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1 Sabato 27 maggio 2006 La terapia del paziente con dolore in Medicina Generale: evidenze cliniche e farmacoeconomia Il profilo farmacologico dei principali.

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1 1 Sabato 27 maggio 2006 La terapia del paziente con dolore in Medicina Generale: evidenze cliniche e farmacoeconomia Il profilo farmacologico dei principali antidolorifici Marina Ferri Servizio Farmaceutico APSS

2 2 In questa presentazione…. FANS vecchi e nuovi gastrolesività, cardiotossicità, effetti renali Gli analgesici oppiacei nuove opzioni terapeutiche il punto su fentanyl TD e tramadolo I farmaci nel dolore neuropatico gabapentin e pregabalin

3 3 La sintesi delle prostaglandine National Prescribing Service (AU) – COX-2-selective NSAIDs: new wonder drugs? (www.nps.org.au)

4 4 COX-1 e COX-2 a confronto National Prescribing Service (AU) – COX-2-selective NSAIDs: new wonder drugs? (www.nps.org.au) prevalentemente costitutiva, presente in quasi tutti i tessuti (in particolare in piastrine, cellule endoteliali, tratto gastrointestinale e reni). I suoi livelli aumentano di 2-4 volte in risposta a stimoli infiammatori. COX-1 COX-2 di norma non evidenziabile in condizioni basali, prevalentemente espressa nel corso di processi flogistici. In basse concentrazioni, è comunque presente in alcuni tessuti. Le sue concentrazioni aumentano di volte in risposta a stimoli infiammatori.

5 5 L’ipotesi COX sintetizza le prostaglandine che contribuiscono a funzioni omeostatiche nel tratto gastrointestinale (mantenimento dell’integrità della mucosa gastrica) e nel rene sintetizza le prostaglandine che mediano dolore, tumefazione, danno tissutale COX-1 COX-2

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7 7 L’ipotesi COX… alla prova dei fatti i coxib sono meno gastrolesivi dei FANS tradizionali?

8 8 Lo studio CLASS: un esempio di cattiva informazione I risultati pubblicati su JAMA (6 mesi di follow up)… Endpoint Incidenza annuale (%) RR (IC)NNT CelecoxibAltri FANS Ulcere complicate 0,761,45 0,53 (0,27-1,11) - Ulcere complicate + ulcere sintomatiche 2,083,54 0,59 (0,38-0,94) 69 “…our results demonstrate that celecoxib is associated with a lower rate of upper GI toxic effects compared with standard therapeutics dosages of NSAIDs.” Conclusioni degli autori

9 9 … e quelli riportati dalla FDA (12-15 mesi) Endpoint Incidenza annuale (%) RR (IC)NNT CelecoxibAltri FANS Ulcere complicate 0,70,9 0,8 (0,4-1,4) - Ulcere complicate + ulcere sintomatiche 1,82,8 0,7 (0,4-0,9) 105

10 10 Copyright ©2002 BMJ Publishing Group Ltd. BMJ 2002;324:1538 Incidenza cumulativa di ulcere complicate (secondo la definizione FDA) Linea gialla: risultati a 6 mesi Linea rossa: risultati a 12 mesi

11 11 Lo studio VIGOR I risultati pubblicati su NEJM (= risultati FDA) Endpoint Incidenza annuale (%) RR (IC)NNT RofecoxibNaprossene Ulcere complicate 0,61,4 0,4 (0,2-0,8) 129 Ulcere complicate + ulcere sintomatiche 2,14,5 0,5 (0,3-0,6) 42

12 12 Gli svantaggi della selettività… il rischio di eventi cardiovascolari aumenta?

13 13 Eventi CV nello studio VIGOR Incidenza annuale di IMA più elevata nei trattati con rofecoxib (0,4%), rispetto a naprossene (0,1%)

14 14 L’aumento del rischio CV è un effetto di classe? Settembre 2004 Ritiro volontario di rofecoxib dal mercato (eccesso di eventi CV gravi, rispetto al placebo, nello studio APPROVe). Qualche mese dopo, interruzione, per lo stesso motivo, di uno studio analogo con celecoxib (studio ACP). L’EMEA accelera il processo di revisione del profilo rischio- beneficio dell’intera classe dei coxib. Febbraio 2005 – l’EMEA riconosce che l’aumento del rischio CV è comune a tutta la classe

15 15 Coxib e rischio cardiovascolare: le conclusioni dell’EMEA (giugno 2005) Tutti i coxib sono controindicati nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV), cardiopatia ischemica, malattia cerebrovascolare conclamata. I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo) o arteriopatia periferica devono essere trattati solo dopo attenta valutazione. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace. Tutti i coxib possono causare reazioni di ipersensibilità e reazioni cutanee rare, ma gravi e talvolta fatali.

16 16 FANS non selettivi e gastrolesività

17 17 FANS non selettivi e gastrolesività Hernández-Díaz S, García Rodríguez LA - Arch Intern Med 2000; 160: Metanalisi di 18 studi osservazionali pubblicati negli anni ‘90

18 18 Gastroprotezione: la Nota 1 Soggetti in trattamento CRONICO con FANS non selettivi (NON coxib) OPPURE.. in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi Condizione di ALTO RISCHIO: Pregresse emorragie digestive o ulcera peptica non guarita con terapia eradicante Età > 75 anni Concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici

19 19 Nimesulide Gastrolesività Il rischio di sanguinamento del tratto GI superiore è circa 3 volte superiore negli esposti, rispetto ai non esposti (dato analogo a quello di ibuprofene e diclofenac). Il rischio aumenta all’aumentare della dose (< 200mg o ≥200mg). Epatotossicità Il rischio di epatopatie* aumenta con l’assunzione recente di FANS. Nimesulide presenta un rischio analogo a quello degli altri FANS, se si considerano le epatopatie di qualunque entità, mentre risulta superiore il rischio di danno epatico grave. * che hanno richiesto ospedalizzazione

20 20 Paracetamolo Epatotossicità È molto rara a dosi terapeutiche, quasi sempre causata da sovradosaggio (accidentale o intenzionale) Fattori che aumentano il rischio: disidratazione, malnutrizione cronica, epatopatie I dati sugli effetti dell’assunzione di paracetamolo negli alcolisti sono contraddittori: è comunque più sicuro rispetto ai FANS, anche se è opportuno un monitoraggio delle quantità assunte. Attenzione! Paracetamolo è contenuto in numerosi prodotti da banco (da solo o in associazione)  rischio di sovradosaggio !!!

21 21 Effetti renali di coxib e FANS “tradizionali” Sia FANS “tradizionali” che coxib agiscono sulla formazione delle PG a livello renale  possono diminuire la velocità di filtrazione glomerulare e causare ritenzione idrica, edema, ipertensione e scompenso cardiaco. Attenzione negli anziani e nei soggetti con alterata funzionalità renale (controindicati nell’insufficienza renale grave)

22 22 Ketorolac Via intramuscolare od endovenosa: trattamento a breve termine (massimo due giorni) del dolore acuto post- operatorio di grado moderato-severo. Attenzione alla durata del trattamento!! Non va utilizzato nel trattamento del dolore lieve o di tipo cronico!! Orale Iniettabile Trattamento a breve termine (massimo 5 giorni) del dolore post operatorio di grado moderato.

23 23 Gli analgesici oppiacei Scala OMS del trattamento del dolore neoplastico 1° STEP: analgesici non oppiacei (paracetamolo, FANS) 3° STEP Oppiacei forti (morfina, fentanyl, ossicodone, buprenorfina) ± paracetamolo o FANS) 2° STEP Oppiacei deboli (codeina, tramadolo) ± paracetamolo o FANS

24 24 Ossicodone Terza linea (dopo triciclici e antiepilettici) o trattamento aggiuntivo alla gabapentina Dolore oncologico Dolore neuropatico Cpr a ril. controllato (10 e 20 mg): rilascio iniziale veloce (inizio precoce dell’effetto analgesico), seguito da rilascio controllato (durata: 12 ore) Seconda linea nel 3° gradino della scala OMS, alternativa nei pazienti non responsivi o intolleranti alla morfina orale (10 mg ossicodone = mg morfina orale) Le compresse vanno deglutite intere, non devono essere frantumate o masticate!! (assorbimento di dose potenzialmente letale)

25 25 Ossicodone+paracetamolo Dolore oncologico Associazione fissa di ossicodone a rilascio immediato ( mg) e paracetamolo (325 mg) (durata: 6 ore) Non esistono studi, le indicazioni sono estrapolate dai dati disponibili per ossicodone non associato. Dosaggio più basso (5 mg): equivalente a paracetamolo+codeina (2° gradino scala OMS) Dosaggi più elevati: 3° gradino scala OMS, nessun vantaggio rispetto alla morfina Il dosaggio di paracetamolo non è ottimale.

26 26 Fentanyl transmucoso Dolore oncologico Analgesico di sintesi, in formulazione oromucosale. Effetto analgesico immediato (5-15 minuti), della durata di 1-2 ore Indicato nel trattamento dei picchi di dolore acuto in pazienti già in trattamento con un oppioide per dolore cronico da cancro. Non presenta vantaggi, in termini di efficacia ed effetti collaterali, rispetto alla morfina a pronto rilascio, anche se può rappresentare un’alternativa per alcuni pazienti. Va utilizzato solo in pazienti tolleranti agli oppiacei (almeno 60 mg/die di morfina, 25 mcg fentanyl TD, 30 mg ossicodone da almeno una settimana) NO nel dolore acuto o postoperatorio!!

27 27 Buprenorfina TD Dolore oncologico Analgesico con attività sia agonista che antagonista, può precipitare una crisi da astinenza nei pazienti in trattamento prolungato con altri oppioidi. L’efficacia analgesica viene raggiunta dopo ore Formulazione scarsamente documentata, non è definita l’efficacia relativa rispetto alla morfina orale. Comparsa dell’effetto lenta. Le linee guida più accreditate ne sconsigliano l’utilizzo nel dolore oncologico. Non è indicata nel dolore acuto! Il cerotto va rimosso dopo 96 ore (non 72!!!).

28 28 Fentanyl TD: avvertenze dell’FDA Luglio 2005 (www.fda.gov)  Utilizzare al dosaggio più basso possibile.  Non utilizzare nel dolore intermittente, post-operatorio o che richiede trattamento breve.  Utilizzare solo nei pazienti tolleranti agli oppiacei, con dolore cronico non trattabile con analgesici a breve durata di azione.  Evitare l’esposizione a fonti di calore (aumento del rilascio del farmaco) e la contemporanea somministrazione di alcol, di farmaci depressivi del SNC e di inibitori del cit. P4503A4 (es. ketoconazolo, claritromicina, ritonavir, nelfinavir).

29 29 Tramadolo Studi di scarsa qualità, della durata di poche settimane. Nessun confronto con paracetamolo e con FANS Dolore oncologico Dolore degenerativo Scarsa affinità per i recettori degli oppioidi, attività di inibizione della ricaptazione di serotonina e noradrenalina. Seconda scelta, rispetto alla codeina nel 2° gradino della scala OMS (es. soggetti con patologie cardio- polmonari) Non è efficace nel dolore grave!!! Segnalati casi di abuso e di dipendenza. Non interrompere bruscamente il trattamento (sindrome da astinenza). Rischio di convulsioni, in particolare con farmaci che abbassano la soglia convulsiva (es. antidepressivi, neurolettici, oppiacei).

30 30 Dolore neuropatico Nevralgia post- erpetica Nevralgia del trigemino Neuropatia diabetica Punti critici  Studi clinici su piccoli numeri di pazienti e di durata breve  Efficacia testata prevalentemente verso placebo: non è possibile il confronto tra diverse molecole  Pochissimi studi sulla terapia di associazione

31 31 Gabapentin 2 RCT verso placebo (8 e 7 settimane), su 229 e 334 pazienti. Riduzione da 1,1 a 1,6 punti della scala del dolore. Un solo RCT ha dimostrato efficacia rispetto al placebo (165 pazienti, 8 settimane). Differenza media di 1,1 punti in una scala del dolore (da 1 a 10): incerto significato clinico. Il 67% dei pazienti ha dovuto assumere mg/die Neuropatia diabetica Nevralgia post-erpetica Nevralgia del trigemino Nessun RCT!! Reazioni avverse Vertigini e sonnolenza (20-30%) Edema periferico (5-11%, dosaggio-dipendente)

32 32 Pregabalin 2 RCT verso placebo su 173 e 238 pazienti (8 settimane) Riduzione di 1,7 punti della scala del dolore 2 RCT verso placebo su 338 e 146 pazienti (5 e 8 settimane). Riduzione fino a 1,6 punti della scala del dolore. Neuropatia diabetica Nevralgia post-erpetica Nevralgia del trigemino Nessun RCT!! Analogo di gabapentin (commercializzato dalla stessa ditta!!). Solo studi verso placebo: mancano studi di confronto verso altre molecole attive (compreso gabapentin!!) Dagli studi sono stati esclusi pazienti che non avevano risposto ad un precedente trattamento con gabapentin!! Reazioni avverse Vertigini (fino al 36%), sonnolenza (fino al 25%) Edema periferico (fino al 19%)

33 33 Grazie per l’attenzione e… … buon proseguimento!


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