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TRATTAMENTO MULTIMODALE DEL TUMORE DEL TESTICOLO Dott. A. M. Alberti Ospedale Sandro Pertini UOC Oncologia Medica Dir. E. Cammilluzzi ROMA 20-21 settembre.

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1 TRATTAMENTO MULTIMODALE DEL TUMORE DEL TESTICOLO Dott. A. M. Alberti Ospedale Sandro Pertini UOC Oncologia Medica Dir. E. Cammilluzzi ROMA settembre 2010

2 Nel 2005, negli USA, persone si sono ammalate di tumore e di queste il 4% (circa ) aveva meno di 35 aa Lee S.J. et al., “J Clinical Oncology”, 2006 Lee S.J. et al., “J Clinical Oncology”, 2006

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4 INCIDENZA

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6 Classificazione TNM (1) Tumore primitivo (pT) L’estensione del tumore primitivo è classificata dopo orchiectomia radicale pTx tumore primitivo non definibile pT0 tumore primitivo non evidenziabile (ex cicatrice nel testicolo) pTis tumore germinale intratubulare (ca in situ) pT1 tumore limitato al testicolo e all’ epididimo senza invasione vascolare/linfatica; il tumore può invadere l’ albuginea, ma non la vaginale pT2 tumore limitato al testicolo e all’ epididimo con invasione vascolare/linfatica, o tumore che si estende attraverso l’ albuginea con coinvolgimento della vaginale pT3 tumore che invade il funicolo spermatico con o senza invasione vascolare/linfatica pT4 tumore che invade lo scroto con o senza invasione vascolare/linfatica

7 Classificazione TNM (2) Linfonodi regionali (N) Nx i linfonodi regionali non possono essere definiti N0 non metastasi nei linfoodi regionali N1 metastasi in un unico linfonodo di  max  2 cm o in diversi linfonodi ognuno dei quali con  max  2 cm N2 metastasi in un unico linfonodo di  max > 2 cm ma 2 cm ma < 5 cm N3 metastasi in un linfonodo con  max > 5 cm pNx i linfonodi regionali non possono essere definiti pN0 non metastasi nei linfonodi regionali pN1 metastasi in un unico linfonodo  max > 2 e in  5 linfonodi ognuno con  max  2 cm pN2 metastasi in un linfonodo di  max > 2 cm ma 2 cm ma < 5 cm; o estensione extralinfonodale del tumore pN3 metastasi in un linfonodo con  max > 5 cm

8 Classificazione TNM (3) Metastasi a distanza (M) MX le metastasi a distanza non possono essere definite M0 non metastasi a distanza M1 metastasi a distanza - M1a metastasi ai linfonodi non regionali o al polmone - M1b metastasi viscerali non polmonari

9 Stadio 0 pTisN0M0S0 Stadio IA PT1N0M0S0 Stadio IB pT2-4N0M0S0 Stadio IS Any pT /TxN0M0 S1-3 * Stadio IIA Any pT/TxN1M0 S0-1 * Stadio IIB Any pT/TxN2M0 S0-1 * Stadio IIC Any pT/TxN3M0 S0-1 * Stadio IIIA AnyT/Tx Any N M1a S0-S1 * Stadio IIIB Any pT/Tx any N M1a S2 * Stadio IIIC Any pT/Tx any N1-3 M0 S3 * Any pT/Tx any N M1a S3 * Stadiazione * Marcatori tumorali sierici (S)

10 Marcatori tumorali sierici (S) S0 Marcatori normali S1 LDH < 1,5 x v.n. e hCG < 5000 e AFP < 1000 S2 LDH 1,5-10 x v.n. o hCG o AFP S3 LDH 10 x v.n. o hCG > o AFP > 10000

11 Aspetti diagnostici Marcatori Alfafetoproteina - emivita 5-7 giorni Alfafetoproteina - emivita 5-7 giorni BHCG – emivita 1-2 giorni BHCG – emivita 1-2 giorni Diagnostica per immagini (TC) Nella diagnostica dei linfonodi di 3 cm Nella diagnostica dei linfonodi di 3 cm - falsi negativi 9-10% - falsi negativi 9-10% - falsi positivi 40-50% - falsi positivi 40-50%

12 STADIO I (malattia localizzata al testicolo) SEMINOMA (SGCT) SEMINOMA (SGCT) NON-SEMINOMA (NSGCT) NON-SEMINOMA (NSGCT) - Le ricadute cliniche nel seminoma sono del 20%, nel non-seminoma del 30% in pazienti sottoposti a sola osservazione. - Le ricadute cliniche nel seminoma sono del 20%, nel non-seminoma del 30% in pazienti sottoposti a sola osservazione. - Alto rischio il 65% dei pazienti rimane libero da malattia - Alto rischio il 65% dei pazienti rimane libero da malattia

13 Fattori di rischio Invasione linfovascolare (presente nel 30% dei casi in stadio I) Invasione linfovascolare (presente nel 30% dei casi in stadio I) % di cellule embrionali % di cellule embrionali Dimensione del tumore primitivo Dimensione del tumore primitivo Assenza di elementi del sacco vitellino Assenza di elementi del sacco vitellino Elevata attività proliferativa Elevata attività proliferativa

14 TERAPIA NELLO STADIO I NON-SEMINOMA BASSO RISCHIO - Sorveglianza (RPLND) BASSO RISCHIO - Sorveglianza (RPLND) ALTO RISCHIO - BEP 2 cicli – RPLND ALTO RISCHIO - BEP 2 cicli – RPLND

15 RPLND NELLO STADIO I PRO Scarsa morbilità Scarsa morbilità Rischio modesto di infertilità (10%) Rischio modesto di infertilità (10%) Bassa % di ricadute addominali (1-2%) Bassa % di ricadute addominali (1-2%) Trattamento di tumori chemioresistenti Trattamento di tumori chemioresistenti Ricadute dopo RPLND in genere chemiosensibili Ricadute dopo RPLND in genere chemiosensibili Ridotta necessità di imaging addominale Ridotta necessità di imaging addominale

16 CONTRO Il 70% dei pazienti operati di RPLND risultano negativi per metastasi linfonodali (Stadio I patologico) Il 70% dei pazienti operati di RPLND risultano negativi per metastasi linfonodali (Stadio I patologico) Il 30% è N + e dovrà ricevere addizionalmente alla chirurgia 2 cicli di BEP Il 30% è N + e dovrà ricevere addizionalmente alla chirurgia 2 cicli di BEP Ricadute nel 10-15% contro il 2-3% con CHT Ricadute nel 10-15% contro il 2-3% con CHT

17 SEMINOMA 85% dei pazienti si presenta con seminoma in stadio I 85% dei pazienti si presenta con seminoma in stadio I Il comportamento biologico è meno aggressivo del non-seminoma Il comportamento biologico è meno aggressivo del non-seminoma Il rischio di ricaduta è del 15-20% Il rischio di ricaduta è del 15-20% La radioterapia sui linfonodi paraortici riduce il rischio di ricaduta al 3-4% con dosi di Gy La radioterapia sui linfonodi paraortici riduce il rischio di ricaduta al 3-4% con dosi di Gy

18 Radioterapia infradiaframmatica paraortica (20-30 Gy) nel seminoma Considerare RT dei LN ileoinguinali ipsilaterali Controindicazioni relative: rene pelvico malattie infiammatorie intestinali precedente RT

19 Radioterapia vs chemioterapia nel seminoma Il confronto tra radioterapia e chemioterapia con CBP AUC 7 è pari a OS a 3 anni del 94.8% per la CHT vs 95.9% per la RT, con un numero lievemente minore di seconde neoplasie nella popolazione sottoposta a CHT Il confronto tra radioterapia e chemioterapia con CBP AUC 7 è pari a OS a 3 anni del 94.8% per la CHT vs 95.9% per la RT, con un numero lievemente minore di seconde neoplasie nella popolazione sottoposta a CHT Alcuni autori consigliano nell’alto rischio 2 cicli di CBP AUC 7 Alcuni autori consigliano nell’alto rischio 2 cicli di CBP AUC 7 Follow-up oltre i dieci anni non perfettamente noto per questo tipo di chemioterapia Follow-up oltre i dieci anni non perfettamente noto per questo tipo di chemioterapia

20 TERAPIA STADIO II e III Sono rappresentati da malattia localmente avanzata o da linfonodi sottodiaframmatici positivi istologicamente. Sono rappresentati da malattia localmente avanzata o da linfonodi sottodiaframmatici positivi istologicamente. non-seminomi non-seminomi Il trattamento è essenzialmente chemioterapico, con la possibilità della RPLND nello stadio II con marcatori negativi Il trattamento è essenzialmente chemioterapico, con la possibilità della RPLND nello stadio II con marcatori negativi seminomi seminomi Radioterapia nello stadio II con dosi di Gy ed estensione del campo ai linfonodi paraortici ed ileoinguinali e ipsilaterali Radioterapia nello stadio II con dosi di Gy ed estensione del campo ai linfonodi paraortici ed ileoinguinali e ipsilaterali

21 pN0 Osservazione pN1 pN2 pN3 Osservazione o EP x 2 o BEP x 2 CT come nel good-risk: EP x4 o BEP x3 (preferita) Dopo RPLND Osservazione o EP x 2 o BEP x 2 (preferita)

22 Management dello stadio III in relazione alla risposta Risposta completa, marcatori negativi Risposta parziale, masse residue con AFP e  HCG normali Risposta incompleta Osservazione o RPLND Resezione chirurgica di tutte le masse residue teratoma o necrosi osservazione residui embrionali, sacco vitellino, coriocarcinoma o elementi di seminoma 2 cicli EP o TIP o VelP Terapia di salvataggio

23 PET e tumori del testicolo Diagnosi e stadiazione locale Diagnosi e stadiazione locale Identificazione della malattia ricaduta o residua Identificazione della malattia ricaduta o residua Risposta alla terapia Risposta alla terapia

24 Profilo genomico e risposta nei tumori del testicolo Diversa risposta ai trattamenti in funzione del profilo genetico: analisi di 5 cluster di geni coinvolti nel ciclo cellulare e nella apoptosi nei seminomi Diversa risposta ai trattamenti in funzione del profilo genetico: analisi di 5 cluster di geni coinvolti nel ciclo cellulare e nella apoptosi nei seminomi Up-regulated Up-regulated Down-regulated Down-regulated

25 Qualità di vita e sopravvivenza durante e dopo la cura Effetti precoci Effetti precoci Neutropenia ed infezioni Neutropenia ed infezioni Nausea/vomito Nausea/vomito Alopecia Alopecia Neuropatie Neuropatie

26 Effetti a media e lunga durata Fatigue Fatigue Disturbi della sessualità e della fertilità Disturbi della sessualità e della fertilità Problemi cardiovascolari (ipertensione, vasculopatie e cardiopatie) Problemi cardiovascolari (ipertensione, vasculopatie e cardiopatie) Neurotossicità Neurotossicità Sindrome metabolica Sindrome metabolica Tossicità vascolare Tossicità vascolare Ricadute tardive e seconde neoplasie Ricadute tardive e seconde neoplasie

27 Il counselling circa la preservazione della fertilità prima di un trattamento oncologico è ancora considerato “secondario” Quinn et al., “Journal of Clinical Oncology”, 2009

28 Un sondaggio condotto tra pediatri, oncologi, chirurghi e radioterapisti: 61% informa i propri pazienti oncologici circa la possibile riduzione della fertilità 61% informa i propri pazienti oncologici circa la possibile riduzione della fertilità 45% invia a counselling dai medici della riproduzione ” 45% invia a counselling dai medici della riproduzione ” Duke University (USA) Duke University (USA) Forman E.J et al., “J Reproduction Medicine”, 2009

29 Tecniche per preservare la fertilità negli uomini Tecniche per preservare la fertilità - Crioconservazione del seme - Crioconservazione del seme - Crioconservazione del tessuto testicolare - Crioconservazione del tessuto testicolare - Estrazione degli spermatozoi dal testicolo - Estrazione degli spermatozoi dal testicolo - Protezione dei testicoli dalle radiazioni - Protezione dei testicoli dalle radiazioni Candidati ideali - Dopo la pubertà tutti i pazienti oncologici prima della chemio o radioterapia - Dopo la pubertà tutti i pazienti oncologici prima della chemio o radioterapia - Prima o dopo la pubertà, da effettuare chirurgicamente prima della chemio o radio terapia - Prima o dopo la pubertà, da effettuare chirurgicamente prima della chemio o radio terapia - Dopo la pubertà, si può effettuare sia prima che dopo il trattamento chemio o radio terapico - Dopo la pubertà, si può effettuare sia prima che dopo il trattamento chemio o radio terapico - Prima o dopo la pubertà, riduce la quantità di radiazioni alle gonadi, non protegge dalla chemio - Prima o dopo la pubertà, riduce la quantità di radiazioni alle gonadi, non protegge dalla chemio

30 Fertilità e tumore del testicolo Circa il 45% dei pazienti con tumore germinale del testicolo sono sub-fertili (conta spermatica < di 13x10 6 ) o hanno delle anomalie qualitative dello sperma, il 5% sono azospermici Circa il 45% dei pazienti con tumore germinale del testicolo sono sub-fertili (conta spermatica < di 13x10 6 ) o hanno delle anomalie qualitative dello sperma, il 5% sono azospermici Dopo RPLND eiaculazione retrograda in alta percentuale ed infertilità dal 2 al 23% Dopo RPLND eiaculazione retrograda in alta percentuale ed infertilità dal 2 al 23% In genere la ripresa della riproduzione dello sperma avviene dopo 1-2 anni In genere la ripresa della riproduzione dello sperma avviene dopo 1-2 anni Il tasso di paternità a 15 anni è del 71% senza l’utilizzo del seme criopreservato Il tasso di paternità a 15 anni è del 71% senza l’utilizzo del seme criopreservato Solo il 38% dei pazienti che hanno effettuato CHT di salvataggio o HD-CHT hanno figli Solo il 38% dei pazienti che hanno effettuato CHT di salvataggio o HD-CHT hanno figli

31 Fertilità e tumore del testicolo Follow up mediano: 11 anni Follow up mediano: 11 anni 1814 pz con tumore monolaterale ( ) 1814 pz con tumore monolaterale ( ) Fertilità nei pz non trattati 85% Fertilità nei pz trattati 63% - chirurgia nerve-sparing (80-85%) - RT e/o CHT (60-70%) - RT e/o CHT (60-70%)

32 Malattie cardiovascolari Ipertensione, dislipidemia ed infarto del miocardio sono aumentati dopo BEP. Ipertensione, dislipidemia ed infarto del miocardio sono aumentati dopo BEP. Ad un follow-up di 18 anni il maggior rischio è del 2,1 per i minori di 45 anni e dell’1,9 per i soggetti compresi tra 45 e 54 anni. Ad un follow-up di 18 anni il maggior rischio è del 2,1 per i minori di 45 anni e dell’1,9 per i soggetti compresi tra 45 e 54 anni. La fisiopatologia è multifattoriale con: iperaldosteronismo, aumento della renina, ipomagnesiemia. La fisiopatologia è multifattoriale con: iperaldosteronismo, aumento della renina, ipomagnesiemia.

33 Sindrome metabolica E’ una sindrome caratterizzata da obesità, diabete mellito insulino-resistente, dislipidemia ed ipertensione che compare nel 25% dei pazienti con tumori germinali del testicolo sottoposti a chemioterapia con cisplatino. E’ una sindrome caratterizzata da obesità, diabete mellito insulino-resistente, dislipidemia ed ipertensione che compare nel 25% dei pazienti con tumori germinali del testicolo sottoposti a chemioterapia con cisplatino. Tali pz presentano un rischio più elevato di malattie cardiovascolari Tali pz presentano un rischio più elevato di malattie cardiovascolari

34 Tossicità vascolare Il fenomeno di Raynaud è presente nel 7% dei pazienti sottoposti a BEP e non nei trattati con EP. Il fenomeno di Raynaud è presente nel 7% dei pazienti sottoposti a BEP e non nei trattati con EP.

35 Neurotossicità Ad un follow-up mediano di 10.7 anni dopo BEP, il 29% dei pazienti presenta persistenti parestesie ed il 21% ha difetti di udito; la qualità di vita non è tuttavia persistentemente ridotta. Ad un follow-up mediano di 10.7 anni dopo BEP, il 29% dei pazienti presenta persistenti parestesie ed il 21% ha difetti di udito; la qualità di vita non è tuttavia persistentemente ridotta.

36 Ricadute tardive Sono le riprese di malattia che avvengono dopo 2 anni dalla fine del trattamento. Sono le riprese di malattia che avvengono dopo 2 anni dalla fine del trattamento. - Per i seminomi il 30% delle ricadute avviene dopo 2 anni e il 5% dopo 5 anni. - Per i seminomi il 30% delle ricadute avviene dopo 2 anni e il 5% dopo 5 anni. - Le ricadute tardive nei non-seminomi sottoposti a chemioterapia con CR iniziale sono in genere retroperitoneali (3%). - Le ricadute tardive nei non-seminomi sottoposti a chemioterapia con CR iniziale sono in genere retroperitoneali (3%).

37 Seconde neoplasie Il rischio di seconde neoplasie di tumori germinali del testicolo a 15 anni è circa del 2%, tuttavia il rischio di ricaduta non si estingue anche dopo 35 anni. Il rischio di seconde neoplasie di tumori germinali del testicolo a 15 anni è circa del 2%, tuttavia il rischio di ricaduta non si estingue anche dopo 35 anni. Il rischio è minore dopo RPLND, intermedio dopo CHT e/o RT, alto con le terapie di salvataggio o l’associazione di radiochemioterapia. Il rischio è minore dopo RPLND, intermedio dopo CHT e/o RT, alto con le terapie di salvataggio o l’associazione di radiochemioterapia. Le neoplasie riportate sono le più varie (polmone, colon, vescica, pacrea, stomaco e melanoma oltre ai tumori ematologici). Le neoplasie riportate sono le più varie (polmone, colon, vescica, pacrea, stomaco e melanoma oltre ai tumori ematologici).

38 Rischio da esposizione a radiazioni nel follow-up TC torace addome pelvi con mdc TC torace addome pelvi con mdc (8-16 mSv fino a 45 mSv) (8-16 mSv fino a 45 mSv) PET-CT PET-CT (34 mSv) (34 mSv)

39 Aspetti sociali Lavoro Lavoro Famiglia Famiglia Assicurazioni Assicurazioni Sport Sport Rapporti con i pazienti e le associazioni Rapporti con i pazienti e le associazioni

40 Obiettivi Miglioramento della sopravvivenza e dei risultati della qualità di vita Miglioramento della sopravvivenza e dei risultati della qualità di vita Miglioramento della pratica medica e riduzione delle procedure inappropriate Miglioramento della pratica medica e riduzione delle procedure inappropriate Educazione medica, auto- valutazione e rapporto con i medici non specialisti Educazione medica, auto- valutazione e rapporto con i medici non specialisti Identificazione delle aree di ricerca Identificazione delle aree di ricerca


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