Dipartimento di Pediatria

Presentazione sul tema: "Dipartimento di Pediatria"— Transcript della presentazione:

1 Dipartimento di Pediatria
Prof. Andrea Di Cataldo Dipartimento di Pediatria Università di Catania La fibrosi cistica

2 Definizione Malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva
Provocata da una mutazione del gene CFTR, che causa un’alterazione di un canale del cloro e di conseguenza del secreto delle ghiandole esocrine E’ la più comune malattia genetica a carattere recessivo, con rischio per la vita, nella razza bianca E’ una malattia multisistemica, progressiva: colpisce apparati diversi, ma quelli maggiormente interessati sono: apparato respiratorio apparato gastrointestinale

3 Genetica della fibrosi cistica
Incidenza 1:500 – 3000; in Europa 1: Eredità autosomica recessiva >1600 mutazioni localizzate in un singolo locus nel braccio lungo del cromosoma 7 Gene FC, clonato nel 1989: codifica per una proteina di 1480 aa. CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)

4 diffusamente presente sulle cellule funzioni riconosciute
CFTR diffusamente presente sulle cellule epiteliali delle vie aeree del tratto gastro-enterico delle ghiandole sudoripare dell’apparato genitale funzioni riconosciute attività regolatorie e di canale ionico influenza sull’immunità innata coinvolta soprattutto nella risposta contro Pseudomonas Aeruginosa regolazione dell’infiammazione agendo su chemochine e neutrofili

5 Fibrosi Cistica: basi genetiche
Classificazione delle mutazioni del gene CFTR ed effetti sulla funzione della proteina I II III IV V Difetto del canale del cloro (missense, splicing alternativo) Difettoso trafficking della proteina (nonsense, frame shift, splicing) ∆F508 (70-80% Nord Europa e America, 50-55% Sud Europa e Italia) Assenza della proteina (nonsense, frame shift, splicing) Difetto di regolazione della proteina (nonsense, frame shift, splicing) Mutazione severa (MS) Rallentata sintesi (missense, splicing alternativo)

6 Fibrosi Cistica: basi genetiche
Mutazioni severe (MS) I-II-III Mutazioni mild (MM) IV-V Le mutazioni mild sono generalmente associate ad un’attività residua della proteina

7 Fibrosi Cistica: basi genetiche
Fenotipo severo con Insuff. Pancreatica (Classic C. F.) MS/MS Fenotipo mild con Suff. Pancreatica (Non Classic C. F.) MM/MS MM/MM Generalmente pazienti con mutazioni mild in omozigosi o eterozigosi composta hanno valori medi di test del sudore inferiori rispetto a pazienti con mutazioni severe in omozigosi

8 Patogenesi della fibrosi cistica
Disfunzione CFTR = difettoso trasporto, AMPc mediato, dei cloruri nelle cellule apicali Eccessivo riassorbimento di Na, Cl e acqua Secrezioni mucose disidratate più difficili da rimuovere dalla clearance mucociliare Ostruzione delle vie aeree ed inadeguata secrezione pancreatica Mancato riassorbimento del Cl del sudore da parte delle ghiandole sudoripare, quindi sudore con più Na e Cl Infezione cronica delle vie aeree per difettosa clearance bronchiale e conseguente colonizzazione batterica e flogosi

9 Manifestazioni cliniche Apparato respiratorio
Bronchiolite nel 1° anno Tosse secca – tosse catarrale – espettorazione purulenta Cronicizzazione – periodi asintomatici alternati ad infezioni acute dal decorso prolungato Progressione della malattia polmonare: intolleranza agli sforzi fisici, respiro corto, deficit di accrescimento; successivamente cuore polmonare cronico, insufficienza respiratoria Reperti fisici:  DAP torace, iperfonesi generalizzata, crepitii grossolani diffusi, ippocratismo digitale, cianosi tardiva Reperti radiologici: iperdistensione polmonare, ispessimento bronchiale, ombre ad anello (bronchiectasie), atelettasie, infiltrati confluenti, formazioni cistiche Complicanze: atelettasia, emottisi, pneumotorace, cuore polmonare

10 Manifestazioni cliniche
Apparato digerente Ileo da meconio (10-15%) Digestione difficoltosa e insufficienza del pancreas esocrino (25%) Alvo frequente con steatorrea Ritardo dell’accrescimento Reperti fisici Deficit ponderale e staturale, addome globoso, ipotrofia muscolare Reperti di laboratorio ipoproteinemia Complicanze deficit di vitamina E: sintomi neurologici e anemia emolitica Deficit di vitamina K: diatesi emorragica

11 Manifestazioni cliniche
Altri distretti Ritardo sviluppo sessuale (2 anni) Azoospermia (95%) Amenorrea secondaria con ridotta fertilità femminile Tendenza all’alcalosi ipocloremica Rare Cirrosi biliare Deficit pancreas endocrino

12 Fibrosi Cistica - Diagnosi
Quadro clinico Storia familiare positiva Screening neonatale Test del sudore Analisi del DNA

13 Manifestazioni cliniche di Fibrosi Cistica
Fortemente indicative Respiratorie Infezione respiratoria cronica da Pseudomonas aeruginosa o Burkholderia cepacia Bronchiettasie bilaterali ai lobi superiori Polipi nasali in età pediatrica Gastrointestinali Ileo da meconio Insufficienza pancreatica esocrina in età pediatrica Altro Alcalosi ipocloremica in assenza di vomito Assenza bilaterale congenita dei dotti deferenti

14 Manifestazioni cliniche di Fibrosi Cistica
Indicative della presenza di FC, ma meno specifiche Respiratorie Infezione respiratoria cronica e/o ricorrente Quadro radiologico con bronchiettasie, atelettasie, addensamenti persistenti Emottisi con malattia polmonare (escluse TBC e vasculite) Tosse cronica e/o produttiva Polipi nasali in età adulta Pansinusite cronica Gastrointestinali Ritardo crescita Deficit vitamine liposolubili Prolasso rettale Colelitiasi in assenza di condizione emolitica Insufficienza pancreatica esocrina ad esordio tardivo Altro Ippocratismo digitale Osteopenia/osteoporosi prima dei 40 anni Diabete atipico

15 Fibrosi Cistica - Diagnosi
Quadro clinico Storia familiare positiva Screening neonatale Test del sudore Analisi del DNA

16 Fibrosi Cistica - Diagnosi
Quadro clinico Storia familiare positiva Screening neonatale Test del sudore Analisi del DNA

17 Screening neonatale FC
Ipertripsinemia 1° determinazione 2° determin. Test del sudore

18 Fibrosi Cistica - Diagnosi
Quadro clinico Storia familiare positiva Screening neonatale Test del sudore Analisi del DNA

19 Test del sudore Stimolazione ionoforetica con pilocarpina
Età > 2 settimane Peso > 3 kg No malattia acuta, no disidratazione, no eczema Stimolazione ionoforetica con pilocarpina Corrente 3 mA: cute avambraccio Raccolta del sudore su carta/garza Misurazione quantità sudore ( mg) Dosaggio ioni Cloro Cl < 40 mEq/l Cl mEq/l Cl > 60 mEq/l Normale Sospetto Patologico

20 Fibrosi Cistica - Diagnosi
Quadro clinico Storia familiare positiva Screening neonatale Test del sudore Analisi del DNA

21 Analisi del DNA La mutazione più comune, F508del, è presente in circa il 70% dei casi. Altre mutazioni comuni (G542X, G551D, R553X, W1282X, N1303K etc.) raggiungono ognuna l’1-2%. Per la maggior parte delle popolazioni l’insieme delle mutazioni comuni copre circa l’ 80–95% di tutti gli alleli mutati del CFTR. La gran parte dei test disponibili in commercio ricerca all’incirca 30 mutazioni, quasi tutte associate con la forma classica di F.C. Nel caso di un risultato borderline del test del sudore, è richiesto uno screening estensivo delle mutazioni mediante DGGE (denaturing gradient gel electrophoresis), dHPLC (denaturing high pressure liquid chromatography), SSCP (single strand conformation polymorphism assay), e sequenziamento. Soltanto il sequenziamento si avvicina al 100% sensibilità. Se si trova una nuova mutazione, il suo ruolo nella malattia può essere incerto. Infatti per molte mutazioni le conseguenze funzionali non sono note.

22 Fibrosi Cistica Algoritmo diagnostico

23 CFTR BIOASSAYS CFTR bioassays misurano i flussi ionici epiteliali o la differenza di potenziale alla superficie della mucosa Questi assays quindi rilevano direttamente ciò che accade a livello cellulare e dei canali ionici. Permettono così di risolvere il problema diagnostico nei pazienti atipici. I test possono essere effettuati sull’epitelio respiratorio o intestinale, in vivo oppure ex vivo su campioni di mucosa intestinale o in colture di cellule delle vie aeree. In molti centri la misurazione della differenza di potenziale nasale e/o intestinale non può essere eseguita.

24 Criteri diagnostici Test del sudore alterato Quadro clinico tipico
Almeno 1 evidenza clinica evidenza di alterata funzione del CFTR Test del sudore alterato Identificazione di 2 mutazioni CFTR Anomalie potenziale nasale Quadro clinico tipico FC in un fratello Screening neonatale

25 Terapia della Fibrosi Cistica
Approccio generale Valutazione basale Istruzione del paziente e dei genitori Inizio terapia Ospedalizzazione/Terapie a domicilio Norme igieniche Nutrizione Terapia sostitutiva pancreatica Follow-up

26 Terapia polmonare - Obiettivi
pulire le vie aeree dalle secrezioni e controllare le infezioni Terapia inalatoria: umidificazione, farmaci antiinfiammatori, broncodilatatori, mucolitici Fisioterapia respiratoria: percussioni, drenaggio posturale, tosse volontaria, manovre di espirazione forzata, esercizi respiratori, da 1 a 4 volte al dì Terapia antibiotica: Profilassi? Alte dosi? Occorre distinguere colonizzazione da infezione. La febbre è spesso assente. Importante l’anamnesi: modifica dei sintomi cronici, astenia, anoressia, perdita di peso

27 Prognosi Progressione malattia: invalidità Infausta
Sopravvivenza media 30 anni Obiettivo: raggiungimento autonomia da adulti Qualità della vita (Terapia genica: guarigione)