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Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare Chiara Zanchi Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste.

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Presentazione sul tema: "Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare Chiara Zanchi Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste."— Transcript della presentazione:

1 Le Sindromi ereditarie da insufficienza midollare Chiara Zanchi Specializzanda in Pediatria, Clinica Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Università di Trieste Indirizzo per corrispondenza:

2 Sindromi da insufficienza midollare Incapacità del midollo di produrre un adeguato numero di cellule ematiche Mortalità precoce costituzionali associate ad altre anomalie esordio precoce

3 Perché parlarne? Studi recenti riguardanti la patogenesi Nuovi test genetici Prospettive terapeutiche nuove Blood reviews 2008 (22), British J Haematology 2008 (141),

4 Anemia di Fanconi: trasmissione A.R. ( X-linked R) RARA: Incidenza 3: 1 milione; frequ eterozig 1:300 Alla nascita emocromo N: solitam esordio con macrocitosi; successivam neutropenia/trombocitopenia esordio pancitopenia tra 5-10 anni ( l84% è pancitopenico a 20 aa); rischio elevato di sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE e cute) eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche

5 1/3 assenti alterazioni somatiche

6 Diagnosi e terapia: test di fragilità cromosomica (DEB o MMC) follow-up pesante androgeni (oxymetholone) – trasfusioni – TMO (aumento R neoplasie) Novità: 13 diverse varianti di FA identificati tutti i geni!

7 Ruolo centrale delle proteine FA e FANCD2 nella via riparativa in risposta ad un danna al DNA nuove prospettive TERAPIA GENICA

8 Discheratosi congenita RARA; preval: < 1: trasmissione 85% X-linked R (10% A.D. ; 5%A.R.) M. MULTISISTEMICA DA INVECCHIAMENTO PRECOCE aplasia midollare progressiva entro i 20 aa (÷10aa) (80-90% entro i 30aa) PREDISPOSIZIONE A TUMORI: sindromi mielodisplastiche, leucemie (>>AML) e tumori solidi (carcinoma GE, cute, mucose) eterogenea: può associarsi ad anomalie somatiche

9 Alterazioni somatiche Triade tipica: discromie cutanee distrofia unghie leucoplachia mucosa ESTREMA VARIABILITA CAUSE DI MORTE aa: 60-70% insuff midollare 10-16% complicanze polmonari 10% malignità

10 Novità FRAGILITA CROMOSOMICA ALTERAZ ATTIVITA TELOMERASICA: invecchiamento e morte cellulare precoce colpite le cellule EMATOPOIETICHE e STROMALI (tessuti ad elevato turn over) Identificati 2 geni: DKC1 (Xq28): alterazione DISKERINA forme x-linked TERC (3q26): codifica per la molecola di RNA della telomerasi (TElomerasi Rna Component) forma AD–meno grave nuovi test diagnostici!!!

11 DISKERINA: proteina che si lega agli snoRNAs (piccoli RNA nucleolari) di classe H/ACA e funziona da PSEUDOURIDINA-SINTASI responsabile della pseudouridilazione di molti RNA, li stabilizza; è una componente delle telomerasi (import per protezione e mantenimento dei telomeri) Forme A.D. Forme X-linked

12 Diagnosi e terapia: essenzialmente clinica + genetica follow-up steroidi (oxymetholone) – trasfusioni – TMO (aumento R neoplasie; prognosi peggiore di FA per complicanze polmonari) Variante severa infantile (x-linked): M; decesso nei primi mesi di vita

13 Sindrome di Shwachman Diamond RARA; incidenza: 1: nuovi/nati trasmissione A.R. Caratterizzata da: insufficienza del pancreas esocrino malassorbimento anomalie ematologiche: neutropenia altre citopenie (anemia 50%, trombocitopenia 70%) pancitopenia nel 20% dei casi anomalie somatiche (spt condrodisplasia metafisaria) rischio di sdr mielodisplastiche e leucemie (LMA) ~30% non segnalate malignità non ematologiche

14 ALTRE CARATTERISTICHE: bassa statura Addome globoso, epatomegalia rush cutaneo pruriginoso disostosi metafisarie; anomalie costali, palatoschisi displasia dentale, palatoschisi pigmentazioni cutanee GENE SDS (7q11) identificato nel 2003: mutato in > 90% dei casi ruolo non chiaro nella maturazione della sub 60S Ribosom telomeri più corti e maggior n° di apoptosi Novità:

15 Terapia enzimi pancreatici G-CSF - neutropenia steroidi – oxymetholone- anemia e trombocitopenia TMO

16 Anemia di Blackfan Diamond RARA: incidenza 5/ /nuovi nati/anno esordio tipico durante la prima infanzia (2-6 mesi) con PALLORE (75% < 1 mese di età 93% < 1 aa) 1/3 dei casi alterazioni somatiche (facies dismorfica con labbra sottili e ipertelorismo– pollici trifalangei – malform cardiache o genitourinarie- bassa statura) possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie mieloide acuta estrema variabilità di anomalie somatiche e di risposta alla terapia sopravvivenza del 100% sopra ai 40 anni

17 anemia normocromica, MACROCITICA RETICOLOCITOPENIA MIDOLLO NORMOCELLULATO CON DEFICIT SELETTIVO DEI PRECURSORI ERITROIDI GB e PLT: normali o in graduale diminuzione elevata attività ADA eritrocitaria; HbF elevata Criteri diagnostici Novità : 25-30% dei casi: coinvolti i geni DBA1 (RPS19) – 24% DBA2 (RPS24) – 2%, DBA3 (RPS 17) non noto il meccanismo patogenetico

18 Terapia corticosteroidi (non tutti rispondono e non tutti continuano a rispondere!!) emotrasfusioni (sovraccarico di ferro modello talassemia) TMO nei pazienti trasfusione-dipendenti

19 Trombocitopenia amegacariocitica congenita (CAMT) RARA (?) geneticamente molto eterogenea identificata una variante AR esordio tipicamente durante linfanzia TROMBOCITOPENIA con ASSENZA/RIDUZIONE dei MEGACARIOCITI MIDOLLARI assenti alterazioni somatiche il 50% sviluppa AA entro i 5 aa possibile evoluzione vs sindromi mielodisplastiche o leucemie

20 gene c-MPL: alterato in un sottogruppo di CAMT codifica per il recettore della trombopoietina pz che possono presentare leucopenia, anemia e alterazioni del SNC (ipoplasia cerebrale/cerebellare)Novità

21 In conclusione negli ultimi 15 aa NUOVE CONOSCENZE SULLE BASI MOLECOLARI hanno permesso di sviluppare nuovi test diagnostici ci sono degli aspetti simili di patogenesi tra le diverse sindromi: - coinvolgimento telomerico in FA, DC, SDS e DBA - alterazione biogenesi dei ribosomi in SDS e DBA Prospettive future: COUNSELLING GENETICO Più PRECISO DIAGNOSI PRENATALE TERAPIA GENICA


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