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Rame ed enzimi Il rame è cofattore di una dozzina di enzimi che hanno come substrato l’ossigeno È coinvolto nel metabolismo del Ferro.

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1 Rame ed enzimi Il rame è cofattore di una dozzina di enzimi che hanno come substrato l’ossigeno È coinvolto nel metabolismo del Ferro

2 METABOLISMO della TIROSINA 1. Tirosina idrossilasi sintesi diidrossifenilalanina (DOPA) a partire dalla tirosina DOPA precursore nella sintesi sintesi della melanina (tirosinasi carente nell'albinismo) sintesi della dopammina (  noradrenalina  adrenalina)

3 Tirosina Idrossilasi ( tirosinasi,TH) Catalizza la conversione della L-tirosina in L-dopa, che rappresenta la reazione iniziale e “rate-limiting” della biosintesi delle catecolammine. Dopamina, Noradrenalina e Adrenalina  Catecolammine prodotte nel cervello e in altri tessuti nervosi hanno funzioni di neurotrasmettitori  Ma Adrenalina e Noradrenalina sono anche secrete dalla ghiandola surrenale e si comportano come ormoni

4 2. Dopammina  idrossilasi (cofattori: Cu e vit C) dopamina  noradrenalina La dopamina, oltre al suo ruolo di neurotrasmettitore, è anche il precursore della noradrenalina : Rilasciata dalle ghiandole surrenali come ormone nel sangue, è anche un neurotrasmettitore nel sistema nervoso, dove è rilasciato dai neuroni noradrenergici durante la trasmissione sinaptica. Neuroni noradrenergici contengono un enzima chiamato Dopamina- beta-idrossilasi che converte la dopamina in noradrenalina

5 Lisil ossidasi legami crociati nel collagene ed elastina (deaminazione ossidativa del gruppo  -amminico di residui di lisina che diventa gruppo aldeidico; questo a sua volta reagisce con catena laterale di amminoacidi a dare legami crociati )

6 Lisil ossidasi (enzima a Cu) Latirismo: beta-aminoproprionitrile (da Lathyrus) inattiva la lisil ossidasi I redisui di HLy servono da ponte tra trimeri di collageno (protocollageno) adiacenti e costituiscono i cosiddetti legami TRASVERSALI o CROCIATI NB: Il numero di legami crociati cresce con l’età (questo fenomeno è alla base della maggiore durezza della carne di animali adulti) Funziona nella deaminazione ossidativa della lisina per la formazione dei legami crociati (maturazione del collageno)

7 Almorta è una leguminacea molto resistente Lathyrus sativus, detto cicerchia, e Lathyrus cicera, detto moco Goya - Testimonia la diffusione del male in Spagna

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9 Lisil Ossidasi: formazione dei legami crociati nel collagene

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11 Amino ossidasi ossidazione mono- e di-poliammine Tiol ossidasi formazione legame disolfuro  -amidazione di peptidi neuroendocrini TRH (tireotropina), CRH (corticotropina), vasopressina (maturazione post-sintetica: amidazione del gruppo carbossilico terminale da parte della glicina, donatore del gruppo amminico)

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13 ASSORBIMENTO intestino tenue Identificati due trasportatori: - Ctr-1 che trasporta Cu +1 - DMT-1 o trasportatore di metalli divalenti STEAP 1,2 reduttasi del Cu dCYTB reduttasi (Fe, Cu)

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15 Nell’enterocita il rame è legato a proteine chaperoni (per prevenire interazione inappropriata con altre componenti cellulari) Atox-1 citosolica (anti-oxidant 1) MT metallotioneine ATP7A pompa di membrana

16 Distribuzione intracellulare del Cu Apical: caratterizza cellula dell’epitelio intestinale (confine delimitato da TJ) Basal: caratterizza sia la cellula intestinale sia la cellula epatica Nei mitocondri COX17 dona il Cu a SCO1 e SCO2 per dare il Cu Tipo A della citocromo ossidasi COX 17 dona il Cu a COX11 per il Cu Tipo B della citocromo ossidasi

17 ATPasi di tipo P sono coinvolte nel trasporto attivo (ATP- dipendente) di cationi attraverso le membrane

18 MBD = Metal Binding Domain A domain = phosphatase N and P domains = phosphorylation and ATP binding Hanno uno o più motivi di legame per il Cu (minimo motivo GMXCXXC) vicino alla regione amino-terminale G- Gly M- Met C-Cys

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20 PLASMA La ceruloplasmina (CP) contiene oltre il 95% del Cu plasmatico, il rimanente Cu plasmatico è legato ad albumina ed amminoacidi (forma mobile) In carenza di Cu, si ha comunque la sintesi e la secrezione di apoCP priva di attività enzimatica che viene rapidamente degradata. Pertanto i livelli di CP sierica sono indicatori dello stato di Cu Comunque difficile da usare per uno screening perchè i livelli di CP aumentano: gravidanza uso contraccettivi orali infiammazione Altro possibile indicatore: SOD eritrocitaria (inconvenienti: quantità, variazione individuale, difficoltà tecnica)

21 ELIMINAZIONE CON LA BILE PUNTO DI CONTROLLO Il fegato regola l’escrezione in base all’introito e alle riserve epatiche (metallotioneine) Sovraccarico di rame porta a cirrosi, epatite, crisi emolitiche Non si riscontra in situazioni fisiologiche Blocco del flusso biliare predispone ad accumulo di Cu

22 assunzione media con la dieta 2 mg/die (stima generale) alto contenuto spinaci, fegato, crostacei, cioccolato amaro, noci, grano integrale, medio contenuto pesce, legumi basso contenuto latte e derivati, carni, cereali raffinati acqua potabile può essere fonte se usate tubature in rame A differenza di Fe e Zn il Cu ha una buona assunzione con una dieta vegetariana RDA adulto 0,9 mg/die Cu mg /70 kg peso corporeo

23 Alimenti e contenuto in Cu Fegato 2,6-8,7 mg/100 g Prodotti della pesca0,4-1,5 mg/100g Carni, uova, latte 0,1-0,3 mg/100g Formaggi 0,2-0,8 mg/100g Frutta secca in guscio 0,8-2,0 mg/100g Cereali integrali, legumi 0,3-1,1 mg/100g Cacao in polvere 4 mg/100 g Funghi 0,5 mg/100g Il valore limite nell’acqua per uso umano è di 1mg/l L’assunzione giornaliera stimata dalla dieta in Italia è pari a 1,2 mg/die Fonti Cereali e derivati 35% Verdura e ortaggi 25% Carne e derivati 12%

24 BIODISPONIBILITA' sali solubili (solfato o nitrato di Cu assorbito per il 40-60%)  proteine dieta (non noto meccanismo, forse tramite legame ad amminoacidi quali His)  vitamin C  Ca  Fe  fitati ?  Zn, Mo (tiomolibdato usato nel morbo di Wilson)  farmaci -formano chelati solubili; eliminati con le urine usati nel morbo di Wilson -antiacidi (ossidi che formano precipitati insolubili al pH alcalino intestinale)

25 CARENZA (poco legata alla alimentazione) nei bambini dieta a base di latte vaccino nutrizione parenterale prolungata non supplementata malnutrizione malassorbimento (morbo celiaco) malassorbimento secondario ad eccesso di Zn (crescente popolarità nella supplementazione in Zn) carenza ed eccesso legate a malattie genetiche

26 SINTOMI DI CARENZA di RAME anemia ipocromica per alterato metabolismo del Fe anomalie osso ed osteoporosi (per alterata sintesi del collagene) anomalie della pelle e delle pareti vascolari (per alterata sintesi dell’elastina) diminuite difese antiossidanti, calo della attività SOD negli eritrociti ipopigmentazione capelli e cute (alterata attività tirosinasi) alterazione capelli cardiomiopatia, alterazione crescita, debolezza muscolare, difetti neurologici

27 UL (Tolerable Upper Intake Level) 10 mg/die sulla base dei danni epatici TOSSICITA’ rara CuSO 4 nell’ordine di grammi (7-8 g – fatale) usato come fungicida dai viticultori - contaminante - conservazione di alimenti in contenitori di Cu - tubature (sintomi se supera 3 mg/L)

28 ALTERATO METABOLISMO DEL RAME IN DUE MALATTIE GENETICHE Entrambe riguardano alterazione dei trasportatori cationici ATP7A o ATP7B (ATPasi che richiedono l’idrolisi dell’ATP) - MORBO DI MENKES (ATP7A) - MORBO DI WILSON (ATP7B) Le due ATPasi hanno differente distribuzioni e quindi le alterazioni danno sintomi differenti ATP7A enterocita, in tutti i tessuti tranne il fegato ATP7B più alta nel fegato - poi nel cervello, rene, placenta, cuore, polmoni

29 mutazione ATP7B (cromosoma 13) nel morbo di Wilson MALATTIA DA ACCUMULO DI RAME - difetto nella incorporazione di Cu nella ceruloplasmina - incapacità di eliminare il rame con la bile - accumulo di rame nel fegato e cervello e danni epatici e cerebrali da sovraccarico - accumulo anche nella cornea, rene, muscolo, ossa, (1: – nati - Sardegna 1:7.000)  terapia chelante  dieto terapia - evitare cibi ricchi in rame (fegato, crostacei, cioccolato, noci, legumi) - non bere acqua con Cu >1ppm (0,1ug/L) - Zn acetato

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31 Mutazione ATP7A (cromosoma X) nel morbo di Menkes MALATTIA DA CARENZA DI RAME Recessivo 1: nati; esito fatale nei primi anni di vita per progressiva degenerazione cerebrale ATP7A (intestino, placenta, cervello) Necessario per  sintesi dei cuproenzimi  efflusso del rame alterazione a livello dell’assorbimento e carenza in rame (bassi livelli tranne che nell’intestino e nel rene)


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