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Attualità nellimpiego delle statine Prof. P. Pauletto Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale Università degli Studi di Padova U.O. di Medicina Interna.

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1 Attualità nellimpiego delle statine Prof. P. Pauletto Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale Università degli Studi di Padova U.O. di Medicina Interna I^ U.L.S.S. n° 9, Ospedale di Treviso

2 Risk Factors and Attributable Mortality Reduction which one stands out as best therapeutic target Contribution from RF modification Cholesterol (LDL/HDL) 37% Blood pressure 14% Cigarette smoking 6% Contribution comparators Medical R x of acute MI 21% PCI or CABG 16%

3 Stati Uniti Europa Meridionale Dati dallo studio Seven Countries su 12,467 uomini dellEuropa, USA e Giappone. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131–136. COLESTEROLO COME FATTORE DI RISCHIO PER LA CARDIOPATIA ISCHEMICA Correlazione tra CT e mortalità da CHD in uno studio di 25 anni su uomini, abitanti in cinque paesi europei, negli USA e in Giappone (da Verschuren et al 1995). Colesterolemia totale, mmol/L (mg/dL) Tassi di mortalità per CHD (%) 2.60 (100) 3.25 (125) 3.90 (150) 4.50 (175) 5.15 (200) 5.80 (225) 6.45 (250) 7.10 (275) 7.75 (300) 8.40 (325) 9.05 (350) RA 200 = 8.5% RA 240 = 10.1% RR = 1,18 RA 200 = 11.5% RA 240 = 13.6% RR = 1,18 RA = rischio assoluto RR = rischio relativo Il contributo del FR è lo stesso, ma si parte da livelli basali diversi

4 Le Linee Guida

5 Relationship Between LDL-C Levels and CHD Events data derived from epidemiologic studies and clinical trials S. Grundy et al. Circulation 2004;110: LDL-Cholesterol (mg/dl) Relative Risk of CHD (log scale) Rule of One applies when LDL < 100 mg/dl

6 Lancet November 30, 2002, pag 1783 HEART PROTECTION STUDY

7 Le Linee Guida: i livelli di LDL-C NCEP Adult Treatment Panel III update 2004 National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel, ATP) *TLC: therapeutic lifestyle change (cambiamenti terapeutici dello stile di vita) Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 2004;110:227 – 239 Rischio alto: CHD o equivalenti del rischio di CHD (rischio di CHD a 10 aa >20%) Obiettivo LDL-C < 100 mg/dl valore ideale opzionale < 70 mg/dl Joint British Societes 2005 JBS 2: Joint British Societies guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice; Formerly British Heart Journal Journal of the British Cardiac Society Volume 91 Supplement V December 2005 Rischio alto: CHD o equivalenti del rischio di CHD (Total CVD risk 20%) Obiettivo LDL-C < 80 mg/dl European Guidelines On Vascular Disease Prevention in Clinical Practice 2007 Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in ClinicalPractice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts) European Heart Journal (2007) 28, 2375 – 2414 Rischio alto: CHD o equivalenti del rischio di CHD (rischio di CHD a 10 aa >20%) Obiettivo LDL-C < 100 mg/dl valore auspicabile < 80 mg/dl

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9 Le opzioni di trattamento farmacologico

10 Effect of lipid-modifying therapies - Therapy TC -total cholesterol, LDL--low density lipoprotein, HDL--high density lipoprotein, TG-triglyceride. *Daily dose of 40mg of each drug. This slide does not include rosuvastatin. TC 20% LDLHDLTG Patient tolerability Bile acid sequestrants Down 15–30% Up 3–5% Neutral or up Poor Nicotinic acidDown 25% Down 25% Up 15–30% Down 20–50% Poor to reasonable FibratesDown 15% Down 5–15% Up 20% Down 20–50% Good ProbucolDown 25% Down 10–15% Down 20–30% NeutralReasonable Statins*Down 15–30% Down 24–50% Up 6–12% Down 10-29% Good Ezetimibe-Down 18% Up 1% Down 8% Good Adapted from Yeshurun D, Gotto AM.Southern Med J1995;88(4): , KnoppRH.N Engl J Med1999;341:498–511, Ezetimibe Prescribing Information.,

11 J.G. Robinson, J Am Coll Cardiol 2005; 46: Estimated change in the five-year relative risk of non-fatal myocardial infarction or CHD death associated with mean LDL-C reduction for the diet, bile-acid sequestrant, surgery, and statin trials (dashed line) along with the 95% probability interval (dotted line). The solid line has a slope=1

12 Lancet 367, 69, 2006 CHD EVENTS AND LDL-C IN STATIN TRIALS

13 L intensità del trattamento con statine e coronaropatia

14 Published at March 8, 2005

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16 NEJM 350, 2004

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19 Effect of a 3-month lipid lowering therapy on cell composition of carotid plaque P. Pauletto et al, AHA meeting 2009 Lymphocytes Smooth muscle cells - n.s Macrophages n.s Percentage of plaque area (ANOVA p=0.031)(ANOVA p=0.003)(ANOVA n.s.=0.621) C-S AT-10 AT-80

20 Plasma LDL-Chol levels before and after a 3-month lipid lowering therapy mg/dL NS

21 Effect of a 3-month lipid lowering therapy on cell composition of carotid plaque Cells per area unit

22 Il rimodellamento coronarico nei pazienti trattati con statine

23 Intravascular Ultrasound Images at Baseline and Follow-up an example of plaque regression Nissen et al. JAMA 2004;291:1079

24 JAMA 2004;291:

25 JAMA 2006; 295, 13 March

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27 Correggendo i livelli di infiammazione si riduce il rischio CV ?

28 CRP in 3745 patients wiht ACS (PROVE IT-TIMI22) Ridker PM et al. NEJM 2005

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30 Placebo 251 / 8901 Rosuvastatin 142 / 8901 HR 0.56, 95% CI P < Number Needed to Treat (NNT 2 ) = 95 Number Needed to Treat (NNT 5 ) = Cumulative Incidence Number at Risk Follow-up (years) Rosuvastatin Placebo 8,9018,6318,4126,5403,8931,9581, ,9018,6218,3536,5083,8721,9631, Fewer Events * Extrapolated figure based on Altman and Andersen method * -44% Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: JUPITER - Primary Endpoint MI, Stroke, UA/Revascularization, CV Death

31 JUPITER - Primary Endpoint Components Primary Endpoint 251 (1.36) 142 (0.77) <0.001 * (Time to first occurrence of CV death, MI, stroke, unstable angina, arterial revascularisation) Non-fatal MI 62 (0.33) 22 (0.12) <0.001 * Fatal or non-fatal MI 68 (0.37) 31 (0.17) Non-fatal stroke 58 (0.31) 30 (0.16) Fatal or non-fatal stroke 64 (0.34) 33 (0.18) Arterial Revascularization 131 (0.71) 71 (0.38) < Unstable angina 27 (0.14) 16 (0.09) CV death, stroke, MI 157 (0.85) 83 (0.45) <0.001 * Revascularization or unstable angina 143 (0.77) 76 (0.41) <0.001 * PlaceboRosuvastatinHR95% CIp-value [n=8901][n=8901] n (rate ** ) HR – Hazard Ratio; CI – Confidence Limit ** Rates are per 100 person years; Hospitalisation due to unstable angina; *Actual p-value was < Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359:

32 Placebo N=247 Rosuvastatin 20mg N=198 JUPITER - Total Mortality Death from any cause Hazard Ratio 0.80 (95% CI ) p=0.02 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: Cumulative Incidence Number at Risk Follow-up (years) Rosuvastatin Placebo 8,9018,8478,7876,9994,3122,2681,6021, ,9018,8528,7756,9874,3192,2951,6141, %

33 LDL-CT and hs-CRP Levels during the Follow-up Period Baseline level: LDL-CT=108 mg/dL both groups; hs-CRP=4.2 vs 4.3 mg/L in placebo PM Ridker, et al. N Engl J Med 2008;359:

34 Cumulative Incidence of Cardiovascular Events According to Study Group PM Ridker, et al. N Engl J Med 2008;359:

35 Relationship of the proportional reduction in cardiovascular event rate and mean LDL cholesterol difference between treatment groups in published statin trials PM Ridker, et al. N Engl J Med 2008;359: Online Supplemental Appendix

36 The results of JUPITER and the primary prevention of CHD Should indications for statin treatment be expanded? How should measurements of hs-CRP be used?

37 Hard cardiac events 1.8% (157 of 8901 subjects) in the placebo group vs 0.9% (83 of 8901 subjects) in the rosuvastatin group: 120 participants were treated for 1.9 years to prevent one event. Significantly higher HbA1levels and incidence of diabetes in the rosuvastatin group (3.0%, vs. 2.4% in the placebo group;P=0.01) The trial did not compare subjects with and those without hs-CRP measurements Since statins lower both LDL cholesterol and hs-CRP we cannot determine whether CT, a reduction in inflammation, or a combination of both are responsible for the benefit Meta-regression is not a reliable technique, and the early termination of the trial owing to the efficacy data probably exaggerated the results to some degree JUPITER: potential limitations / warnings

38 Statine e cardiopatie non ischemiche

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40 - 61,3% - 53,6%

41 -22% p=0,02 ENDPOINT PRIMARIO

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43 GISSI-HF trial: all-cause death (A) and admission for cardiovascular reasons (B)

44 Terapia di associazione ?

45 Statine + Niacina Negli USA è entrata in commercio lassociazione Lovastatina 20 mg + niacina a lento rilascio (Advicor*) Possibili vantaggi: maggiore riduzione del colesterolo e trigliceridi, maggior incremento del colesterolo HDL e maggior riduzione delle LDL piccole e dense Potenziali rischi: maggior rischio di miopatia e rialzo degli enzimi epatici. Peggioramento del controllo metabolico del diabete o della gotta Brown BG, NEJM Wolfe ML, Am J Cardiol Bays HE, Am J Cardiol 2003

46 Strategie di incremento del colesterolo HDL Storiche – Uso dei fibrati (studio VA-HIT, Helsinki Heart Study) – Uso della niacina (studi CLAS, FATS) Future – Infusione di Apo A1 Milano (Nissen JAMA 2003) – Inibitori della CETP (Brousseau NEJM 2004)

47 Abbiamo bisogno di nuovi target di prevenzione primaria, oltre allabbassamento del colesterolo ?

48 Intervento: misure igienico dietetiche Benefici del decremento ponderale (2- 9 kg) Riduzione dei fattori di rischio: –Riduzione p.a.: mm Hg/ 10 kg –Riduzione colesterolo LDL % Riduzione della mortalità totale (16- 65%) (Chaturvedi 1995, Eriksson 1998) Benefici dellesercizio fisico moderato ( al dì / a gg alterni) Riduzione dei fattori di rischio: –Aumento HDL –Riduzione p.a. –Riduzione insulino- resistenza Riduzione della patologia coronarica del 35-55% (Manson 1992, Lakka 1994) Riduzione della mortalità cv (31%) e totale (29%) (Bijnen 1998)

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50 Ezetimibe associato con simvastatina: efficacia sul C-LDL *p<0.01 terapia di associazione vs. statina da sola Tratto da Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: –44 –36* Variazione % media dal basale del C-LDL calcolato (settimana 12) Ezetimibe 10 mg + simvastatina 20 mg 80 mg40 mg20 mg Simvastatina –50 –40 –30 –20 –10 0 –60

51 Ezetimibe associato con atorvastatina: efficacia sul C-LDL *p<0,01 terapia di associazione vs. statina da sola Tratto da Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: mg Ezetimibe 10 mg + atorvastatina 10 mg 80 mg40 mg20 mg Atorvastatina –50 –40 –30 –20 –10 0 –60 – 54 – 45* – 42* – 37* – 53 Variazione % media dalbasale del C-LDL calcolato (settimana 12)

52 Studio sullassociazione fra ezetimibe e simvastatina: risultati raggruppati sul C-LDL –3,0 –2,0 –1,5 –1,0 –0,5 0 Variazione media del C-LDL calcolato (mmol/l) Simvastatina (10–80 mg) (n=263) 4,66 mmol/l Ezetimibe + simvastatina (10–80 mg) (n=274) 4,60 mmol/l C-LDL basale –2,38 –1,71 –0,67 mmol/l (–28,2%)* Dosi raggruppate * p<0,01 terapia di associazione vs. statina da sola Tratto da Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: –2,5

53 Studio sullassociazione fra ezetimibe e atorvastatina: risultati raggruppati sul C-LDL –2,5 –2,0 –1,5 –1,0 –0,5 0 Variazione media del C-LDL calcolato (mmol/l) Atorvastatina (10–80 mg) (n=248) 4,69 mmol/l Ezetimibe + atorvastatina (10–80 mg) (n=255) 4,70 mmol/l C-LDL basale –2,66 –2,07 –0,59 mmol/l (–22,2%)* Dosi raggruppate –3,0 *p<0,01 terapia di associazione vs. statina da sola Tratto da Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Ballantyne C et al J Am Coll Cardiol 2002;39(suppl A):227A.

54 Ezetimibe associato con statine dallinizio: conformità dei risultati degli studi Tratto da Dati di Registrazione, MSP; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: ; Melani L et al Eur Heart J 2003;24: Ezetimibe più statina ha fornito un C-LDL più basso del % rispetto alla statina da sola Studio con statina già iniziata C-LDL medio (mmol/l) al termine dello studio Statina da sola Statina + ezetimibe 2,7 3,4 Simvastatina Atorvastatina Lovastatina Pravastatina 2,0 2,6 2,2 2,9 2,8 2,7 3,4 23% 24% 18% 21%,5 1,5 2,5 3 3, ,5 1,5 2,5 3 3,

55 Variazione % media alla settimana 12 –50 –40 –30 –20 –10 0 –60 Atorvastatina 80 mg (n=62) –54 Ezetimibe 10 mg + atorvastatina 10 mg (n=65) –53 Simvastatina 80 mg (n=67) –44 Ezetimibe 10 mg + simvastatina 20 mg (n=67) –44 Pravastatina 40 mg (n=69) –31 Ezetimibe 10 mg + pravastatina 10 mg (n=71) –34 Statina a dose elevata rispetto ad Ezetimibe associato con statina a dose starter (C-LDL) Tratto dalla Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; Dati di Registrazione, MSP; Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:

56 *Variazione mediana; **p<0,01 ezetimibe + dosi raggruppate delle statine vs. dosi raggruppate delle statine da sole Tratto da Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: ; Melani L et al Eur Heart J 2003;24: ; Kerzner B et al Am J Cardiol 2003;91: Efficacia sui trigliceridi: Ezetimibe associato con statine - risultati raggruppati Variazione % media dei TG dal basale alla settimana 12 –35 –30 –25 –20 –10 0 –40 Ezetimibe + atorvastatina (n=255) Atorvastatina (n=248) Ezetimibe + simvastatina (n=274) Simvastatina (n=263) Ezetimibe + lovastatina (n=192) Lovastatina (n=220) Ezetimibe + pravastatina (n=204) Pravastatina (n=205) –33* –25* –24 –17 –22 –11 –18 –8–8 8%** 7%** 11%** 10%** –15 –5

57 *p<0,01 ezetimibe + dosi raggruppate della statina vs. dosi raggruppate della statina da sola; **p=0,03 ezetimibe + dosi raggruppate della statina vs. dosi raggruppate della statina da sola. Tratto da Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: ; Melani L et al Eur Heart J 2003;24: ; Kerzner B et al Am J Cardiol 2003;91: Efficacia sul C- HDL: Ezetimibe associato con statine – risultati raggruppati Ezetimibe + atorvastatina (n=255) Atorvastatina (n=248) Ezetimibe + simvastatina (n=274) Simvastatina (n=263) Ezetimibe + lovastatina (n=192) Lovastatina (n=220) Ezetimibe + pravastatina (n=204) Pravastatina (n=205) Variazione % media del C-HDL dal basale alla settimana %* 2%** 5%* 1%

58 Ezetimibe e statine L Ezetimibe, quando associato con le statine fin dallinizio – Ha sostanzialmente migliorato lefficacia su C- LDL, TG, e C-HDL rispetto a ciascuna statina da sola Ezetimibe + bassa dose di statina ha fornito una efficacia simile al massimo dosaggio testato per ciascuna statina Tratto da Ballantyne CM et al Circulation 2003;107: ; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40: ; Melani L et al Eur Heart J 2003;24: ; Kerzner B et al Am J Cardiol 2003;91:

59 Residual CVD Risk Niacin and Simvastatin P. Pauletto Medicina Interna I^, Treviso University of Padova - Italy

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61 Time to the first primary clinical end point (death from coronary causes, nonfatal MI, stroke, or revascularization) Brown BG et al. N Engl J Med 2001;345:1583

62 Stenosis (%) and minimal luminal diameter for nine proximal lesions, for all lesions, and for lesions in various categories of base-line severity, according to treatment group. Brown BG et al. N Engl J Med 2001;345:1583

63 Dose ranges and efficacy of statins, ezetimibe, and bile acid sequestrants Runhua H et al. Endocrinol Metab Clin N Am 2009;38:79

64 Residual CVD Risk After Statin Therapy Alagona P. Am J Manag Care 2009;15:s65

65 Low HDL-C Is Associated With High CVD Risk Even If LDL-C Levels Are Well-Controlled (TNT Study) Alagona P. Am J Manag Care 2009;15:s65

66 Strategies for Reducing CHD Risk Alagona P. Am J Manag Care 2009;15:s65

67 Efficacy of niacin ER/simvastatin combination therapy: SEACOAST I Alagona P. Am J Manag Care 2009;15:s65

68 Efficacy of niacin ER/simvastatin combination therapy: SEACOAST II Alagona P. Am J Manag Care 2009;15:s65

69 Fenofibric Acid and Rosuvastatin Combination Therapy in Patients With Mixed Dyslipidemia Alagona P. Am J Manag Care 2009;15:s65


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