchi Fattori di patogenicità CAPSULA  potere antifagocitario Composizione: polisaccaridi semplici e complessi 90 sierotipi differenti (reazione di rigonfiamento capsulare) Fenomeno di trasformazione capsulare ceppi mutanti non capsulati non virulenti

65 65 Pneumococchi Fattori di patogenicità PNEUMOLISINA meccanismo d’azione: pori transmembrana distrugge integrità dell’epitelio respiratorio  riduzione del battito ciliare distrugge integrità della barriera endoteliale  diffusione dagli alveoli al circolo sanguigno

66 66 Pneumococchi Fattori di patogenicità proteasi per IgA sieriche: impedisce la reazione di intrappolamento dei batteri nella mucina operata dalle IgA autolisina  lisi cellulare con liberazione di pneumolisina, frammenti di peptidoglicano e acidi teicoici  attivazione complemento (via alternativa) neuraminidasi  taglia residui di acido sialico sulle mucose

67 67 Pneumococchi Fattori di patogenicità Jaluronidasi: invasina Adesina A di superficie (Psa A): omologia di sequenza con altre adesine streptococciche, mutanti PsaA non virulenti proteina legante colina (Cbp A) Promuovono adesione a pneumociti e cellule endoteliali

68 68 Pneumococchi manifestazioni cliniche Polmonite lobare Trasmissione per via aerea S.pneumoniae si moltiplica a livello degli alveoli  edema sieroso PMN e GR (espettorato rosa) Passaggio nel circolo sanguigno (25-30% dei casi)  batteriemia No danno strutturale al polmone Sintomi: intensa astenia, dispnea, dolore toracico puntorio, tosse produttiva, rialzo termico e brivido scuotente Casi fatali  20% In pazienti defedati in seguito a polmonite: endocarditi e artriti sinusite ed otitie media acuta normalmente precedute da un infezione virale del tratto respiratorio superiore O.M.A principalmente nel bambino Sinusite colpisce pazienti di tutte le età Focolaio di partenza di una meningite acuta meningite

69 69 ESAME COLTURALE DELLE SECREZIONI RESPIRATORIE Valore dell’esame culturale dell’espettorato in ROUTINE: DISCUTIBILE per patogeni diversi da: Mycobacterium, Legionella Esame quantitativo: non garantisce migliori risultati sensibilità drasticamente ridotta in pazienti in terapia antibiotica. Il Gram può essere più predittivo per S.pneumoniae e Haemophilus I risultati dell’esame colturale possono NON CORRELARE con quelli ottenuti dall’emocoltura,dal liquido pleurico o dagli esami sierologici Sensibilità eccellente quando SOLO UNA SPECIE è presente BRONCOASPIRATO: esame quantitativo 10 5 cfu/ml Carrol, JCM, 2001

70 70 ESAME COLTURALE DELLE SECREZIONI RESPIRATORIE CAMPIONI FIBRO-BRONCOSCOPICI  Sensibilità (70-97%) e Specificità (95-100%)  ESAME COLTURALE QUANTITATIVO BREAKPOINT: > 10 4 organismi/ml  TASSO DI FALSI NEGATIVI ALTO:  sito di campionamento (differenze anche di 50-volte tra aree adiacenti)  dopo terapia antibiotica  stadio iniziale di polmonite  RISULTATI FALSI POSITIVI CON:  pazienti con bronchite cronica  pazienti con danni strutturali al polmone

71 71 ESAME COLTURALE DELLE SECREZIONI RESPIRATORIE LAVAGGIO BRONCOALVEOLARE Il campione deriva da circa 100 milioni di alveoli, un area molto più grande di quella analizzata mediante broncoscopia. QUANTIFICAZIONE. LIMITE DIAGNOSTICO: 10 4 CFU/ ml Sensibilità e specificità  % ESTREMAMENTE UTILE NELLA POLMONITE ASSOCIATA A VENTILAZIONE

72 72 ESAME COLTURALE DELLE EFFUSIONI PLEURICHE Incidenza delle effusioni varia con i patogeni: S.pneumoniae: 10% Enterobatteri e Pseudomonas: 50%-70% S.pyogenes: 95% Quando le colture sono positive la specificità e la sensibilità sono circa 100%

73 73 EMOCOLTURA Le emocolture sono positive solo nel 10-30% dei casi Ospedalizzati di CAP Nonostante questa bassa sensibilità la maggior parte delle linee-guida raccomandano questo test Sensibilità è aumentata nei pazienti con  CAP grave  HIV  neoplasie  età avanzata  bambini  residenza protetta

74 74 EMOCOLTURA Quasi sempre batteriemia positiva nei casi di meningite Talvolta positiva anche con liquor negativo Sempre raccomandata

75 BLOOD CULTURE At least 2 samples per day Time to positivity may vary High specificity helps in guiding etiological therapy

76 76 Ricerca Antigene Urinario Mette in evidenza : antigene C- polisaccaridico di parete Vantaggi: Campione facilmente ottenibile Test semplice e veloce: 15 min Non influenzato da una precedente terapia antibiotica Sensibilità e specificità: circa 60% (aumenta nei pazienti batteriemici) e 70% Limiti: falsi positivi nei bambini Consigliato nel paziente adulto ad alto rischio per cui non è possibile ottenere un risultato dimostrativo con il Gram Butler et al., 2003; Roson et al., 2004

77 77 Ricerca Antigene C-polisaccardico nel liquor In caso di meningite ricerca antigene urinario: bassa sensibilità, ma buona direttamente su liquor Vantaggi: Test semplice e veloce: 15 min Non influenzato da una precedente terapia antibiotica Sensibilità uguale o inferiore al Gram Costo più elevato del Gram Samra et al., 2003

78 78 Ricerca DNA PCR e Real-time PCR  POSSIBILE amplificazione di geni ply (pneumolisina) e lyt (autolisina) e r-RNA 16S ma rimane  COSTOSA e SPERIMENTALE (non per tutti i laboratori) Estrema sensibilità non permette in alcuni campioni la differenziazione tra INFEZIONE e COLONIZZAZIONE  Applicabile a : liquor, emocoltura, sangue intero Schuurman et al., 2004

79 79 Streptococcus pneumoniae Si conoscono 90 sierotipi ma solo hanno rilevanza in patologia umana Solo pochi sierogruppi sono responsabili della maggior parte delle forme invasive (4, 6, 9, 14, 18, 19,23, ) Sono quelli che ADERISCONO MEGLIO alle mucose e che evolvono verso la antibiotico-resistenza

80 80 Sierotipizzazione Si esegue con sieri specifici Reazione di rigonfiamento capsulare (Quellung reaction) Cross-reattività all’interno dei sierogruppi Agglutinazione Ceppi non tipizzabili 1%  invio a centro specializzato

81 81 La distribuzione dei sierotipi varia in funzione del tempo e delle zone geografiche Sierotipizzazione Importante per determinare l’utilità dei vaccini in una determinata area geografica Streptococcus pneumoniae

82 82 In Italia i dati di sierotipizzazione disponibili ( limitati ) indicano che circa: l’80% dei ceppi orofaringei colonizzanti l’80% dei ceppi di S.pneumoniae isolati da casi di meningiti l’80% su patogeni provenienti da emocolture appartengono ai 7 sierogruppi inclusi nel vaccino epta-valente Questi dati ben si confrontano con le percentuali di coverage riportate dalla letteratura per Europa, Nord America, Africa e Oceania. Streptococcus pneumoniae Marchese et al., MDR, 2000; Marchese et al., Emerg. Infect. Dis., 2002; Pantosti et al., CID 2000

83 83 Pneumococchi saggio degli antibiotici Diffusione da disco: Oxacillina per i beta-lattamici Oxa-S: ceppo sensibile a tutti i beta- lattamici Oxa-R:ceppo resistente alla penicillina, ma non necessariamente a tutti i beta- lattamici

84 84 Pneumococchi Resistenza agli antibiotici- Approccio terapeutico-profilassi Anni ’40 introduzione penicillina anni’80-’90 diffusione della resistenza (pen, macrolidi, SXT,Ch, Tc) a livello mondiale Italia: penicillino-resistenza  % eritromicino-resistenza  30-40%

85 85 S.pneumoniae 1944 Thanks to PENICILLIN….He Will Come Home!

86 86 S.pneumoniae 1967 Papua Nuova Guinea: descrizione del primo ceppo pen-I (MIC: 0.12mg/L)

87 87 S.pneumoniae multi-resistente  -lattamici macrolidi fluorochinoloni tetraciclina cloramfenicolo cotrimossazolo

88 88 Evoluzione della Resistenza (%) alla penicillina in Italia Marchese et al., 1996: Marchese et al., 2001; Marchese et al., 2003

89 89 Evoluzione della Resistenza (%) ai macrolidi in Italia Marchese et al., 1996: Marchese et al., 2001; Marchese et al., 2003

90 90 Problematiche di resistenza emergenti Fluorochinoloni: segnalazioni da alcune aree geografiche (Hong Kong, Canada). Glicopeptidi: Nel 2000 descrizione del primo ceppo clinico tollerante a vancomicina in paziente pediatrico con meningite recidivante Secondo ceppo clinico segnalato in Colombia 2003 Ho Po et al. AAC, 1999; Chen et al., 1999; McCullers et al., CID, 2000, Hidalgo et al., 2003

91 91 S.pneumoniae rilevanza clinica della resistenza Resistenza ai beta-lattamici: importante quando MIC alla penicillina  4mg/L e nel paziente immunocompromesso I bassi livelli di resistenza possono essere superati in vivo Resistenza ai macrolidi: difficile stabilire una correlazione, tuttavia sono state descritte recidive fatali di polmonite sia con ceppi erm che con mef Resistenza ai fluorochinoloni: descritti alcuni casi di fallimento terapeutico Mandell et al. CID 2003

92 92 Conclusioni  -lattamici: resistenza alla penicillina in costante aumento in ITALIA (mediamente 16%) e nel mondo Amoxicillina: supera completamente L-L pen-R e quasi completamente H-L pen-R Cefalosporine 3aG iniettabili: superano quasi completamente L-L e H-L pen-R

93 93 Conclusioni macrolidi: resistenza in costante aumento in ITALIA (% > 40) e nel mondo prevalenza alto-livello MLS B, ma in diminuzione SXT, Tetraciclina: resistenza in costante aumento in ITALIA (% ~ 30) e nel mondo nuovi fluorochinoloni: resistenza rarissima in ITALIA e resto del mondo (<1%)

94 94 Pneumococchi Resistenza agli antibiotici- Approccio terapeutico-profilassi OMA, sinusite: amoxicillina, cefalosporine Polmonite: penicillina, amoxicillina, macrolidi (anche per i pazienti allergici) --ceppi PEN-R: fluorochinoloni, vancomicina Meningite: penicillina, cef. di 3 a G (cefotaxime, ceftriaxone), ch-- ceppi PEN-R: vancomicina, rif, ch Vaccino 23-valente: poco o per nulla efficace nei bambini al di sotto dei 2 anni e nei soggetti con ridotta risposta anticorpale Copertura attesa oltre 90% Vaccino coniugato eptavalente: + immunogeno Copertura attesa molto variabile

95 95 Micoplasmi Le forme capaci di vita autonoma più piccole ( nm) Totale assenza di parete cellulare (no beta-lattamici) (pleiomorfi) Membrana a tre strati ricca di steroli Aerobi obbligati (M.pneumoniae) aerobi-anaerobi facoltativi Difficili da coltivare Colonie aspetto a “uovo fritto”

96 96 Micoplasmi sono ubiquitari, parassiti di diverse specie animali e vegetali 11 specie colonizzano o causano malattia nell’uomo M.pneumoniae: infezioni dell’apparato respiratorio M.hominis, M.genitalium, U.urealyticum: infezioni genito-urinarie

97 97 M.pneumoniae Si moltiplica sulla superficie delle cellule (affinità) degli epiteli (adesine e citolisina emolitica) Agente eziologico di polmonite atipica primaria (nel pz. Giovane 2° a S.pn) Danneggiamento epiteli e innesco processo flogistico, fase iniziale non grave poi precipita Si comporta da superantigene: stimola le cellule infiammatorie a migrare nel sito d’infezione e a rilasciare citochine Ricerca diretta e ricerca indiretta Gli anticorpi sono diretti contro i glicolipidi della membrana esterna, comuni ad altri microorganismi o tessuti  falsi + in pz. Infettati da altri micoplasmi o con meningite batterica, sifilide o pancreatite Terapia: macrolidi, tetracicline e fluorochinoloni

98 98 Chlamydie Piccoli batteri gram- Parassiti endocellulari obbligati (non producono ATP) Presenza di porine MOMP (antigeni diversi: serovar) Assenza di peptidoglicano (no sensibilità  -lattamici), strato di prot. ricche di cisteina CRP (cystein-rich protein) Ciclo dimorfico:corpo elementare (forma infettante) e corpo reticolare (forma intracellulare) Terapia: 1 a scelta: tetracicline, macrolidi, 2 a : fluorochinoloni

99 99

100 100 C. pneumoniae Identificata nel 1976 Causa CAP di modesta gravità nei giovani L’infezione asintomatica è abbastanza comune (nella maggior parte degli adulti) Possibile associazione con malattia ischemica del miocardio (corpi e. nelle lesioni dell’endotelio coronarico) Diagnostica:ricerca di anticorpi nel siero, sonde ad acidi nucleici ricerca antigeni con immunofluorescenza

101 Con il nome Legionella si identifica un gruppo di batteri costituito da circa 44 specie, suddivise in 70 sierogruppi. Circa la metà di queste risultano patogene ed in particolare la Legionella pneumophila di sierogruppo 1 e 6 è quella maggiormente implicata nella patologia umana. Legionella Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005

102 102 Legionella Isolata dal tessuto polmonare di soggetti deceduti per una forma di polmonite partecipanti ad un convegno di Legionari Americani, in un albergo di Filadelfia nel 1976 ed etichettata come "malattia dei legionari". Da materiali umani oltre una dozzina di specie diverse, ma nell’85% dei casi: L.pneumophila (70-75%) e L. micdadei. Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005

103

104 104 Legionelle B astoncini Gram-, aerobi, sottili e pleomorfi, mobili per uno o più flagelli polari o laterali si nutrono del materiale organico presente nell’ambiente. Edelstein, MCM, 2007

105 105 Legionella Estremamente esigenti dal punto di vista nutrizionale (in laboratorio) per la crescita è necessaria la presenza di L- cisteina e sali di ferro che stimolano il loro metabolismo Colonie visibili dopo 3 giorni di incubazione Edelstein, MCM, 2007

106 106 Legionelle Parassiti intracellulari facoltativi, si moltiplicano nei protozoi, nei fagosomi dei monociti e dei macrofagi alveolari Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005

107 Transmission electron micrographs of Hartmanella vermiformis (A and B) and WI-26 type I human alveolar epithelial cells (C and D) infected with L. pneumophila AA100 at 4 h (A and C) and 12 h (B and D) postinfection. The open arrows in panels A and C indicate RER-surrounded phagosomes, while the b's indicate bacteria. Note that the whole cell (B and D) becomes heavily infected with numerous bacteria (a few hundred to a thousand) by 18 h postinfection. Hartmanella vermiformis Human alveolar epithelial cells 4h 12h Legionella: microorganismo intracellulare. Protozoi: riserva ambientale di legionelle; cavalli di Troia

108 Hartmanella vermiformis (un’ameba) che sta entrando in contatto con Legionella L’inizio di un’interazione. che probabilmente rappresenta il modus vivendi abituale per Legionella Legionella persiste nelle amebe all’interno di vacuoli. In un modo che rappresenta un modello molto interessante per l’interazione con i macrofagi alveolari

109 109 Legionella ALTRI FATTORI DI VIRULENZA Produzione di una serie di enzimi proteolitici (fosfolipasi C, metallo-proteasi) in grado di danneggiare gravemente le cellule parassitate. Hsp60 aumenta invasione (cell. epiteliali) Resistenza ai peptidi cationici (rcp) Fosfatasi, RNasi, lipasi, SOD, lattoferrina, ecc Citotossina e Fosfatasi (blocca la produzione di anione superossido da parte dei neutrofili). Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005

110 110 Legionelle EPIDEMIOLOGIA Distribuzione ubiquitaria: presenti in diversi habitat caratterizzati dalla presenza di acque dolci superficiali, che possono occasionalmente contaminare acque di umidificazione di impianti di condizionamento, acque non trattate ed usate a scopo industriale o domestico, pulviscolo atmosferico. Parassiti di amebe e protozoi ciliati, in biofilm

111 E' presente a basse concentrazioni negli ambienti acquatici senza che ciò dia luogo ad alcuna patologia (spesso non rilevabili analiticamente). Le patologie possono invece insorgere soltanto quando il batterio prolifera e si porta a concentrazioni elevate in sistemi idrici artificiali che non siano adeguatamente progettati, realizzati e mantenuti. Legionelle

112 112 Legionella Trasmissione: avviene per inalazione di batteri presenti nell’aerosol prodotto da sistemi di condizionamento o docce contaminati. Provoca un processo infiltrativo lobare: polmonite purulenta acuta. Entra all’interno dei macrofagi e dei monociti per fagocitosi: mentre l’attività dei vacuoli fagosomiali si arresta, i batteri si replicano e lisano le cellule. No trasmissione interumana. Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005

113 Le patologie causate da Legionella sono localizzate al tratto respiratorio Malattia del legionario Febbre di Pontiac Da una polmonite blanda che non richiede ospedalizzazione (walking pneumonia) Ad una polmonite multilobare grave, mortale Simil-influenzale Guarisce spontaneamente Le differenze nella gravità Sono probabilmente dovute allo stato immunitario delle persone colpite

114 114 Legionelle SINDROMI CLINICHE L’infezione asintomatica è frequente in tutti i gruppi d’età. i fattori di rischio sono il fumo, bronchite cronica, enfisema,terapia con steroidi, diabete mellito L. pneumophila (sierotipi 1 e 6) provoca una grave forma di polmonite detta "malattia dei legionari", spesso complicata da lesioni renali ed epatiche e può presentare una mortalità elevata in assenza di pronto intervento terapeutico. forma febbrile simil-influenzale, con tendenza spontanea alla guarigione, nota come "febbre di Pontiac“ ruolo essenziale svolto dalle condizioni immunitarie dell’ospite al momento dell’infezione

115 115 Legionella DIAGNOSI DI LABORATORIO Campioni: liquido pleurico, liquido di lavaggio bronchiale, frammenti bioptici polmonari e sangue. Le legionelle si colorano debolmente con il colorante di Gram. Esame microscopico: dimostrazione diretta nei campioni clinici mediante immunofluorescenza Esame colturale: atmosfera al 3-5% di CO2, temperatura 35ºC, crescita lenta, formazione di piccole colonie (1-3 mm) con aspetto di vetro smerigliato (BCYE). L’isolamento è difficile dall’espettorato per la presenza di PMN Tronel and Hartmann, Lett Appl Microbiol, 2009

116 116 Legionella DIAGNOSI DI LABORATORIO Rivelazione antigenica: è possibile dimostrare la presenza di antigeni di Legionella nelle urine dei pazienti con metodi immunologici. Test sierologici: ricerca di anticorpi specifici mediante reazioni di immunofluorescenza indiretta utilizzando come antigene legionelle da coltura in vitro, un aumento del titolo anticorpale di 4 o più volte (fino a 128 o più) è considerato diagnostico. La risposta potrebbe essere ritardata con un aumento del titolo non osservabile fino a dopo 3 settimane di malattia. Titoli elevati possono occasionalmente persistere per lunghi periodi di tempo. Tronel and Hartmann, Lett Appl Microbiol, 2009

117 117 Legionella qPCR Determina il numero dei genomi, ma non sempre si ha un corrispondente numero di CFU (causa VBNC) Uso di etidio monoazide che si lega al DNA delle cellule morte o con parete compromessa che non può essere amplificato Tronel and Hartmann, Lett Appl Microbiol, 2009

118 118 Legionella TERAPIA In vitro le Legionelle sono sensibili ad un ampio spettro di farmaci antibatterici. Per la loro localizzazione intracellulare, in vivo sono sensibili a pochi farmaci: MACROLIDI: azitromicina, claritromicina, (eritromicina), rifampicina e alcuni chinoloni (levofloxacina, ciprofloxacina)

119 LE INFEZIONI DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE Rappresentano, a livello mondiale, la principale causa di morte in seguito ad infezione Pinner et al., JAMA, 1996

120 La POLMONITE ACQUISITA IN COMUNITA’ nota come CAP ( COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA ) è quella che incide maggiormente Pinner et al., JAMA, 1996 LE INFEZIONI DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE

121 CAP - necessita ospedalizzazione L’INCIDENZA VARIA SIGNIFICATIVAMENTE DIPENDE DAL PAESE CONSIDERATO (DISPONIBILITA’ DI FARMACI APPROPRIATI DA PARTE DEL MEDICO DI BASE) E DELL’ETA’: 20-60% Bartlett et al., CID, 2000

122 EZIOLOGIA DELLE CAP PATOGENI MICROBICI > 100 BATTERI: aerobi, anaerobi, Gram +, micobatteri BATTERIO-SIMILI: MCL, Coxiella, Nocardia (FUNGHI: patogeni, opportunisti) VIRUS: influenza e hantavirus Bartlett et al., CID, 2000

123 L’EZIOLOGIA DELLE CAP VARIA  popolazione studiata(età)  caratteristiche dei pazienti (fattori di rischio)  area geografica considerata  studi microbiologici ANCHE PER I PAZIENTI OSPEDALIZZATI VI E’ UN 40-60% DI CASI PER I QUALI NON E’ POSSIBILE OTTENERE UNA DIAGNOSI

124 LA CAP A LIVELLO DOMICILIARE Mortalità  1% POCHI STUDI e DATATI LA VALUTAZIONE MICROBIOLOGICA: MOLTO RARA CONSENSUS Micoplasma (correlato all’età) >Chlamydia > S.pneumoniae >H.influenzae > altri Mandell et al., CID, 2000

125 CAP GRAVE CONSENSUS S.pneumoniae: la causa PIU’ COMUNE (fino al 55%) 60% di tutte le CAP batteriemiche (  10%) C.pneumoniae: fino al 10 % (epidemico) H.influenzae: fino al 9%, particolarmente in pz con BPCO Enterobacteriaceae: particolarmente negli anziani MS-S.aureus (influenza): P.aeruginosa: RARA ( < 0.2%) Legionella: soprattutto pneumophila 1, RARA Mandell et al., CID, 2000

126 CAP GRAVE  In PAZIENTI con BPCO: INFEZIONI MISTE FREQUENTI (età): H.influenzae, S.pneumoniae, C.pneumoniae, Enterobatteri, MS-S.aureus  CAP GRAVE (mortalità 35-50%) e CAP nelle ICU: S.pneumoniae (il PIU’ COMUNE) seguito da Enterobacteriaceae, Legionella Torres et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med., 1996: Bartlett et al., CID, 2000; Mandell et al., CID, 2000

127 TRATTAMENTO DELLE CAP LE DIFFICOLTA’ VANNO CONTROLLATE  l’ EZIOLOGIA SPESSO rimane SCONOSCIUTA per cui si rende necessario l’instaurarsi TEMPESTIVO di una (  µ  ) TERAPIA EMPIRICA  SFAVOREVOLE IMPATTO DELLA RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI SULLA RISPOSTA CLINICA

128 RESISTENZA dello S.pneumoniae: CONSEGUENZE CLINICHE  La RESISTENZA alla PENICILLINA (MIC  4 mg/L) POTREBBE NON RAPPRESENTARE UNA MINACCIA ( MORTALITA’) PER LE INFEZIONI NON-MENINGEE  ANCHE BASSI LIVELLI di RESISTENZA ai MACROLIDI PORTANO A FALLIMENTI CLINICI E BATTEREMIE IMPROVVISE NELLE CAP  La RESISTENZA ai FQ (NUOVI COMPOSTI) PORTA A FALLIMENTI CLINICI NELLE CAP Meera et al., CID, 2000; Bush et al., CID, 2000; Low et al., NEJM, 2001

129 La TERAPIA INIZIALE più APPROPRIATA per il trattamento di una CAP in tutti i pazienti e particolarmente  negli anziani  nei pazienti con BPCO DEVE INCLUDERE LA COPERTURA DI: S.pneumoniae, H.influenzae, Enterobacteria, MS-S.aureus

130 UN TRATTAMENTO ADEGUATO, NELL’OTTICA DI PREVENIRE L’OSPEDALIZZAZIONE DEVE GARANTIRE LA COPERTURA DI TUTTI I PATOGENI EXTRACELLULARI INDIPENDENTEMENTE DA POSSIBILI CARATTERI DI RESISTENZA Le CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3 a GENERAZIONE HANNO QUESTO TIPO di SPETTRO INFEZIONI DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE

131 IN ITALIA SONO DISPONIBILI PER IL MEDICO DI BASE DIVERSE CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3a GENERAZIONE, che vengono ampiamente utilizzate IN AMBITO DOMICILIARE Le CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3 a GENERAZIONE Sessa, ISAIA STUDY, 2001

132 Le CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3a GENERAZIONE GLI ASPETTI DISTINTIVI DI QUESTI FARMACI in termini MICROBIOLOGICI e di FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA RISPETTO AI FARMACI ORALI HANNO CONTRIBUITO A:  DIMINUIRE LE PERCENTUALI DI RESISTENZA nello S.pneumoniae e in ALTRI PAOGENI RESPIRATORI PER LA VELOCITA’ DI BATTERIOCIDIA E PER LE MBC MANTENUTE NEI TESSUTI  AUMENTO DELL’EFFICACIA TERAPEUTICA DELLA TERAPIA INIZIALE  RIDUZIONE DELLA NECESSITA’ DI OSPEDALIZZARE

133 Le CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3a GENERAZIONE EVIDENZIANO UN’ ATTIVITA’MOLTO DIVERSA nei riguardi di S.pneumoniae il PIU’ IMPORTANTE PATOGENO RESPIRATORIO

134 FARMACOCARATTERISTICHE CEFTRIAXONE CEFOTAXIME Ha dei BREAKPOINTS SPECIFICi dell’ NCCLS Supera la resistenza alla LL penicillina e quella alla HL nella maggior parte dei casi CEFODIZIMEEsperienza clinica limitata CEFTIZOXIMEMeno attivo Può essere poco efficace anche su ceppi resistente alla LL-penicillia CEFTAZIDIMENON è un farmaco antipneumococcico NCCLS Guidelines, 2001 CONFRONTO IN TERMINI DI POTENZA IN VITRO DELLE CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3a GENERAZIONE NEI RIGUARDI DI S.pneumoniae

135 QUANDO NELLA CAP SI HA IL SOSPETTO CHE I PATOGENI SIANO ATIPICI LE PIU’ RECENTI LINEE GUIDA INTERNAZIONALI SUGGERISCONO DI ASSOCIARE UN MACROLIDE AD UNA ADEGUATA CEFALOSPORINA PARENTERALE di 3 a GENERAZIONE IDSA, 2000; ERS, 2000; ATS, 2001

136 136 ANTIMICROBIAL RESISTANCE IN RESPIRATORY PATHOGENS MAY CONTRIBUTE TO induce therapeutic failures increase morbility increase cost produce excess mortality Bartlett, et al., Clin. Infect. Dis., 1998.

137 Enterobacteriaceae  ß-lattamasi cromosomiche di Tipo I resistenti a diversi farmaci e inibitori suicidi  ßL mediati da plasmidi : famiglie TEM e SHV e ESßL (ancora rare in Italia)  ßL derivati dalle TEM e resistenti agli inibitori (IRT): in crescita per il largo uso dei farmaci  RESISTENZA MULTIPLA AI FQ e AG (permeabilità ) Amicosante et al., AAC, 1999; Marchese et al., AAC, 1999; Livermore, JAC, 2000

138 138 Synthesis of ESBL in members of the family has reached a level of 12 e 18% in Italy Several ESBL-positive strains present multiple resistance (fluoroquinolones and aminoglycosides) Enterobacteriaceae

139 Problematiche di resistenza agli antibiotici nelle Enterobacteriaceae e in P.aeruginosa Cefalosporinasi cromosomiche inducibili TEM-1 resistenza alle penicilline antipseudomonas  -lattamasi plasmidiche a spettro esteso Adenil transferasi (resistenza all'amikacina) Impermeabilità (resistenza a tutti gli aminoglicosidi) Carbapenemasi Mutazione nella porina OprD (imipenem-resistenza) Resistenza alla ciprofloxacina ( gyrA, parC ) Eflusso attivo (fluorochinoloni) Westbrock et al., 1999; Jalal et al.,2000; Ciofu et al., 2001, Murray et al., 2003

140 140 Drug Resistance in 1067 Pseudomonas aeruginosa, ISS 2004

141 141 Biofilms: PHENOTYPIC Antibiotic Resistance Antibiotics may be inactivated by production of enzymes, unsuitable pH, O 2 tension, slow growth, cationic content Lewis, AAC, 2001

142 142 Where are Biofilms to be found in chronic/recurrent RTI infections? Cystic Fibrosis COPD VAP Costerton et al., Science, 2002

143 143 Moxifloxacin and biofilm production by coagulase-negative staphylococci Perez-Giraldo C, Gonzalez-Velasco C, Sanchez-Silos RM, Hurtado C, Blanco MT, Gomez-Garcia AC. The in vitro activity of moxifloxacin against 41 strains of coagulase-negative staphylococci was determined. A relationship between the activity of moxifloxacin and biofilm formation was detected. Perez-Giraldo CGonzalez-Velasco CSanchez-Silos RMHurtado CBlanco MTGomez-Garcia AC Moxifloxacin concentrations of 2, 10, 50 and 100 x MIC produced a log decrease in viable count (included in a biofilm) of 0.20, 0.37, 1.10 and 1.69, respectively. Chemotherapy, 2004

144 144 Treatment of implant-associated infections with moxifloxacin: an animal study. Kalteis T, Beckmann J, Schroder HJ, Schaumburger J, Linde HJ, Kalteis TBeckmann JSchroder HJSchaumburger JLinde HJ The efficacy of moxifloxacin in the treatment of an implant-associated infection by Staphylococcus aureus was compared with vancomycin in an animal study Biofilm were measured Moxifloxacin achieved a highly significant decrease in the microbial counts in the bone and soft tissue and in the biofilm (P<0.001). Efficacy of moxifloxacin was significantly greater than that of vancomycin (P<0.01). Vancomycin did not reduce the microbial count significantly compared with the control group Int J Antimicrob Agents., 2006

145 145 ACTIVITY OF DIFFERENT DRUGS ON BACTERIAL PATHOGENS OF RESPIRATORY TRACT INFECTIONS Optimal RTI Spectrum of Activity Telithromycin Macrolides Amoxi-clav-Cephalosp. Fluoroquinolones Atypicals ERSP MRSP Gram negative coverageS.pyogenes S.pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis

146 146 In order to -Eradicate pathogens -Prevent Development of Resistance -Avoid Recurrences -Hinder biofilm formation Should be Attempted Therapia Sterilisans Magna

147 147 P.EHRLICH NOBEL LAUREATE 1908 Frapper fort, frapper vite OR USE THE BEST FIRST The Lancet, August, 16, 1913

148 148 Particolari aspetti delle infezioni in terapia intensiva  Le infezioni in terapia intensiva presentano una incidenza 5-10 volte superiore rispetto a quelle che si verificano in altri reparti  Il % delle polmoniti complessivamente considerate si riscontrano in questi reparti  La mortalità complessiva può superare il 25%  L’eziologia è polimicrobica (50%) sostenuta prevalentemente da Gram-negativi multiresistenti

149 149 CARBAPENEMICI Massima espressione evolutiva degli antibiotici  -lattamici Spettro amplissimo Resistenza all’idrolisi enzimatica verso la maggior parte degli enzimi

150 150 Percentuale di resistenza – P. aeruginosa – E. coli – K. pneumoniae – Enterobacter spp – Serratia spp– S. maltophilia – Acinetobacter spp n° 1383 ceppi

151 151 Antibiotico-resistenze in terapia intensiva: studio multicentrico K. pneumoniae: 57,9% produttori di  -lattamasi a spettro esteso Nicoletti G., et al. IJAA, 2000 CNR

152 152 CONCLUSIONI I 1) Questo studio epidemiologico in terapia intensiva è in perfetta correlazione con altri studi italiani e stranieri 2) Eccezione verso studi stranieri: incremento dell’isolamento di Stenotrophomonas maltophilia 3) Incremento generalizzato di resistenza a tutti gli antibiotici in tutti i centri italiani coinvolti: disomogeneità tra nord e sud (diversa politica di uso degli antibiotici?)

153 153 CONCLUSIONI II 4) La resistenza per produzione di ESBL è in incremento in tutti i centri italiani. Imipenem mostra incrementi di resistenza significativi solo in P. aeruginosa che comunque risulta il microrganismo più resistente agli antibiotici 5) Valutazione temporale dell’attività di imipenem verso batteri Gram-negativi. Imipenem mostra un ottimo comportamento nelle valutazione temporale della sua attività verso i patogeni Gram-negativi


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