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Fibrosi cistica DIPARTIMENTO DI MEDICINA INTERNA E SPECIALISTICA SEZIONE DI MALATTIE DELLAPPARATO RESPIRATORIO UNIVERSITA DI CATANIA UNIVERSITA DI CATANIA.

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1 Fibrosi cistica DIPARTIMENTO DI MEDICINA INTERNA E SPECIALISTICA SEZIONE DI MALATTIE DELLAPPARATO RESPIRATORIO UNIVERSITA DI CATANIA UNIVERSITA DI CATANIA Prof. Carlo Vancheri

2 Fibrosi cistica Definizione: La Fibrosi Cistica, detta anche mucoviscidosi, è una malattia genetica letale ad ereditarietà autosomica recessiva che colpisce le ghiandole a secrezione mucosa ed è caratterizzata da abnorme accumulo di muco vischioso (da cui mucoviscidosi), con ostruzione e dilatazione dei dotti ghiandolari. Si presenta come malattia sistemica con alterazioni a carico delle vie aeree, insufficienza pancreatica esocrina, anomala funzione delle ghiandole sudoripare, disfunzioni epatiche e della sfera genitale.

3 Fibrosi cistica ( CF) Epidemiologia: La CF è la più frequente malattia genetica letale nella razza bianca. La malattia è meno frequente nella razza nera e nelle popolazioni asiatiche. Incidenza: 1/2500 nati vivi; Trasmissione: autosomica recessiva; Rapporto M/F= 1/1; Si calcola che circa il 5% della popolazione sia costituita da eterozigoti, i cosiddetti portatori sani.

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5 Fibrosi cistica ( CF) Eziologia: La CF è una malattia autosomica recessiva che consegue a mutazioni di un gene (FC), localizzato entro circa 300 Kb nella regione q del cromosoma 7. Composto da 27 esoni separati da 26 introni, esso codifica per una proteina, la Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator ( CFTR), costituita dalla sequenza nucleotidica di 1480 amminoacidi, e la cui funzione è quella di regolare il trasporto del cloro.

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9 Fibrosi cistica ( CF) Eziologia: Gene Gene CF ( coppie di basi) Proteina CFTR ( 1480 aa) ; Le mutazioni genetiche già identificate sono circa 400; La loro frequenza varia in base al substrato etnico e geografico della popolazione ( ad esempio W1282X = 50% di CF nella razza giudaica). Nel 75% dei casi di CF la mutazione genica determina una delezione ( Δ ) di un residuo di Fenilalanina (F) in posizione 508 della catena aminoacidica.

10 Fibrosi cistica ( CF) Eziologia: Mutazione: CF gene ( coppie di basi) -3 coppie di basi = CFTR (1480 aa)– 1 amminoacido = 1479 aa. ΔF 508 : ( 70-75% ) Δ = Deletion F = Fenilalanina

11 Struttura della CFTR: Consiste di una porzione che attraversa la membrana cellulare con 12 α-eliche e di 3 regioni intracitoplasmatiche, di cui: -2 regioni globulari che legano 1 molecola di ATP ciascuna ( Nucleotide Binding Folds o NBF); -1 regione regolatrice ( R) che contiene numerosi siti di fosforilazione per PKA e PKC.

12 Fibrosi cistica Azione svolte dal CFTR: - Regolazione del passaggio degli ioni Cl - Regolazione di altri canali al Cloro - Regolazione dei canali del Sodio

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21 Fibrosi cistica Struttura della CFTR: La proteina CFTR funziona come un canale di secrezione di ioni cloro, regolato dal cAMP, sulla superficie apicale delle cellule epiteliali. cAMP pKA NBF 1 R NBF 2 ATP Cl ATP PO4 REGIONE TRANSMEMBRANA Cl

22 Fibrosi cistica Metabolismo intracellulare della CFTR: La CFTR viene codificata nel nucleo, sintetizzata nel reticolo endoplasmatico rugoso ( RER), glicosilata nel complesso di Golgi e trasportata infine sulla membrana plasmatica. NUCLEO GOLGI cAMP LUME SANGUE CELL NORMALE CL RER

23 Fibrosi cistica Classi di mutazione della proteine CFTR: 1) Difettosa glicosilazione della proteina CFTR, aumentata affinità per il RER con la relativa degradazione intracellulare ( ΔF 508); 2) La proteina CFTR anomala viene portata alla membrana plasmatica, ma non risponde ai segnali di attivazione per mancata fosforilazione ( G551); 3) Arresto prematuro della traslazione dellmRNA del CFTR (G542); (G542); 4) Normale presenza sulla membrana cellulare ma funzionamento anomalo per alterazioni nella dimensione del canale o del tempo di apertura ( R117).

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26 Lalterazione della CFTR determina: - Diminuita secrezione del cloro in modo diretto ed indiretto; - Aumentato assorbimento del sodio in modo attivo e passivo; - Alterata composizione delle mucine; - Alterazione del ruolo difensivo del CFTR; - Alterazione delle β-defensine e catelecidine. Fibrosi cistica

27 CFTR e vie aeree: -Ipotesi del basso volume ( low volume hypothesis) -Ipotesi delleccesso di sale (high salt hypothesis)

28 Fibrosi cistica Patogenesi del danno polmonare nella CF Proteina CFTR alterata Assorbimento Cl- Secrezione Cl- Assorbimento Na+ Assorbimento H2O Contenuto in H2O, Cl- e Na+ nelle secrezioni bronchiali Disidratazione delle secrezioni Viscosità del muco Clearance mucociliare InfiammazioneInfezione

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32 Fibrosi cistica I neutrofili, attraverso la produzione di Elastasi, svolgono un ruolo centrale nel determinare la flogosi cronica dellepitelio bronchiale. NEUTROFILI LTB4, IL8 O2-, H2O2 DNA ELASTASI IL8 epiteliale CR1, C3bi cleavage secrezioneIgG cleavage Deficit di opsonizzazione Formazione di plugs Degradazione elastina DANNO EPITELIALE, BRONCHIECTASIE

33 Fibrosi cistica FIBROSI CISTICA ALTERAZIONI MUCOINFEZIONI CRONICHE RIACUTIZZAZIONI POLMONARI RISPOSTA INFIAMMATORIA OSTRUZIONE VIE AEREE ALTERAZIONE VA/Q CUORE POLMONARE IPERCAPNIA IPOSSIA ATELECTASIA INSUFF RESPIRAT PNM- EMOTTISI BRONCHIECTASIE

34 Fibrosi cistica FLOGOSI CRONICA OSTRUZIONE BRONCHIALE GRAVE ALTERAZIONI VA/Q ATELETTASIA ENFISEMA COMPENSATORIO IPOSSIA CRONICA IPERCAPNIA CUORE POLMONARE CRONICO INSUFFICIENZA RESPIRATORIA

35 Fibrosi cistica Infezioni nella fibrosi cistica: -Batteriche: Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia Burkholderia cepacia Stafilococcus Aureus Stafilococcus Aureus Haemofilus influenzae Haemofilus influenzae -Virali: Virus influenzali Virus respiratorio sinciziale Virus respiratorio sinciziale -Micotiche: Aspergillus fumigatus Candida Candida-Micobatteri Non tubercolari: M. Avium intracellulare M. Chelonei M. Chelonei

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37 La Fibrosi Cistica Dal gene CFTR alle secrezioni dense Secrezioni vischiose e difficili da eliminare: - polmoni, seni paranasali, - pancreas, intestino, - ghiandole sudoripare, - fegato - apparato riproduttivo. Danni funzionali da ristagno: - Ostruzione - infezione

38 PANCREAS ( Frequenza 85%) PANCREAS ( Frequenza 85%) Ostruzione dei dotti pancreatici ad opera del secreto abnorme e vischioso cui conseguono: - Dilatazione degli acini ghiandolari - Degenerazione del parenchima in fibrosi e atrofia. La fibrosi può coinvolgere anche le isole di langherans con ridotta tolleranza glucidica o diabete conclamato. Le alterazioni del succo pancreatico consistono in una riduzione del volume di secreto e un deficit di bicarbonato e dei principali enzimi: Tripsina, chimotripsina, lipasi, amilasi Sindrome maldigestiva. Coinvolgimento di organi extrapolmonari nella CF:

39 Fegato e vie biliari: (Frequenza 50%) La bile, densa e vischiosa, ostruisce le vie biliari intraepatiche producendo ittero di tipo misto e reazioni infiammatorie del parenchima che sfociano in CIRROSI BILIARE. La colecisti può contenere dei calcoli biliari.

40 Coinvolgimento di organi extrapolmonari nella CF: GHIANDOLE SUDORIPARE (Frequenza 98%) Esse secernono volumi normali di sudore nellacino sudoriparo, ma non sono in grado di riassorbire il NaCl dal sudore mentre fluisce lungo il dotto escretore poiché lepitelio duttale, nella CF, è impermeabile al cloro. Sudore eccessivamente salato con Cl-, Na+, K+ Cl-, Na+, K+ Cloro nel sudore> 60 mEq/L

41 Coinvolgimento di organi extrapolmonari nella CF: NASO E SENI PARANASALI (85-100%) -Poliposi nasale e mucocele ( raccolta di muco denso nei seni paranasali). -Sinusite cronica con frequenti riacutizzazioni sostenute da Pseudomonas, H. Influenzae, Streptococchi e anaerobi. -Anosmia.

42 Coinvolgimento di organi extrapolmonari nella CF: INTESTINO ( frequenza 50%) La riduzione del contenuto in acqua delle feci determina ileo da meconio nel neonato ed equivalenti patologie ostruttive nelladulto.

43 Coinvolgimento di organi extrapolmonari nella CF: ORGANI SESSUALI (Frequenza 90%) I maschi adulti presentano sterilità da azospermia e da alterazioni del succo prostatico. Le donne presentano un muco cervicale denso che ne riduce la fertilità.

44 CLINICA: ILEO DA MECONIO: Alla nascita, dovuto in parte allassenza di amilasi pancreatica ed in parte allalterata secrezione gastrointestinale di muco. SINTOMATOLOGIA RESPIRATORIA: Insorge nelle prime settimane o nei primi mesi di vita con: -tosse, inizialmente secca, poi produttiva -Dispnea fischiante -Episodi bronchitici frequenti -Possibile esordio con pneumotorace od emoftoe.

45 CLINICA: SINTOMATOLOGIA MALDIGESTIVA: -Scarsissimo accrescimento alla nascita; -Diarrea con feci voluminose, untuose, contenenti grassi neutri non digeriti, proteine ed amidi-Addome globoso; -Deficit di vitamine liposolubili: Vit. D Rachitismo; Vit K emorragie -Deficit di minerali: Ca++ osteoporosi. SINTOMATOLOGIA EPATICA: Ittero prolungato di tipo misto

46 DIAGNOSI Criteri maggiori: -Cl- sudore > 60mEq/l e -Malattia polmonare cronica ostruttiva con infezione batterica e/o -Insuffivienza pancreatica e/o -Familiarità positiva per FC Criteri minori: -Azoospermia inspiegata; -Presenza di Pseudomonas nellesame colturale dellespettorato.

47 Test diagnostici -Test del sudore; -Esame delle feci; -Test della secretina-pancreozimina; -Test di funzionalità respiratoria.

48 Indagini strumentali - RX del torace; - Tomografia computerizzata; ANALISI DEL DNA

49 Valutazione del danno polmonare nella fibrosi cistica RX e TC torace Atelettasie Bronchiectasie Bronchiectasie Lesioni cistiche Lesioni cistiche Test di funzionalità Polmonare FEV1, VR EGA PaO2, PaCO2

50 Cascata fisiopatologica e terapia Gene anomalo Terapia genica CFTR anomalo Terapia sostitutiva Cl- Na+ Amiloride, ATP Cl- Na+ Amiloride, ATP Secrezioni vischiose DNAsi, mucolitici Ostruzione bronchiale Broncodilatatori Fisioterapia resp. Fisioterapia resp. Infezioni Antibioticoterapia Infiammazione Steroidi, FANS, Antiproteasi, antiossidanti Antiproteasi, antiossidanti Bronchiectasie DNAsi, fisioterapia resp. Insufficienza resp. Trapianto polmonare

51 Terapia genica e sostitutiva Proteina CFTR: Liposomi Virosomi Virosomi cDNA CFTR: Adenovirus Parvovirus Parvovirus Liposomi Liposomi

52 Criteri di selezione per il trapianto polmonare nella Fibrosi cistica: INDICAZIONI: IRC nonostante trattamento medico Grave decadimento della qualità di vita Forte motivazione da parte del paziente CONTROINDICAZIONI: Alte dosi di steroidi Instabilità psico-sociale Infezioni da Mycobacterium o Aspergillus Grave interessamento di altri organi Grave malnutrizione FATTORI DI RISCHIO: Precedente chirurgia toracica Ventilazione meccanica Grave insuff. Epatica Diabete Infezione da BurKholderia cepacea

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54 La Fibrosi Cistica Test diagnostici Misura del cloruro di sodio nel sudore Misura dei grassi fecali e degli enzimi pancreatici Esami strumentali: - TAC polmonare (bronchiectasie ?) - Ecografia addominale (epatobiliare) - TAC seni paranasali (ispessimento della mucosa) Test genetici: - Mutazione più frequente F508

55 La Fibrosi CisticaCFTR Canale del cloro DF508 Presente nel 90% dei casi Condiziona una più breve emivita (rapida degradazione) della proteina Per alterato folding …

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57 La Fibrosi Cistica … - Ileo da meconio - Prolungato ittero neonatale (bile ispessita) - Manifestazioni polmonari - Successivamente evidente: ritardo di crescita - Infezioni respiratorie ricorrenti (anche polmoniti) - Tosse cronica - Colonizzazione cronica con specifici batteri patogeni: Pseudomonas aeruginosa Burkholderia (Pseudomonas) cepacia - Maldigestione con: dolori addominali meteorismo feci abbondanti e ricche di grassi - Stasi biliare Neonato Bambino

58 La Fibrosi Cistica Terapia Dieta - Ad alto contenuto calorico (diminuito assorbimento aumentato consumo) - Con integratori - Ricco apporto di liquidi e sali minerali - Enzimi pancreatici Terapia antimicrobica - antibiotici - mucolitici Fisioterapia Trapianto di polmone Terapia genica


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