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Malattie linfoproliferative. SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie neoplastiche prevalenti nell’adulto.

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1 malattie linfoproliferative

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3 SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE Le sindromi linfoproliferative croniche sono malattie neoplastiche prevalenti nell’adulto anziano caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo, negli organi linfoidi e nel sangue periferico di linfociti monoclonali Sono più frequentemente a fenotipo B che T

4 Malattie linfoproliferative croniche LEUCEMIA LINFATICA CRONICA LEUCEMIA PROLINFOCITICA LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL) LINFOMA NON HODGKIN IN FASE LEUCEMICA B - LINFOCITI T - LINFOCITI LEUCEMIA PROLINFOCITICA T LEUCEMIA A GRANDI LINFOCITI GRANULARI (LGL) SINDROME DI SEZARY E MICOSI FUNGOIDE

5 DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI CRONICI B LEUCEMIE PRIMITIVE LINFOMI LEUCEMIZZATI LLC HCL L.PROLINFOCITICA B L.PLASMACELLULARE LINFOMA SPLENICO A LINFOCITI VILLOSI LINFOMA FOLLICOLRE LINFOMA MANTELLARE LINFOMA A GRANDI CELLULE LINFOMA LINFOPLASMOCITOIDE et al. J.Clin. Pathol Bennet et al. J.Clin. Pathol. 1989

6 CENTRAL LYMPHOID TISSUE PERIPHERAL LYMPHOID TISSUE Precursor B-cells Peripheral (mature) B-cells BoneMarrowInterfollicularAreaFollicularareaPerifolliculararea PRECURSOR B-CELL NEOPLASM B-lymphoblastic Leukemia / Lymphoma PRE-GCNEOPLASM Mantle cell LymphomaCLL/SLL GC NEOPLASM Follicular lymphoma Burkitt lymphoma DLBCL Hodgkin lymphoma POST-GCNEOPLASM Marginal zone & MALT CLL/SLL Plasma cell myeloma Lymphoplasmacitic ly. ProgenitorB-cells Pre B-cell ImmatureB-cell Apoptotic B-cell NaïveB-cell ExtrafollicularB-blast Short-lived Plasma cell Mantle cell Memory B-cell Marginal zone Long-lived Plasma cell Centroblast Centrocyte FDC Memory B-cell Marginal zone

7 LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC) Forma linfoproliferativa di natura monoclonale ad andamento cronico o subacuto caratterizzata dall’espansione di un clone linfocitario relativamente differenziato Linfocitosi periferica Accumulo di linfociti nei linfonodi, nel midollo osseo

8 La popolazione monoclonale è rappresentata da piccoli linfociti, morfologicamente normali, funzionalmente incompetenti, arrestati in fase precoce del ciclo cellulare (G0-G1), con prolungata sopravvivenza per ridotta apoptosi Nel 95% dei casi circa il fenotipo è B LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA (LLC)

9 Biopsia osseaPeriferico Aspirato midollare

10 LLC OMBRE DI GUMPRECHT

11 Llc prol.

12 Morfo mid. llc

13 EPIDEMIOLOGIA 25% di tutte le leucemie nella razza bianca La più frequente leucemia cronica L’incidenza aumenta con età (età media 63 anni) Nessuna correlazione eziologica con i principali fattori leucemogeni (ad esempio radiazioni ionizzanti)

14 QUADRI CLINICI DELLA LLC Nel 30% dei casi circa la diagnosi è occasionale sulla base di esami laboratoristici di routine I principali quadri clinici sono caratterizzati da: –Aumento volumetrico dei linfonodi delle stazioni linfoghiandolari superficiali –I linfonodi sono più frequentemente indolenti, mobili, di consistenza non dura, senza tendenza a confluire o alla fistolizzazione –Splenomegalia –Possibile aumento volumetrico dei linfonodi profondi –Scompenso mieloide: anemia e/o piastrinopenia –Complicanze infettive

15 APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC Esame emocromocitometrico: – riscontro di linfocitosi (> / mm 3 ) – Morfologia dei linfociti – Possibile riscontro di anemia e/o piastrinopenia (15-20%) INDAGINI DI LABORATORIO (I)

16 APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC Studio immunologico del fenotipo di membrana dei linfociti (immunofenotipo): – Markers dei linfociti B (CD19, 20, 21, CD23) – CD5 a bassa intensità – Ig di superficie (IgM o IgD) a bassa densità con restrizione monotipica per le catene leggere k/ INDAGINI DI LABORATORIO (II)

17 APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (III) Aspirato midollare: infiltrazione linfoide midollare > 30% Biopsia ossea: valutazione del tipo di infiltrazione midollare e dell’emopoiesi residua Analisi delle alterazioni cariotipiche dei linfociti (presenti in circa 50% dei casi)

18 APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTA LLC INDAGINI DI LABORATORIO (IV) INDAGINI STRUMENTALI Protidemia + elettroforesi (30-50% dei pazienti presentano ipogammaglobulinemia) Ecografia addominale, Rx torace, TAC collo- torace-addome-pelvi

19 LLC - classificazione secondo RAI Isolata adenomegalie organomegalia anemia (Hb < 11 g/dL) piastrinopenia (Plts < /mm 3 ) 0 I II III IV STADIO Linfocitosi B monoclonale con:

20 Coesprimono l’antigene CD5 e/o l’antigene CD23 (CLL/linfoma mantellare) Bassa intensità di espressione delle Ig di membrana Bassa intensità di espressione del CD20 Presenza/assenza dell’antigene CD38 (fattore prognostico) e della molecola ZAP-70 IMMUNOFENOTIPO DELLE B-CLL E DIAGNOSI DIFFERENZIALE

21 LLC Definizione di malattia attiva Si definisce malattia attiva quando è presente almeno uno dei seguenti sintomi: perdita del 10% del peso negli ultimi 6 mesi. Profonda astenia. Febbre > 38°C che dura da almeno 15 giorni in assenza di infezione evidente o sospetta, di altra malattia neoplastica o autoimmune. Sudorazione notturna profusa in assenza di altra patologia che la giustifichi. Progressiva insufficienza midollare dimostrata da comparsa o peggioramento di anemia e/o trombocitopenia. Anemia e/o trombocitopenia autoimmune resistente al trattamento con corticosteroidi. Splenomegalia progressiva o superiore a 6 cm dall'arco costale alla diagnosi. Linfoadenomegalie progressive o massive alla diagnosi (> 10 cm di diametro). Linfocitosi progressiva con aumento > del 50% in meno di 2 mesi o raddoppiamento della linfocitosi periferica in meno di 6.

22 Istituto “Seragnoli”-Bologna LEUCEMIA PROLINFOCITICA Caratteristici marcatori di membrana che la distinguono dalla LLC Caratteristicamente più aggressiva della LLC. Molto rara la diagnosi casuale La clinica è caratterizzata principalmente da splenomegalia (80%) e epatomegalia (50%) e da sintomi quali febbre, astenia, infezioni. Raramente vi sono linfoadenomegalie Frequente scompenso mieloide Alta percentuale di esordio in stadio clinico avanzato. Malattia sempre evolutiva. La terapia è basata sulla splenectomia e sulla chemioterapia convenzionale, con eventuale aggiunta di anticorpi monoclonali

23 Istituto “Seragnoli”-Bologna LEUCEMIA PROLINFOCITICA I linfociti monoclonali nel midollo e nel sangue periferico sono di grandi dimensioni, con ampio citoplasma e evidente nucleolo. Tale popolazione è prevalente e presente nel midollo in proporzione > al 50%

24 B-LLCLLC/PLLLLC atip. CD5+-+ CD19+++ CD22+++ CD23+ SmIgK++ CD25++ CD11c++ CD10- CD43+ CD38+ ASPETTI IMMUNOFENOTIPICI

25 LEUCEMIA A CELLULE CAPELLUTE (HAIRY CELL LEUKEMIA) Malattia linfoproliferativa cronica caratterizzata dall’accumulo nel sangue periferico, nel midollo, nella milza e nel fegato di linfociti dotati di proiezioni filamentose richiamanti l’aspetto di un capello

26 Leucemia a cellule capellute

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29 HAIRY CELL LEUKEMIA Diagnosi differenziale tra HCL e linfoma splenico a linfociti villosi periferici CD103+ CD103- HCLLy VILLOSO CD19++ CD20++ CD25+ CD11c+ CD19+ CD20+ CD25+/- CD11c+ CD200/OX-2

30 LINFOMI NEOPLASIE LINFOIDI CHE INTERESSANO I LINFONODI E GLI ORGANI RICCHI DI TESSUTO LINFATICO COMPRESO IL MIDOLLO OSSEO. MENO FREQUENTEMENTE LE CELLULE NEOPLASTICHE CIRCOLANO IN PERIFERIA ( LINFOMA LEUCEMIZZATO )

31 LINFOMI L. DI HODGKIN L. NON HODGKIN

32 LINFOMA DI HODGKIN LINFOMA MALIGNO CONTRASSEGNATO DALLA PROLIFERAZIONE DI CELLULE NEOPLASTICHE ( C. DI RED-STENBERG) ASSOCIATE AD UNA COMPONENTE LINFATICA DI TIPO REATTIVO

33 LH – CELLULE DI RED STENBERG

34 LINFOMI NON HODGKIN GRUPPO ETEROGENEO DI NEOPLASIE SOLIDE DI DERIVAZIONE LINFOCITARIA MOLTO ETEROGENEE DAL PUNTO DI VISTA ISTOPATOLOGICO, IMMUNOFENOTIPICO E CLINICO

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39 lnh normale

40 MIELOMA MULTIPLO NEOPLASIA AD ELETTIVA LOCALIZZAZIONE MIDOLLARE CARATTERIZZATA DALLA PROLIFERAZIONE DI UN SINGOLO CLONE DI PLASMACELLULE PRODUCENTE ELEVATE QUANTITA’ DI IMMUNOGLOBULINE RILEVABILI AL QPE

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42 CRITERI DECISIONALI NEL MIELOMA MULTIPLO: 1)IPERCALCEMIA 2)INSUFFICIENZA RENALE 3)ANEMIA 4)LESIONI OSSEE

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46 MGUS (Monoclonal Gammopathy of Uncertain Significance) Decorso asintomatico ( no anemia, no lesioni litiche ossee, no bence-jones proteinuria ) Bassa percentuale (10%) evolve in MM Plasmocitosi midollare < 10% Componente M < 3gr


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