Il profilo farmacologico dei principali antidolorifici

Presentazione sul tema: "Il profilo farmacologico dei principali antidolorifici"— Transcript della presentazione:

1 Il profilo farmacologico dei principali antidolorifici
Sabato 27 maggio 2006 La terapia del paziente con dolore in Medicina Generale: evidenze cliniche e farmacoeconomia Il profilo farmacologico dei principali antidolorifici Marina Ferri Servizio Farmaceutico APSS

2 In questa presentazione….
FANS vecchi e nuovi gastrolesività, cardiotossicità, effetti renali Gli analgesici oppiacei nuove opzioni terapeutiche il punto su fentanyl TD e tramadolo I farmaci nel dolore neuropatico gabapentin e pregabalin

3 La sintesi delle prostaglandine
L’AA (un componente delle membrane cellulari) viene liberato da diversi stimoli, tra cui il danno cellulare e la reazione antigene-anticorpo. Viene convertito dalla COX in un composto intermedio (PGH2), che funge da substrato per enzimi, che producono una grande varietà di prostaglandine, prostacicline (PG) e di trombossani (TX) I FANS esercitano la loro azione analgesica-antinfiammatoria attravarso l’inibizione dell’enzima cicloossigenasi (COX). National Prescribing Service (AU) – COX-2-selective NSAIDs: new wonder drugs? (

4 COX-1 e COX-2 a confronto prevalentemente costitutiva, presente in quasi tutti i tessuti (in particolare in piastrine, cellule endoteliali, tratto gastrointestinale e reni). I suoi livelli aumentano di 2-4 volte in risposta a stimoli infiammatori. COX-1 di norma non evidenziabile in condizioni basali, prevalentemente espressa nel corso di processi flogistici. In basse concentrazioni, è comunque presente in alcuni tessuti. Le sue concentrazioni aumentano di volte in risposta a stimoli infiammatori. COX-2 National Prescribing Service (AU) – COX-2-selective NSAIDs: new wonder drugs? (

5 L’ipotesi COX sintetizza le prostaglandine che contribuiscono a funzioni omeostatiche nel tratto gastrointestinale (mantenimento dell’integrità della mucosa gastrica) e nel rene COX-1 sintetizza le prostaglandine che mediano dolore, tumefazione, danno tissutale COX-2 La tossicità dei FANS è da correlare alla mancanza di selettività nell’inibizione della COX-2 (sopprimono anche la sintesi delle prostaglandine “buone”….) Farmaci che inibiscono selettivamente la COX-2 presentano la stessa attività antinfiammatoria ed analgesica ma non sopprimono la sintesi di prostaglandine responsabili dell’integrità della mucosa gastrica e sono quindi meno gastrolesivi.

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7 L’ipotesi COX… alla prova dei fatti
i coxib sono meno gastrolesivi dei FANS tradizionali?

8 Lo studio CLASS: un esempio di cattiva informazione
I risultati pubblicati su JAMA (6 mesi di follow up)… Endpoint Incidenza annuale (%) RR (IC) NNT Celecoxib Altri FANS Ulcere complicate 0,76 1,45 0,53 (0,27-1,11) - Ulcere complicate + ulcere sintomatiche 2,08 3,54 0,59 (0,38-0,94) 69 CLASS (JAMA 2000; 284: ) Disegno: studio randomizzato, in doppio cieco. Pazienti: soggetti con osteoartrosi o artrite reumatoide. 3.987 celecoxib (400mg x 2 /die), ibuprofene (800mg x 3/die), diclofenac (75mg x 2/die). Il 57% dei pazienti riceve il trattamento per il periodo previsto di 6 mesi. Endpoint primario: incidenza di ulcere complicate + ulcere sintomatiche Risultati: minore incidenza, solo marginalmente significativa, dell’endpoint composto ulcere complicate + ulcere sintomatiche, a favore di celecoxib e nessuna differenza nell’incidenza di ulcere complicate. Conclusioni degli autori “…our results demonstrate that celecoxib is associated with a lower rate of upper GI toxic effects compared with standard therapeutics dosages of NSAIDs.”

9 … e quelli riportati dalla FDA (12-15 mesi)
Endpoint Incidenza annuale (%) RR (IC) NNT Celecoxib Altri FANS Ulcere complicate 0,7 0,9 0,8 (0,4-1,4) - Ulcere complicate + ulcere sintomatiche 1,8 2,8 (0,4-0,9) 105 L’articolo che presentava i risultati del CLASS in realtà si riferiva all’analisi combinata dei risultati dei primi sei mesi di due sperimentazioni separate e di più lunga durata; L’enpoint prestabilito era rappresentato dalle complicanze ulcerose, non dalle ulcere sintomatiche, in entrambe le sperimentazioni La durata del follow up era originariamente stabilita in 15 e 12 mesi rispettivamente.

10 Incidenza cumulativa di ulcere complicate (secondo la definizione FDA)
Linea gialla: risultati a 6 mesi Linea rossa: risultati a 12 mesi BMJ 2002;324:1538 Copyright ©2002 BMJ Publishing Group Ltd.

11 Lo studio VIGOR I risultati pubblicati su NEJM (= risultati FDA)
Endpoint Incidenza annuale (%) RR (IC) NNT Rofecoxib Naprossene Ulcere complicate 0,6 1,4 0,4 (0,2-0,8) 129 Ulcere complicate + ulcere sintomatiche 2,1 4,5 0,5 (0,3-0,6) 42 VIGOR (NEJM 2000; 343: ) Disegno: studio randomizzato, in doppio cieco. Pazienti: soggetti con artrite reumatoide Uso di ASA a dosaggio antiaggregante NON permesso. 4.047 rofecoxib (50mg /die), naprossene (500mg x 2/die). Follow up mediano: 9 mesi (0,5-13), 71,1% dei pazienti continua il trattamento fino alla fine dello studio. Endpoint primario: incidenza di ulcere complicate + ulcere sintomatiche Risultati: minore incidenza, a favore di rofecoxib, sia dell’endpoint composto ulcere complicate + ulcere sintomatiche, che nell’incidenza di ulcere complicate. Spiegazione delle differenze rispetto a CLASS: Nel CLASS il 20% dei pazienti assumeva ASA a basso dosaggio (nel VIGOR l’uso di ASA non era permesso); Diclofenac (CLASS) ha una selettività per la COX-2 più elevata, rispetto a naprossene (VIGOR) nel CLASS è stato utilizzato un dosaggio di celecoxib molto elevato (800 mg/die; dosi consigliate nell’OA = 200 mg/die, nell’AR = 400 mg/die) rofecoxib ha una selettività per la COX-2 più elevata di celecoxib

12 Gli svantaggi della selettività…
il rischio di eventi cardiovascolari aumenta? COX-2 è responsabile della sintesi a livello vascolare di prostacicline (PGI2), con proprietà antiaggreganti e vasodilatatorie. COX-1 è coinvolta nella produzione del trombossano piastrinico. L’effetto protrombotico dei coxib è spiegato, almeno in parte, proprio dalla loro selettività nei confronti della COX-2, che si traduce nell’inibizione della sintesi della prostaciclina nella parete vascolare, ma non della produzione di trombossano nelle piastrine (dove è presente solo la COX-1).

13 Eventi CV nello studio VIGOR
Incidenza annuale di IMA più elevata nei trattati con rofecoxib (0,4%), rispetto a naprossene (0,1%) Gli autori avevano segnalato nella pubblicazione sul NEJM che l’incidenza di IMA era più bassa nei pazienti trattati con naprossene (0,1% vs 0,4%, RR=0,2, CI=0,1-0,7). Il dato viene inizialmente spiegato con un possibile effetto cardioprotettivo del naprossene.

14 L’aumento del rischio CV è un effetto di classe?
Settembre 2004 Ritiro volontario di rofecoxib dal mercato (eccesso di eventi CV gravi, rispetto al placebo, nello studio APPROVe). Qualche mese dopo, interruzione, per lo stesso motivo, di uno studio analogo con celecoxib (studio ACP). Febbraio 2005 – l’EMEA riconosce che l’aumento del rischio CV è comune a tutta la classe L’EMEA accelera il processo di revisione del profilo rischio-beneficio dell’intera classe dei coxib.

15 Coxib e rischio cardiovascolare: le conclusioni dell’EMEA (giugno 2005)
Tutti i coxib sono controindicati nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV), cardiopatia ischemica, malattia cerebrovascolare conclamata. I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo) o arteriopatia periferica devono essere trattati solo dopo attenta valutazione. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace. Tutti i coxib possono causare reazioni di ipersensibilità e reazioni cutanee rare, ma gravi e talvolta fatali.

16 FANS non selettivi e gastrolesività

17 FANS non selettivi e gastrolesività
Metanalisi di 18 studi osservazionali pubblicati negli anni ‘90 Dosaggi bassi-intermedi: diclofenac ≤100 mg oppure ≤75 mg; ibuprofene ≤2.400 mg oppure ≤1.500 mg; indometacina ≤100 mg oppure ≤75 mg; naprossene ≤1.000 mg oppure ≤750 mg oppure ≤500 mg; piroxicam ≤20 mg N.B. Solo i farmaci per i quali erano disponibili 2 o più articoli sono stati presentati in questa tabella Hernández-Díaz S, García Rodríguez LA - Arch Intern Med 2000; 160:

18 Gastroprotezione: la Nota 1
Soggetti in trattamento CRONICO con FANS non selettivi (NON coxib) OPPURE.. in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi Condizione di ALTO RISCHIO: Pregresse emorragie digestive o ulcera peptica non guarita con terapia eradicante Età > 75 anni Concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici

19 Nimesulide Gastrolesività Epatotossicità
Il rischio di sanguinamento del tratto GI superiore è circa 3 volte superiore negli esposti, rispetto ai non esposti (dato analogo a quello di ibuprofene e diclofenac). Il rischio aumenta all’aumentare della dose (< 200mg o ≥200mg). Epatotossicità Il rischio di epatopatie* aumenta con l’assunzione recente di FANS. Nimesulide presenta un rischio analogo a quello degli altri FANS, se si considerano le epatopatie di qualunque entità, mentre risulta superiore il rischio di danno epatico grave. * che hanno richiesto ospedalizzazione Gastrolesività: studio caso-controllo, svolto in 10 ospedali spagnoli ed 8 ospedali italiani (Laporte J-R et al. Drug Safety 2004; 27 (6): ) Definizione di “casi”: pazienti > 18 aa. ricoverati con una diagnosi di sanguinamento del tratto GI superiore per ulcera gastrica o duodenale, lesioni acute della mucosa gastrica duodenite erosiva o lesioni miste. Definizione di “esposizione”: assunzione del farmaco nei 7 giorni precedenti l’inizio del sanguinamento (per i casi). Epatotossicità: studio di coorte retrospettivo + studio caso-controllo “nested” (Traversa G et al. BMJ 2003; 327: 18-22).

20 Paracetamolo Attenzione! Epatotossicità
È molto rara a dosi terapeutiche, quasi sempre causata da sovradosaggio (accidentale o intenzionale) Fattori che aumentano il rischio: disidratazione, malnutrizione cronica, epatopatie I dati sugli effetti dell’assunzione di paracetamolo negli alcolisti sono contraddittori: è comunque più sicuro rispetto ai FANS, anche se è opportuno un monitoraggio delle quantità assunte. Attenzione! Paracetamolo è contenuto in numerosi prodotti da banco (da solo o in associazione)  rischio di sovradosaggio !!!

21 Effetti renali di coxib e FANS “tradizionali”
Sia FANS “tradizionali” che coxib agiscono sulla formazione delle PG a livello renale  possono diminuire la velocità di filtrazione glomerulare e causare ritenzione idrica, edema, ipertensione e scompenso cardiaco. Attenzione negli anziani e nei soggetti con alterata funzionalità renale (controindicati nell’insufficienza renale grave)

22 Non va utilizzato nel trattamento del dolore lieve o di tipo cronico!!
Ketorolac Trattamento a breve termine (massimo 5 giorni) del dolore post operatorio di grado moderato. Orale Via intramuscolare od endovenosa: trattamento a breve termine (massimo due giorni) del dolore acuto post-operatorio di grado moderato-severo. Iniettabile La tollerabilità di ketorolac a seguito di un utilizzo cronico non è mai stata adeguatamente studiata, ma i dati provenienti da studi osservazionali indicano una maggiore gastrolesività rispetto agli altri FANS. - Laporte J-R at al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs. Drug Safety 2004; 27(6): - Menniti-Ippolito F et al. Ketorolac use in outpatients and gastrointestinal hospitalization: a comparison with other non-steroidal anti-inflammatory drugs in Italy. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: - Garcia Rodriguez LA et al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med 1998; 158: 33-9. Attenzione alla durata del trattamento!! Non va utilizzato nel trattamento del dolore lieve o di tipo cronico!!

23 Gli analgesici oppiacei
Scala OMS del trattamento del dolore neoplastico 3° STEP Oppiacei forti (morfina, fentanyl, ossicodone, buprenorfina) ± paracetamolo o FANS) 2° STEP Oppiacei deboli (codeina, tramadolo) ± paracetamolo o FANS Letture consigliate Dolore oncologico: per un corretto uso dei farmaci oppiacei. Informazioni sui Farmaci 2005; 29(3): 67-69 Analgesici oppiacei nel dolore da cancro in medicina generale. Drug and Therapeutics Bulletin 2005; 43(2): 9-13 1° STEP: analgesici non oppiacei (paracetamolo, FANS)

24 Ossicodone Cpr a ril. controllato (10 e 20 mg): rilascio iniziale veloce (inizio precoce dell’effetto analgesico), seguito da rilascio controllato (durata: 12 ore) Seconda linea nel 3° gradino della scala OMS, alternativa nei pazienti non responsivi o intolleranti alla morfina orale (10 mg ossicodone = mg morfina orale) Dolore oncologico Dolore neuropatico Terza linea (dopo triciclici e antiepilettici) o trattamento aggiuntivo alla gabapentina Ossicodone. Informazioni sui Farmaci 2005; 29(3): 63-64 Le compresse vanno deglutite intere, non devono essere frantumate o masticate!! (assorbimento di dose potenzialmente letale)

25 Ossicodone+paracetamolo
Associazione fissa di ossicodone a rilascio immediato ( mg) e paracetamolo (325 mg) (durata: 6 ore) Non esistono studi, le indicazioni sono estrapolate dai dati disponibili per ossicodone non associato. Dosaggio più basso (5 mg): equivalente a paracetamolo+codeina (2° gradino scala OMS) Dosaggi più elevati: 3° gradino scala OMS, nessun vantaggio rispetto alla morfina Il dosaggio di paracetamolo non è ottimale. Dolore oncologico Ossicodone+paracetamolo. Informazioni sui Farmaci 2005; 29(3): 65-66

26 Fentanyl transmucoso Analgesico di sintesi, in formulazione oromucosale. Effetto analgesico immediato (5-15 minuti), della durata di 1-2 ore Indicato nel trattamento dei picchi di dolore acuto in pazienti già in trattamento con un oppioide per dolore cronico da cancro. Non presenta vantaggi, in termini di efficacia ed effetti collaterali, rispetto alla morfina a pronto rilascio, anche se può rappresentare un’alternativa per alcuni pazienti. Dolore oncologico Fentanyl transmucoso. Informazioni sui Farmaci 2005; 29(3): 61-62 Va utilizzato solo in pazienti tolleranti agli oppiacei (almeno 60 mg/die di morfina, 25 mcg fentanyl TD, 30 mg ossicodone da almeno una settimana) NO nel dolore acuto o postoperatorio!!

27 Buprenorfina TD Analgesico con attività sia agonista che antagonista, può precipitare una crisi da astinenza nei pazienti in trattamento prolungato con altri oppioidi. L’efficacia analgesica viene raggiunta dopo ore Formulazione scarsamente documentata, non è definita l’efficacia relativa rispetto alla morfina orale. Comparsa dell’effetto lenta. Dolore oncologico Le linee guida più accreditate ne sconsigliano l’utilizzo nel dolore oncologico. Non è indicata nel dolore acuto! Il cerotto va rimosso dopo 96 ore (non 72!!!).

28 Fentanyl TD: avvertenze dell’FDA
Utilizzare al dosaggio più basso possibile. Non utilizzare nel dolore intermittente, post-operatorio o che richiede trattamento breve. Utilizzare solo nei pazienti tolleranti agli oppiacei, con dolore cronico non trattabile con analgesici a breve durata di azione. Evitare l’esposizione a fonti di calore (aumento del rilascio del farmaco) e la contemporanea somministrazione di alcol, di farmaci depressivi del SNC e di inibitori del cit. P4503A4 (es. ketoconazolo, claritromicina, ritonavir, nelfinavir). Luglio 2005 (

29 Tramadolo Scarsa affinità per i recettori degli oppioidi, attività di inibizione della ricaptazione di serotonina e noradrenalina. Seconda scelta, rispetto alla codeina nel 2° gradino della scala OMS (es. soggetti con patologie cardio-polmonari) Non è efficace nel dolore grave!!! Dolore oncologico Studi di scarsa qualità, della durata di poche settimane. Nessun confronto con paracetamolo e con FANS Dolore degenerativo Bene arrivata nota 3! Ma tramadolo rimane un farmaco di seconda scelta. n. 1 anno 2005 Segnalati casi di abuso e di dipendenza. Non interrompere bruscamente il trattamento (sindrome da astinenza). Rischio di convulsioni, in particolare con farmaci che abbassano la soglia convulsiva (es. antidepressivi, neurolettici, oppiacei).

30 Nevralgia post-erpetica Nevralgia del trigemino
Dolore neuropatico Punti critici Studi clinici su piccoli numeri di pazienti e di durata breve Efficacia testata prevalentemente verso placebo: non è possibile il confronto tra diverse molecole Pochissimi studi sulla terapia di associazione Letture consigliate: Gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico cronico. BIF 2005 n. 4 Il trattamento del dolore neuropatico. Informazioni sui Farmaci 2005; 29(3): 70-74 Neuropatia diabetica Nevralgia post-erpetica Nevralgia del trigemino

31 Gabapentin Un solo RCT ha dimostrato efficacia rispetto al placebo (165 pazienti, 8 settimane). Differenza media di 1,1 punti in una scala del dolore (da 1 a 10): incerto significato clinico. Il 67% dei pazienti ha dovuto assumere mg/die Neuropatia diabetica 2 RCT verso placebo (8 e 7 settimane), su 229 e 334 pazienti. Riduzione da 1,1 a 1,6 punti della scala del dolore. Nevralgia post-erpetica Reazioni avverse Vertigini e sonnolenza (20-30%) Edema periferico (5-11%, dosaggio-dipendente) Nevralgia del trigemino Nessun RCT!!

32 Pregabalin Analogo di gabapentin (commercializzato dalla stessa ditta!!). Solo studi verso placebo: mancano studi di confronto verso altre molecole attive (compreso gabapentin!!) Dagli studi sono stati esclusi pazienti che non avevano risposto ad un precedente trattamento con gabapentin!! 2 RCT verso placebo su 338 e 146 pazienti (5 e 8 settimane). Riduzione fino a 1,6 punti della scala del dolore. Neuropatia diabetica 2 RCT verso placebo su 173 e 238 pazienti (8 settimane) Riduzione di 1,7 punti della scala del dolore Nevralgia post-erpetica Nevralgia del trigemino Reazioni avverse Vertigini (fino al 36%), sonnolenza (fino al 25%) Edema periferico (fino al 19%) Nessun RCT!!

33 Grazie per l’attenzione e… … buon proseguimento!