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NUOVI SPUNTI IN TEMA DI SCLEROSI MULTIPLA Spazio applicativo dei nuovi farmaci orali e non orali Patrizia Perrone Legnano Legnano H nuovoLegnano H storicoCuggionoMagentaAbbiategrasso.

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1 NUOVI SPUNTI IN TEMA DI SCLEROSI MULTIPLA Spazio applicativo dei nuovi farmaci orali e non orali Patrizia Perrone Legnano Legnano H nuovoLegnano H storicoCuggionoMagentaAbbiategrasso

2 Conflitti di interesse Biogen, Novartis, TEVA, Genzyme, Serono, Legnano H nuovoLegnano H storicoCuggionoMagentaAbbiategrasso

3 Nuovi paradigmi terapeutici IFNβ-1a IM IFNβ-1a SC IFNβ-1bGA Natalizumab EDSS 1 MSFC 2 Libertà dall’attività di malattia misurata 3 Miglioramento sostenuto della disabilità 4 Gestione dei sintomi Miglioramento funzionale Mitoxantrone 2014 Rallentamento della progressione di disabilità Rallentamento della progressione di disabilità Le date si riferiscono all’approvazione dei singoli farmaci nell’Unione Europea. 1 Kurtzke J et al. Neurology 1983; 2 Whitaker J et al. Mult Scler 1995; 3 Havrdova E et al. Lancet Neurol 2009; 4 Phillips J et al. Mult Scler Teriflunomide Dimetil Fumarato Fingolimod IFNβ-1a Pegilato Alemtuzumab

4 AUBAGIO: teriflunomide agosto 2014/ottobre 2014 TECFIDERA: dimetilfumarato- BG12 gennaio 2015 LEMTRADA: alentuzumab aprile/ maggio 2015 PLEGRIDY: interferone pegilato giugno 2015 (?) I nuovi farmaci orali e non orali

5 Teriflunomide Teriflunomide è un nuovo farmaco : – con un meccanismo d’azione originale – per il trattamento delle forme recidivanti di SM* – a singola somministrazione orale giornaliera – di cui esistono due dosaggi: 7 e 14 mg* Teriflunomide è studiata ampiamente nelle forme recidivanti di SM – 18 studi di fase I/farmacologia clinica completati su volontari sani o su pazienti, e 6 studi di fase II-III sono il fondamento dei vari dossier registrativi presentati – lo sviluppo del programma clinico è in corso e coinvolge più di pazienti in 36 Paesi *In Europa l’indicazione è SM recidivante remittente per un solo dosaggio: 14 mg Teriflunomide

6 Teriflunomide: meccanismo d’azione ipotizzato L’esatto meccanismo tramite il quale teriflunomide esercita i suoi effetti terapeutici non è completamente compresa. DHODH, didrorotato deidrogenasi. 1. Gold R, Wolinsky JS. Acta Neurol Scand. 2011;124:75-84; 2. Warnke C, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:333-40; 3. Claussen M, Korn T. Clin Immunol. 2011;142: Teriflunomide inibisce selettivamente e in modo reversibile il DHODH un enzima mitocondriale chiave nella sintesi “de novo” delle pirimidine, la cui attività è richiesta dalle cellule B e T in rapida proliferazione 1,2 Tramite questo effetto citostatico, teriflunomide ha la capacità di limitare l’attivazione eccessiva delle risposte immunitarie che possono contribuire all’attività di malattia della SM 1,2 – L’immunità innata non è compromessa dalla teriflunomide 3 Proliferazione omeostatica La richiesta di pirimidine è soddisfatta dalla via di recupero Proliferazione Sintesi de novo delle pirimidine tramite DHODH Inibizione DHODH Arresto citostatico Proliferazione ridotta Linfociti a riposo Linfociti attivati SENZA TERIFLUNOMIDE Linfociti attivati CON TERIFLUNOMIDE DHODH

7 Teriflunomide: overview del programma di sviluppo clinico a Published. IFN, interferone; MOA, meccanismo d’azione; POC, proof of concept. Monoterapia Studi di Life Cycle Management TEMSO: RMS – vs placebo a Estensione a Estensione TOPIC: CIS/early MS – vs placebo Est TENERE: RMS – vs IFNβ-1a a TOWER: RMS – vs placebo POC: RMS – vs placebo a TERIVA: recall antigen vaccination a Rabies neoantigen: vaccination TERIPRO: RMS – patient-reported outcomes Estensione Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4

8 Effetti positivi significativi sulla progressione della disabilità e ARR nei due studi di riferimento di fase III (TEMSO and TOWER) Efficacia nel ritardare il tempo alla recidiva in pazienti con un primo attacco clinico caratteristico di SM (TOPIC) Una riduzione significativa nei parametri radiologici: lesioni contrastanti Gd e volume delle lesioni totali (TEMSO and TOPIC ) Un significativo effetto sugli outcome di gravità di recidiva (TEMSO and TOWER). Nello studio head-to-head di teriflunomide vs SC IFN  -1a, 44 µg, tre volte alla settimana, il rischio di insuccesso terapeutico non è risultato differente in modo statisticamente significativo tra i gruppi di trattamento. Teriflunomide 14 mg ha dimostrato efficacia in pazienti con vari tipi e gradi di severità di malattia

9 Analisi di sicurezza per dati raggruppati: eventi epatici Incidenza di ALT >3x ULN e disturbi epatici gravi sono risultati sovrapponibili nei vari gruppi di trattamento Aumento degli enzimi epatici sono stati più frequentemente osservati nei primi sei mesi di trattamento; la maggior parte dei casi si è normalizzata senza interventi in corso di terapia Incidenza di EA epatici gravi e aumento delle ALT EA gravi Patients, % ALT, alanina aminotransferasi; ULN, limite superiore di normalità. Leist TP, et al. Presented at ECTRIMS 2013:P633.

10 TEMSO: conta dei neutrofili e dei linfociti Le riduzioni medie nella conta dei neutrofili e dei linfociti sono state modeste in entità (15%) e entro i range di normalità nello studio TEMSO – Incidenza della linfopenia: placebo, 0.6%; teriflunomide 7 mg, 1.1%; teriflunomide 14 mg, 0.8% 1 – Incidenza di neutropenia: placebo, 0.6%; teriflunomide 7 mg, 2.2%; teriflunomide 14 mg, 4.5% 1 Le modifiche generalmente si sono verificate nei primi 3 mesi di trattamento, e si sono stabilizzate nel tempo Normal range: 2.5–7.5 x 10 9 /L a a Source: Lymphomation.org; central lab ranges in TEMSO were 1.96–7.23 x 10 9 /L for neutrophils and 0.91–4.28 x 10 9 /L for lymphocytes. 1. Data on file - CONFIDENTIAL

11 Analisi di sicurezza per dati raggruppati: diradamento dei capelli Gli EA correlati al diradamento dei capelli sono risultati più frequenti nei gruppi teriflunomide vs il gruppo placebo, con una relazione dose-effetto. Quasi tutti i casi erano lievi e moderati in intensità e non hanno condotto all’interruzione frequentemente – La maggior parte erano reversibili in corso di terapia con teriflunomide e si sono risolti senza terapia a Pazienti con la comparsa di diradamento dei capelli in quel dato intervallo di tempo. Leist TP, et al. Presented at ECTRIMS 2013:P633; Genzyme/sanofi data on file. Tempo alla comunicazione del diradamento dei capelli Placebo Teriflunomide 7 mg Teriflunomide 14 mg Percentuale dei Pazienti a Tempo (Mesi) Diradamento dei capelli T eriflunomide 14 mg (n=786) T eriflunomide 7 mg (n=838) Placebo (n=806) Incidenza, n (%)115 (14.6)92 (11.0)36 (4.5) Interruzione del trattamento 12 (1.5)2 (0.2)1 (0.1) Durata mediana, giorni Teriflunomide 14 mg Teriflunomide 7 mg Placebo

12 Analisi di sicurezza per dati raggruppati: nausea e diarrea  La maggior parte degli eventi è stata lieve – moderata, transitoria, e ha condotto a interruzione dello studio poco frequentemente  La maggior parte degli eventi gastrointestinali è occorsa durante I primi 3 mesi (nausea) o 6 mesi (diarrea) di trattamento  La durata mediana di nausea e diarrea nei gruppi teriflunomide è stata di 10–16 giorni TEAE, n (%) Teriflunomide 14 mg (n=786) Teriflunomide 7 mg (n=838) Placebo (n=806) Nausea Tutti gli EA97 (12.3)74 (8.8)63 (7.8) EA Gravi01 (0.1 )0 EA che hanno condotto a morte000 EA che hanno determinato l’interruzione del trattamento 3 (0.4)1 (0.1)0 Diarrea Tutti gli EA113 (14.4)110 (13.1)64 (7.9) EA Gravi2 (0.3)00 EA che hanno condotto a morte000 EA che hanno determinato l’interruzione del trattamento 4 (0.5)5 (0.6)1 (0.1) Leist TP, et al. Presented at ECTRIMS 2013:P633; Genzyme/sanofi data on file.

13 Overview su ipertensione / aumento della pressione arteriosa 3 EA gravi correlati ad aumento della PA nel gruppo teriflunomide 14 mg 1,2 – 2 pazienti avevano una storia di ipertensione; gli aumenti della PA non sono stati considerati correlati al trattamento con teriflunomide – 1 paziente con nessuna storia di ipertensione ha interrotto il trattamento in modo permanente; la PA elevata è persistita dopo la procedura di eliminazione accelerata Nessuna complicazione cardiovascolare è stata riportata nei pazienti con EA di ipertensione 1,2 Variazioni di PA sono state più frequentemente osservate nei pazienti con preesistente ipertensione al basale in tutti i bracci di trattamento 1,2 La maggior parte degli aumenti di PA non sono risultate clinicamente significative (PA diastolica <10 mm Hg o PA sistolica <20 mm Hg) 1-3 EA, evento avverso; PA, pressione arteriosa 1. Leist TP, et al. Presented at ECTRIMS 2013:P633; 2. Genzyme/sanofi data on file; 3. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No , Teriflunomide 14 mg (n=786) Teriflunomide 7 mg (n=838) Placebo (n=806) EA ipertensione, n (%) 42 (5.3)44 (5.3)22 (2.7) PA Sistolica, mm Hg Media basale (SD)117.7 (12.8)117.5 (14.1)117.8 (13.8) Media della variazione alla settimana 108 (SD) 2.7 (13.0)3.0 (13.8)-0.7 (14.0) PA Diastolica, mm Hg Media basale (SD)75.3 (9.5)74.9 (9.2)75.1 (9.7) Media della variazione alla settimana 108 (SD) 1.6 (9.9)1.4 (11.0)-0.7 (9.6)

14 ha mostrato efficacia nei pazienti nelle differenti fasi di malattia SM precoce (TOPIC) Pazienti con forme recidivanti di SM (TEMSO, TOWER, and TENERE) ha mostrato un’efficacia nei pazienti con differenti livelli di gravità di malattia ha rallentato la progressione della disabilità in due studi clinici consecutivi di fase 3 ha un profilo di sicurezza ben caratterizzato, stabilito da un follow up fino a 12 anni nel programma di sviluppo clinico gli estensivi risultati riportati dal programma di sviluppo clinico supportano il favorevole rischio / beneficio di teriflunomide, e il suo uso nei pazienti con RMS Valutazione rischio/beneficio di Teriflunomide nei pazienti con SM

15 BG-12 e fumarati BG-12 è un fumarato di seconda generazione. Contiene DMF in capsule Forma farmaceutica che migliora la tollerabilità gastro intestinale  micro-compresse gastro- resistenti, contenute in capsule di gel DMF dopo l’assorbimento è rapidamente convertito in MMF DMF Monomethyl fumarate (MMF) Fumarate ↔ BG-12 (dimethyl fumarate [DMF]) Rapid metabolism Moharregh-Khiabani D et al. Curr Neuropharmacol. 2009;7:60-64.

16 Potenziale meccanismo d’azione di BG Regolazione dell’omeostasi autoimmune Riduzione della produzione di citochine proinfiammatorie Riduzione dell’attivazione di macrofagi, microglia e astrociti. Riduzione dell’infiltrazione di cellule immunitarie nel SNC Shift dell’equilibrio Th1/Th2/Th17 verso un fenotipo anti-infiammatorio Aumentata integrità BBB Aumenta la capacità antiossidante Protegge dallo stress ossidativo Aumenta la funzione mitocondriale Fornisce una potenziale protezione contro diversi meccanismi neurodegenerativi Stress ossidativo Demielinizzazione Eccitotossicità BG-12 Nrf2 Anti-Inflammatory Citoprotezione Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 factor 2; NFκB=nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; CNS=central nervous system; Th=T-helper cell; BBB=blood-brain barrier; Ca++=calcium.

17 BG-12 PO 240 mg bid (480 mg/day) BG-12 PO 240 mg tid (720 mg/day) Placebo Randomization 1:1:1 DEFINE e CONFIRM disegni degli studi Year 1 Year 2 DEFINE EDSS/MSFC/VFT SF-36/EQ-5D Study week Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:

18 Tasso annualizzato di ricadute a 2 anni % reduction 48% reduction P< ARR (95% CI) DEFINECONFIRM 44% reduction 51% reduction 29% reduction P< Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:

19 Risultati MRI: numero medio di lesioni iperintense in T2 nuove o in accrescimento a 2 anni *Negative binomial regression analysis, adjusted for region and baseline T2 lesion volume. Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367: New or Newly Enlarging T2 Lesions* (mean) 74% reduction vs placebo P< % reduction vs placebo P< % reduction vs placebo P< % reduction vs placebo P< % reduction vs placebo P<0.001 CONFIRMDEFINE

20 Risultati MRI: numero medio di lesioni Gd+ a 2 anni *Ordinal logistic regression analysis, adjusted for region and baseline number of Gd+ lesions. MRI=magnetic resonance imaging; Gd+=gadolinium-enhancing; BID=twice daily; TID=3 times daily; GA=glatiramer acetate. Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367: Gd+ Lesions (mean) 73% reduction vs placebo P= % reduction vs placebo P< % reduction vs placebo P< % reduction vs placebo P= % reduction vs placebo P=0.001 CONFIRMDEFINE

21 Risultati MRI: numero medio di nuove lesioni T1-ipointense a 2 anni New T1-Hypointense Lesions* (mean) 63% reduction vs placebo P< % reduction vs placebo P< % reduction vs placebo P< % reduction vs placebo P< % reduction vs placebo P<0.001 *Negative binomial regression analysis, adjusted for region and baseline T1 lesion volume. Arnold DL et al. Presented at ECTRIMS, October 19–22, Amsterdam, The Netherlands. P831; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367: CONFIRMDEFINE

22 Entrambi i dosaggi di BG-12 (BID e TID) determinano un miglioramento significativo dal punto di vista clinico e radiologico L’effetto del trattamento insorge precocemente e si mantiene nel tempo Consistenza dei dati nei due studi di fase Entrambi i dosaggi (BID e TID) hanno efficacia e profilo di sicurezza simili Riassunto dati di efficacia

23 Flushing ed eventi gastrointestinali (GI) Nella maggior parte dei casi intensità lieve o moderata Incidenza di pazienti con flushing or sintomi GI severi era bassa (≤1%); Incidenza di interruzione del trattamento bassa (sintomi GI 3-6%; Flushing 1- 4%) Note: DEFINE data shown; CONFIRM was similar Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367: ; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:

24 DEFINE: conte linfocitarie Mean Lymphocyte Count (×10 9 /L) BL LLN n=407 (baseline) to 245 (week 96) n=410 (baseline) to 271 (week 96) n=416 (baseline) to 268 (week 96) Note: LLN is lower limit in standard unit; if multiple values were given for LLN of any parameter, the highest LLN is shown. DEFINE=Determination of the Efficacy and Safety of Oral Fumarate in Relapsing-Remitting MS; BID=twice daily; TID=3 times daily; LLN=lower limit of normal; BL=baseline; MS=multiple sclerosis. Placebo BG mg BID BG mg TID Visit (weeks) Hematology Parameters: Mean Values over Time Placebo BG mg BID BG mg TID

25 Indicazione AIFA ampia Paziente adulto R-R senza restrizioni Nuova diagnosi Non responder Alta attività Chi è il paziente ideale

26 Da Tysabri: settimane non sono disponibili dati di safety Da Gilenya: 6 settimane non dati neppure negli studi - controllare leuco e linfopenia Da Ifn e GA: wash out di 3 mesi negli studi ma attualmente non restrizione Da Tecfidera e Aubagio: attenzione a linfopenia Problemi: switch a nuovi farmaci

27 Aubagio e Tecfidera: Non riduzione della fertilità Tec. studi su animali: tossicità fetale con dosi tossiche sulla madre (esiste un registro gravidanze 38 casi) Aub. Studi su animali: teratogeno a dosi terapeutiche (esiste un registro gravidanze 26 casi) non è noto se DMF sia escreto nel latte umano Tec. non dati in vivo ma solo in vitro su efficacia di contraccettivi Aub. Efficacia di contraccettivi: conservata Problemi: gravidanza

28 Teriflunomide: Procedura di eliminazione accelerata Se necessario, l’eliminazione accelerata di teriflunomide può essere raggiunta con la somministrazione orale di colestiramina o carbone attivo Colestiramina 8 g or 4 g tid o carbone attivo 50 g bid per 11 giorni possono accelerare l’eliminazione di teriflunomide Le concentrazioni plasmatiche di teriflunomide sono state ridotte del >98%, 11 giorni dopo l’inizio della procedura di eliminazione Concentrazione plasmatica di teriflunomide µg/mL Day Activated charcoal 50 g bid (N≤30) Prima somministrazione della procedura Menguy-Vacheron. et al. Mult Scler 2011;17 (Suppl 10):S192.Poster 458 Cholestyramine 4 g tid (N≤16) Cholestyramine 8 g tid (N≤14)

29 Tecfidera controllo leucopenia prima del trattamento e a 6/12 mesi (diminuzione del 30% nel primo anno di terapia) AST e ALT < 3 v. ULN (nei primi 6 mesi) Proteinuria (9% dei pazienti vs 7% placebo) Aubagio Controllo emocromo prima e durante trattamento Controllo periodico PA Controllo AST e ALT ogni 2 settimane per i primi 6 mesi Problemi: leucopenia, funzionalità epatica e renale

30 Tecfidera: Non coinvolge il citocromo P450 Non dati in vivo su contraccettivi orali Non vaccini vivi attenuati (rischio di infezione) Non dati su riduzione efficacia di altri vaccini Aubagio: Non inefficacia dei contraccettivi orali Non vaccini vivi attenuati (rischio di infezione) Studi su efficacia di vaccino antinfluenzale e antirabbia Problemi: interazioni e vaccinazioni

31 Alemtuzumab Alemtuzumab è un anticorpo umanizzato, dotato di una regione FC che lo rende capace di attivare specifiche componenti del sistema immunitario Alemtuzumab si lega selettivamente a CD 52, una proteina abbondante sulla superficie dei linfociti B e T, e meno presente sulle cellule dell’immunità innata (es. NK) a Fc region=part of the antibody known as the fragment crystallizable region. 1. Fox EJ. Expert Rev Neurother 2010;10: ; 2. Minagar A et al. Expert Opin Biol Ther. 2010;10: Hu Y et al. Immunology 2009;128:260-70; Image adapted from Clark M. Immunol Today 2000;[Special Issue]:1-11. Fc region S P S S T Q S T N Q G GPI anchor Alemtuzumab epitope

32 Il monitoraggio clinico in corso di terapia con Alemtuzumab checklist premedicazione Prelievo ematico per emocrono E dosaggio della creatinina serica Analisi delle urine

33 Deplezione e ripopolazione linfocitaria : dati derivanti dallo studio CAMMS223 La deplezione è rapida e massiva su entrambe le popolazioni B e T I valori medi dei B tornano a quelli basali circa 6 mesi dopo la somministrazione di ciascun ciclo CD4 + e CD8 + T ripopolano lentamente dopo ogni ciclo, ma non raggiungono i livelli pre-ciclo Coles A, on behalf of the CAMMS223 Study Group. AAN 2010; poster P CD4 (10E9/L) Results Months on Study CD4 + T cells CD19 (10E9/L) Results Months on Study CD19 + B cells 0.20 CAMMS223 MS Patients Alemtuzumab 12 mg/day Alemtuzumab 24 mg/day Alemtuzumab 12 mg/day, 2 cycles only Alemtuzumab 24 mg/day, 2 cycles only

34 Le prime evidenze di efficacia parametro ricaduta in entrambe le popolazioni studiate Riduzione della frequenza delle ricadute SMRR: 94%SMSP: 97% Valutazione delle ricadute ogni 3 mesi Coles AJ et al. J Neurol 2006;253:

35 CAMMS223 1 (completed) CARE-MS I 1 (completed) CARE-MS II 1 (completed) Extension 2,a (ongoing) Phase2333 Patient population Active RRMS, treatment-naïve Active RRMS, treatment-naïve Active RRMS, relapsing on prior therapy RRMS patients enrolled into phase 2 and 3 studies ‘Active’ definition ≥2 relapses in prior 2 yrs & ≥1 Gd- enhancing lesion at baseline ≥2 relapses in prior 2 yrs & ≥1 relapse in prior yr NA Patients, n Study duration, yrs 3224 Inclusion criteria EDSS ≤3 Onset ≤3 yrs Enhancing lesion EDSS ≤3 Onset ≤5 yrs EDSS ≤5 Onset ≤10 yrs CAMMS223, CARE-MS I & II patients Treatment arms Alemtuzumab 12 mg Alemtuzumab 24 mg SC IFNB-1a 44 µg Alemtuzumab 12 mg — SC IFNB-1a 44 µg Alemtuzumab 12 mg Alemtuzumab 24 mg b SC IFNB-1a 44 µg Alemtuzumab 12 mg (Re-treatment as needed after 2 fixed courses) Co-primary outcomes Relapse rate Sustained accumulation of disability Long-term safety and efficacy outcomes Sviluppo clinico di Alemtuzumab: tutti gli studi vs INF ad alto dosaggio a Enrolling patients from all 3 studies; b Exploratory arm, discontinued enrolment early. EDSS=Expanded Disability Status Scale; NA=not applicable. Brinar V et al. ENS 2011; 2. Fox E et al. ECTRIMS 2012.

36 CAMMS223: efficacia di Alemtuzumab su ricadute e disabilità vs INFβ 1a sc Alemtuzumab riduce il numero cumulativo di ricadute del 74% rispetto all’INFβ 1a sc (p<0.001) 1 of 334 patients was later excluded from the efficacy, but not the safety, analysis because of an incorrect diagnosis of MS. Adapted from Coles AJ et al. N Engl J Med 208;359: ARRSAD  Alemtuzumab riduce il rischio di accumulo di disabilità sostenuta (SAD) del 71% rispetto all’INFβ 1a sc (p<0.001) Cumulative Number of Relapses Months Total Pts. at Risk, n SC IFNB-1a Alemtuzumab 12 mg/day Alemtuzumab 24 mg.day Alemtuzumab Pooled Rate Reduction p< % Patients with SAD, % 0 Months SC IFNB-1a Alemtuzumab 12 mg/day Alemtuzumab 24 mg.day Alemtuzumab Pooled Risk Reduction 71% p<0.001 Total Pts. at Risk, n

37 CAMMS223: efficacia di Alemtuzumab sulla disabilità vs INFβ 1a sc SC IFNB-1a Alemtuzumab 12 mg/day Alemtuzumab 24 mg/day Alemtuzumab Pooled EDSS=Expanded Disability Status Scale; SC IFNB-1a=interferon beta-1a Variazione EDSS Mean EDSS Score Months –0.39 p<0.001 p= No. of patients EDSS Change from Baseline at 36 Months a a Baseline EDSS ≤3 SC IFNB-1a Alemtuzumab pooled Gli score di disabilità nei pazienti trattati con Alentuzumab migliorano nei primi tre mesi di trattamento e si confermano nel tempo Coles AJ et al. N Engl J Med 2008;359:

38 CAMMS223: risultati a 5 anni A 5 anni, i dati sono stati ottenuti in circa il 60% dei pazienti che hanno scelto di partecipare allo studio di estensione L’efficacia del trattamento su ricadute e disabilità si è mantenuto nei cinque anni successivi Change from Month 0–60 Annualized Relapse Rate % 38% SC IFNB-1a Alemtuzumab pooled Percent of Patients with 6-month SAD Months 0– Mean EDSS Score p< p= *Coles AJ et al. Neurology 2012;78:1069–1078.

39 CARE-MS I : lesioni Gd + (Tertiary Endpoint) p=0.78 p< Percentuale di pazienti con lesioni Gd + Arnold DL et al. AAN 2012, Presentation S I pazienti trattati con Alemtuzumab hanno dimostrato una riduzione del rischio di sviluppare lesioni Gd + del 63% vs. SC IFNB-1a CARE-MS I

40 CARE-MS I : Atrofia Cerebrale (Tertiary Endpoint) L’atrofia cerebrale è stata ridotta del 42% nei pazienti trattati con alemtuzumab vs. SC IFNB-1a p< p= Median Percent Change from Baseline Year 1 Year 2 Cumulative Arnold DL et al. AAN 2012, Presentation S CARE-MS I Brain Parenchymal Fraction (BPF)

41 Eventi avversi di particolare interesse –Reazioni avverse all’infusione (IARs) –Infezioni –Patologie autoimmuni Tiroiditi Porpora trombocitopenica immune (ITP) Nefropatie (Inclusa la malattia da Anti-GBM) Profilo di safety

42 Il numero di pazienti che hanno presentato infezioni è stato maggiore nei pazienti trattati con Alemtuzumab rispetto a quelli trattati con IFNB-1a sc: o La maggior parte ha interessato le alte vie respiratorie, il tratto urinario e le infezioni herpetiche o L’intensità è stata per lo più lieve-moderata e spesso si ha avuto risoluzione dell’evento con terapia convenzionale o Le infezioni herpetiche mucocutanee sono state le più frequenti e sono state ridotte con terapia profilattica con acyclovir o La percentuale di infezioni gravi è rimasta bassa; o Non vi è alcuna relazione fra la conta leucocitaria e il tasso di infezioni L’incidenza delle infezioni diminuisce nel tempo e il rischio non sembra aumentare nelle successive somministrazioni Profilo di safety: infezioni

43 Adverse Events 2-Year Active Controlled Experience Rebif N=496 Alemtuzumab 12 mg N=919 Any event, n (%) 07 (0.8) Basedow’s (Graves’) disease0 2 (0.2) Hyperthyroidism02 (0.2) Hypothyroidism02 (0.2) Goiter01 (0.1) Autoimmune thyroiditis01 (0.1) Thyrotoxic crisis01 (0.1) Thyroxine free increased01 (0.1) Tri-iodothyronine free increased01 (0.1) Thyroiditis subacute00 Patologia tiroidea: eventi avversi seri (SAEs) rilevati nel corso degli studi di fase III CARE MS I e CARE MS II The Lancet, 2012: 389

44 L’incidenza di nefropatie nei pazienti trattati negli studi di Alemtuzumab è pari al 0.3%: o 1 anti-GBM 1 o 1 glomerulonefrite con anticorpi anti-GBM 2 o 2 glomerulonefriti membranose 2 o 1 nefrite tubulointerstiziale di grado 2 associata all’uso di amoxicillina o 2 pazienti (trattati off-label) hanno sviluppato anti-GBM Nefropatie e Alemtuzumab

45 Pegilazione: Effetti sull’Attività biologica e sull’Emivita della proteina Maggior peso molecolare e ramificazione del PEG  maggiori dimensioni della molecola e maggiore emivita dovuta a una più lenta eliminazione. 45 Adapted from Youngster S et al. Curr Pharm Des. 2002;8: Dimensione e ramificazione del PEG Maggiore emivita Minore emivita Bassa attività biologica Alta attività biologica

46 Peg-IFN Beta-1a vs IFN Beta-1a Peg- IFNbeta-1a è caratterizzato da:  Peso molecolare apparente (320,000 Daltons)  Tempo di assorbimento  Emivita plasmatica (≈13 volte)  Clearance renale (≈30 volte)  Degradazione proteolitica  Attività in vitro (50%)  Attività in vivo  Frequenza delle somministrazioni Baker DP et al. Bioconjugate Chem. 2006;17:

47 ADVANCE Studio di fase III : Disegno Popolazione in studio – Pazienti SMRR, età 18–65 anni, EDSS basale 0.0–5.0; – ≥2 ricadute negli ultimi 3 anni, almeno 1 negli ultimi 12 mesi: – Precedente trattamento con IFNbeta per non più di 4 settimane; nessun trattamento assunto per più di 4 settimane; nessun trattamento con qualsiasi IFNbeta negli ultimi 6 mesi. SC=sottocute; Q2W=ogni 2 settimane; Q4W= ogni 4 settimane Calabresi et al., Lancet Neurology, 2014 ADVANCE Extension 63 μ g  94 μ g  125 μ g ogni 4 weeks Screening Year 1 Year 2 Titolazione Analisi di Efficacia Sicurezza e Immunogenicità Valutazione dell’autoiniettore SC peginterferon beta-1a 125 μ g Q2W SC peginterferon beta-1a 125 μ g Q4W Placebo SC peginterferon beta-1a 125 μ g Q2W SC peginterferon beta-1a 125 μ g Q4W Randomizzazione 1516 soggetti (≈500 per gruppo) Titolae Titolazione

48 Additional Endpoint: dati di Immunogenicità a 1 anno I livelli di immunogenicità sia per l’IFN sia per il PEG si sono mantenuti bassi sia quando il Peginterferon beta-1a è stato somministrato ogni 2 settimane sia quando la sua sommministrazione è avvenuta ogni 4. Dal post-baseline alla settimana 48. Number of antibody positive/number at risk (%) Placebo (n=500) Peginterferon beta-1a Q 4W (n=500) Peginterferon beta-1a Q 2W (n=512) IFN-binding antibody12/482 (2)20/485 (4)38/480 (8) IFN-neutralizing antibody a 2/490 (<1)2/491 (<1)4/488 (<1) Anti-peg antibody b 24/454 (5)43/465 (9)31/471 (7) Number at risk=number of patients whose baseline antibody was not positive and who had at least one post-baseline antibody value for any time post baseline or who had one antibody value at the specific visit. a analyzed using a cell-based assay; b analyzed using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA); IFN=interferon; peg=poly(ethyleneglycol); Q 2W=every 2 weeks; Q 4W=every 4 weeks Calabresi et al., Lancet Neurology, 2014

49 Analysis of 2-year Clinical Efficacy and Safety of Peginterferon Beta-1a in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Data from the Pivotal Phase 3 ADVANCE Study Calabresi PA 1, Deykin A 2, Arnold DL 3,4, Balcer L 5, Boyko A 6, Pelletier J 7, Hung S 2, Sheikh S 2, Seddighzadeh A 2, Zhu Y 2, Liu S 2, Kieseier BC 8 1 Department of Neurology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA; 2 Biogen Idec Inc., Cambridge, MA, USA; 3 Montreal Neurological Institute, McGill University, Montreal, Quebec, Canada; 4 NeuroRx Research, Montreal, Quebec, Canada; 5 Department of Neurology, New York University, School of Medicine, New York, NY, USA; 6 Moscow MS Center at 11 City Hospital and Department of Neurology & Neurosurgery of the RSMRU named by Pirogov, Moscow, Russia; 7 Departments of Neurology and Research (CRMBM), CHU Timone, Marseille, France; 8 Department of Neurology, Heinrich-Heine University, Düsseldorf, Germany. American Academy of Neurology 66th Annual Meeting Philadelphia, PA

50 PEG-IFN-β-1a riduce significativamente l’ARR (Annualized Relapse Rate) vs placebo nei pazienti in trattamento durante il 1° anno di studio ‡ A djusted for baseline EDSS (<4, ≥4), baseline relapse rate, age (<40, ≥40). Based on negative binomial regression. PlaceboPEG-IFNβ-1a Q4W (n=500) PEG-IFNβ-1a Q2W (n=512) 27% reduction (p=0.0114) 36% reduction (p=0.0007) (n=500) Calabresi et al., Lancet Neurology, 2014

51 Placebo (n=477) PEG-IFNβ-1a Q4W (n=463) PEG-IFNβ-1a Q2W (n=457) *Adjusted for region and baseline T2 lesion volume; **calculated as the (placebo mean – active mean)/placebo mean*100; ***p-value for comparison between the active and placebo groups, based on multiple logit regression, adjusted for baseline number of Gd+ lesions. Phase III ADVANCE Efficacy Settimana 48MediaMediana% Riduzionep-value Placebo − PEG-IFNβ-1a Q4W PEG-IFNβ-1a Q2W < Week 24Week 48Week 24Week 48 Week 24 Week 48 PEG-IFN-β-1a riduce significativamente il numero totale di nuove lesioni Gd+ nei pazienti in studio vs placebo durante il 1° anno di trattamento Calabresi et al., Lancet Neurology, 2014

52 *p-value and hazard ratio are based on Cox proportional hazards model, adjusted for baseline EDSS (<4 vs ≥4), age (<4 vs ≥4), baseline relapse rate and baseline Gd+ lesions (presence vs absence); **progression of disability is defined as at least a 1.0 point increase on the EDSS from a baseline EDSS ≥1.0 sustained for 12 weeks or at least a 1.5 point increase on the EDSS from a baseline EDSS of 0 sustained for 12 weeks. Phase III ADVANCE Efficacy p-value* Q4W vs placebo = Q2W vs placebo = Hazard ratio (95% CI)* Q4W vs placebo = 0.62 (0.40, 0.97) Q2W vs placebo = 0.62 (0.40, 0.97) Percentage reduction Q4W vs placebo = 38% Q2W vs placebo = 38% Placebo (n=500) Peginterferon beta-1a 125 µg Q4W (n=500) Peginterferon beta-1a 125 µg Q2W (n=512) Number of patients at risk Placebo Q 4W Q 2W Baseline Time on study (weeks) Proportion of patients with disability progression** PEG-IFN-β-1a riduce significativamente la proporzione di pazienti con Progressione della Disabilità vs placebo a 1 anno (Tempo alla Progressione) Calabresi et al., Lancet Neurology, 2014


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