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Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002.

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1 Studi controllati randomizzati (Randomised Controlled Trials - RCT) Alessandro Liberati Master in Metodologia delle Revisioni Sistematiche 13 maggio 2002

2 Studi controllati Importanza del confronto (gruppo di controllo): zper capire se un certo problema o esito clinico può essere legato a una certa esposizione (passata o futura) zper tentare di validare una ipotesi causale (= esposizione = esito?)

3 Studi osservazionali Studio osservazionale: zle variabili in studio (lesito clinico ed una presunta causa) vengono monitorate (osservate) in ciascuno dei gruppi (retrospettivamente o longitudinalmente), oppure trasversalmente, per valutare eventuali relazioni causa-effetto. zIl ricercatore NON assegna il fattore studiato (presunta causa)

4 Problema fondamentale degli studi osservazionali: zI gruppi a confronto sono davvero simili? zLe differenze negli esiti sono sicuramente dovute alla presunta causa (esposizione)? z… oppure eventuali differenze tra i gruppi (non conosciute) possono spiegare le differenze negli esiti?

5 STUDI CONTROLLATI RANDOMIZZATI (Randomised controlled Trials - RCT) zRCT: i partecipanti sono allocati in modo casuale a uno degli interventi (esposizione) zciò aumenta la probabilità che i due gruppi siano simili (in partenza), e che eventuali differenze negli esiti dipendano solamente dal tipo di intervento assegnato

6 STUDI CONTROLLATI RANDOMIZZATI (Randomised Controlled Trials - RCT) GRUPPO DI TRATTAMENTO randomizzazione POPOLAZIONE STUDIATA (CAMPIONE) GRUPPO DI CONTROLLO CONFRONTO ESITI simili TEMPOTEMPO POPOLAZIONE GENERALE % esiti favorevoli

7 Studi controllati randomizzati zDisegno prospettico (longitudinale) zServono a valutare lefficacia di un intervento sanitario (trattamento) zSi valuta leventuale differenza negli esiti tra coloro che hanno ricevuto lintervento e coloro che non lo hanno ricevuto zIl ricercatore è uno sperimentatore: interviene nellassegnare il trattamento

8 RCT: quando sono utilizzati? Valutazione di efficacia di: zfarmaci zaltre terapie (es. chirurgiche) zinterventi preventivi clinici (es. screening) zinterventi preventivi non clinici (es. educazione sanitaria) zorganizzazione dei servizi sanitari

9 Elementi critici degli studi randomizzati zMetodi di randomizzazione (generazione e realizzazione) zModalità valutazione intervento: cieco / aperto zScelta degli indicatori di esito (end points) zAnalisi dei dati (per trattamento ricevuto - per protocol - o trattamento assegnato - intention to treat) zNumerosità del campione =========== zTipo di popolazione studiata (generalizzabilità risultati) zScelta del trattamento/i di controllo zInterpretazione dei risultati (significatività statistica vs rilevanza clinica)

10 Elementi critici degli studi randomizzati: validità interna 1) Metodi di randomizzazione (generazione e realizzazione)

11 Come si deve generare il processo di randomizzazione zLa generazione delle liste di randomizzazione deve avvenire attraverso un processo realmente random zMigliore metodo= liste generate tramite computer o tavole numeri casuali zMeno validi= numeri alternati, numeri di cartella clinica, data di nascita, ecc.

12 Come si deve realizzare la assegnazione randomizzata zLa randomizzazione (assegnazione casuale del trattamento) ha senso se il metodo viene applicato correttamente e se lo sperimentatore NON può prevedere il trattamento assegnato a ciascun paziente zMigliore metodo= randomizzazione centralizzata (diverse modalità) lontana dalla possibile interferenza dello sperimentatore zMeno validi= Altri metodi incluso quello delle buste opache e sigillate o altri metodi che non escludono comunque la possibile interferenza dello sperimentatore

13 Elementi critici degli studi randomizzati: Validità Interna 2) Modalità di valutazione dellintervento Cieco/Aperto

14 Metodo di mascheramento: cieco singolo, doppio cieco zNascondere al paziente, allo sperimentatore (medico) o ad entrambi (doppio cieco) la conoscenza del trattamento allocato zRazionale: il paziente potrebbe essere influenzato dal sapere quale trattamento ha ricevuto z… ma anche i medici potrebbero valutare diversamente la condizione del paziente, sapendo quale trattamento ha ricevuto... z… oppure evitare al paziente un trattamento da cui ritengano che il paziente stesso non possa trarre benefici zLa possibilità di mantenere la cecità dipende dal tipo di trattamento

15 Trial in aperto zEsempio GISSI 1 (controllo = nessun trattamento) zesempio trial in cui sia impossibile la cecità (es: interventi invasivi, educazione sanitaria)

16 Elementi critici degli studi randomizzati: Validità interna 3) Scelta degli indicatori di esito end points

17 Indicatori di esito (end-point) zesiti clinicamente importanti (mortalità - totale o causa-specifica, eventi non fatali, morbidità) zesiti secondari (end-point surrogati): pressione arteriosa, colesterolemia, etc zqualità della vita (problema della validazione degli strumenti/questionari) zEsiti indiretti Es. utilizzo dei servizi sanitari

18 End point hard e soft zHard: determinati in modo inequivocabile ed oggettivo (mortalità, diagnosi di malattia, n° giorni di ricovero, etc) zSoft: determinazione meno sicura (es. miglioramento-peggioramento della qualità di vita, dolore, sintomi vari, etc)

19 Efficacia delleradicazione dellHelicobacter pylori sulla dei sintomi dispeptici (scale usate) Talley et al (NEJM 1999;341: ) Likert scale per dispepsia - score da 0 a 3 z0 = assente z1 = lieve z2 = moderata z3 = severa Talley et al (BMJ 1999;318:833-7) Likert scale per dispepsia - score da 0 a 6 z 0 = assente z 1 = minima z 2 = lieve z 3 = moderata z 4 = moderatamente severa z 5 = severa z 6 = molto severa

20 Elementi critici degli studi randomizzati: Validità interna 4) Analisi dei dati intention to treat vs per protocol

21 Analisi dei dati: in base al trattamento assegnato (intention to treat) o al trattamento ricevuto (per protocol) zIntention to treat: i pazienti vengono valutati in base ai gruppi ai quali erano stati originariamente assegnati (randomizzazione). zSe il paziente non segue il trattamento assegnatogli, la analisi intention to treat permette di valutare lefficacia del trattamento nelle condizioni reali (nelle quali il paziente potrebbe anche non aderire al trattamento che gli è stato assegnato) z zLanalisi per protocol valuta invece lefficacia del trattamento in condizioni ideali di compliance

22 Elementi critici degli studi randomizzati: Validità interna 5) Numerosità del campione

23 Numerosità del campione zCampione stima zstimaprobabilità che il risultato sia affidabile zalla stima è associato un intervallo di confidenza (che misura lincertezza) zprobabilità : dipende dalla dimensione del campione e dalla frequenza del fenomeno da misurare

24 Elementi critici degli studi randomizzati: Validità esterna 1) Tipo di popolazione studiata

25 Generalizzabilità dei risultati: il Physicians health study zmedici (conoscenza fattori di rischio) zmaschi zgiovani zattenti alla prevenzione (hanno risposto allinvito) zsenza patologie di rilievo zbassa prevalenza di fattori di rischio zmeticolosi nellassumere il farmaco per diversi anni

26 I risultati degli studi nella pratica clinica quotidiana EFFICACIA CLINICA (CONDIZIONI IDEALI) VS EFFICACIA NELLA PRATICA CLINICA zpaziente reale, non selezionato zco-morbidità zproblemi di compliance zcontinuità del trattamento

27 Elementi critici degli studi randomizzati: Validità esterna 2) Scelta del gruppo di controllo

28 Gruppo di controllo zmiglior trattamento disponibile zaltro trattamento disponibile zplacebo znessun trattamento

29 Gruppo di controllo: uso del placebo zAlcuni sostengono che il placebo è un fondamentale termine di riferimento … z… soprattutto quando manca un chiaro gold standard zPossono tuttavia esserci dubbi sulla eticità del trattamento con placebo quando esiste un trattamento di dimostrata efficacia zNuovo trattamento: basta che sia meglio di niente (FDA) o deve essere meglio dei trattamenti disponibili?

30 Uso non etico del placebo zEs prevenzione dellinfezione perinatale da HIV nel terzo mondo zstudi su nuovi farmaci contro placebo, nonostante fosse ben dimostrata lefficacia preventiva della zidovudina

31 Nessun trattamento come controllo: lesempio del GISSI 1 zObiettivo dello studio: valutazione di efficacia del trattamento trombolitico con streptochinasi (SK) sulla mortalità intraospedaliera di pazienti con infarto miocardico acuto (AMI) zper il tipo di esito considerato (mortalità) la presenza di un gruppo di controllo (placebo) venne ritenuta superflua

32 Efficacia delleradicazione dellHelicobacter pylori sulla dei sintomi dispeptici

33 Elementi critici degli studi randomizzati: Validità esterna 3) Interpretazione dei risultati

34 Valutazione degli esiti: significatività statistica vs rilevanza clinica zUn risultato statisticamente significativo è sempre rilevante dal punto di vista clinico? zValutare in modo critico la rilevanza pratica dei risultati degli studi

35 Efficacia clinica vs efficacia farmacologica zEs cardiovascolare: per concludere che un farmaco antiipertensivo è efficace, è sufficiente che abbassi la pressione arteriosa? zEs AIDS: per valutare lefficacia di una terapia, è sufficiente che aumenti il livello di linfociti CD4?

36 In conclusione Alcune considerazioni generali relativamente agli RCTs

37 Reazioni avverse: spesso non identificate nei trials zIl campione spesso non è sufficiente per identificare queste reazioni (è infatti calcolato sulla base degli effetti terapeutici, che sono più frequenti) zi pazienti più a rischio (per es. quelli con comorbidità) sono spesso esclusi dagli studi znegli studi clinici, i pazienti sono seguiti con maggiore attenzione che nella pratica clinica normale; ciò può aiutare a prevenire eventuali reazioni avverse

38 Possibili bias nei RCT zLe differenze potrebbero essere dovute al caso zAggiramento della cecità: trattamento assegnato a chi ne può trarre maggior beneficio z… oppure interpretazione dei risultati in modo non obbiettivo zMancanza analisi intention to treat

39 Possibili bias nei RCT

40 Metodi per limitare le possibilità di bias nei RCT zUtilizzare metodi di randomizzazione appropriati zProgrammare e mantenere il mascheramento quando possibile e rilevante zEvitare esclusioni dopo la randomizzazione ed effettuare analisi intention to treat

41 Quando non è possibile fare un RCT zVerifica di tossicità di una esposizione/trattamento zgli esiti da valutare sono troppo lontani nel tempo zgli esiti da valutare sono rari (servirebbe un campione troppo ampio) zselezione dei pazienti: preferenza per uno dei trattamenti, con conseguente rifiuto alla randomizzazione zfondi non sufficienti


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