La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La fibrosi cistica Prof. Andrea Di Cataldo Dipartimento di Pediatria Università di Catania.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "La fibrosi cistica Prof. Andrea Di Cataldo Dipartimento di Pediatria Università di Catania."— Transcript della presentazione:

1 La fibrosi cistica Prof. Andrea Di Cataldo Dipartimento di Pediatria Università di Catania

2 Definizione ereditaria Malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva CFTR canale del cloro Provocata da una mutazione del gene CFTR, che causa unalterazione di un canale del cloro e di conseguenza del secreto delle ghiandole esocrine E la più comune malattia genetica a carattere recessivo, con rischio per la vita, nella razza bianca multisistemica E una malattia multisistemica, progressiva: colpisce apparati diversi, ma quelli maggiormente interessati sono: respiratorio - apparato respiratorio - gastrointestinale - apparato gastrointestinale

3 Genetica della fibrosi cistica Incidenza 1:500 – 3000; in Europa 1: autosomica recessiva Eredità autosomica recessiva >1600 mutazioni cromosoma 7 >1600 mutazioni localizzate in un singolo locus nel braccio lungo del cromosoma 7 Gene FC Gene FC, clonato nel 1989: codifica per una proteina di 1480 aa. CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)

4 CFTR diffusamente presente sulle cellule epiteliali delle vie aeree del tratto gastro-enterico delle ghiandole sudoripare dellapparato genitale funzioni riconosciute attività regolatorie e di canale ionico influenza sullimmunità innata coinvolta soprattutto nella risposta contro Pseudomonas Aeruginosa regolazione dellinfiammazione agendo su chemochine e neutrofili

5 Classificazione delle mutazioni del gene CFTR ed effetti sulla funzione della proteina IIIIIIIVV Assenza della proteina (nonsense, frame shift, splicing ) Difettoso trafficking della proteina (nonsense, frame shift, splicing) F508 (70-80% Nord Europa e America, 50-55% Sud Europa e Italia) Difetto di regolazione della proteina (nonsense, frame shift, splicing) Mutazione severa (MS) Difetto del canale del cloro (missense, splicing alternativo) Rallentata sintesi (missense, splicing alternativo) Fibrosi Cistica: basi genetiche

6 I-II-III Mutazioni severe (MS) IV-V Mutazioni mild (MM) Fibrosi Cistica: basi genetiche Le mutazioni mild sono generalmente associate ad unattività residua della proteina

7 MS/MS Fenotipo severo con Insuff. Pancreatica (Classic C. F.) MM/MS MM/MM Fenotipo mild con Suff. Pancreatica (Non Classic C. F.) Fibrosi Cistica: basi genetiche Generalmente pazienti con mutazioni mild in omozigosi o eterozigosi composta hanno valori medi di test del sudore inferiori rispetto a pazienti con mutazioni severe in omozigosi

8 Patogenesi della fibrosi cistica Disfunzione CFTR = difettoso trasporto, AMPc mediato, dei cloruri nelle cellule apicali Eccessivo riassorbimento di Na, Cl e acqua Secrezioni mucose disidratate più difficili da rimuovere dalla clearance mucociliare Ostruzione delle vie aeree ed inadeguata secrezione pancreatica Mancato riassorbimento del Cl del sudore da parte delle ghiandole sudoripare, quindi sudore con più Na e Cl Infezione cronica delle vie aeree per difettosa clearance bronchiale e conseguente colonizzazione batterica e flogosi

9 Manifestazioni cliniche Apparato respiratorio Bronchiolite Bronchiolite nel 1° anno Tosse Tosse secca – tosse catarrale – espettorazione purulenta Cronicizzazione Cronicizzazione – periodi asintomatici alternati ad infezioni acute dal decorso prolungato insufficienza respiratoria Progressione della malattia polmonare: intolleranza agli sforzi fisici, respiro corto, deficit di accrescimento; successivamente cuore polmonare cronico, insufficienza respiratoria Reperti fisici: DAP torace Reperti fisici: DAP torace, iperfonesi generalizzata, crepitii grossolani diffusi, ippocratismo digitale, cianosi tardiva Reperti radiologici: Reperti radiologici: iperdistensione polmonare, ispessimento bronchiale, ombre ad anello (bronchiectasie), atelettasie, infiltrati confluenti, formazioni cistiche Complicanze: Complicanze: atelettasia, emottisi, pneumotorace, cuore polmonare

10 Manifestazioni cliniche Apparato digerente Ileo da meconio Ileo da meconio (10-15%) insufficienza del pancreasesocrino Digestione difficoltosa e insufficienza del pancreas esocrino (25%) steatorrea Alvo frequente con steatorrea Ritardo dellaccrescimento Reperti fisici Deficit ponderale e staturale, addome globoso, ipotrofia muscolare Reperti di laboratorio ipoproteinemiaComplicanze deficit di vitamina E: sintomi neurologici e anemia emolitica Deficit di vitamina K: diatesi emorragica

11 Manifestazioni cliniche Altri distretti Ritardo sviluppo sessuale (2 anni) Azoospermia Azoospermia (95%) Amenorrea secondaria con ridotta fertilità femminile Tendenza allalcalosi ipocloremicaRare Cirrosi biliare Deficit pancreas endocrino

12 Fibrosi Cistica - Diagnosi Fibrosi Cistica - Diagnosi Quadro clinico Storia familiare positiva Screening neonatale Test del sudore Analisi del DNA

13 Manifestazioni cliniche di Fibrosi Cistica Fortemente indicative Respiratorie Infezione respiratoria cronica da Pseudomonas aeruginosa o Burkholderia cepacia Bronchiettasie bilaterali ai lobi superiori Polipi nasali in età pediatricaGastrointestinali Ileo da meconio Insufficienza pancreatica esocrina in età pediatricaAltro Alcalosi ipocloremica in assenza di vomito Assenza bilaterale congenita dei dotti deferenti

14 Manifestazioni cliniche di Fibrosi Cistica Indicative della presenza di FC, ma meno specifiche Respiratorie Infezione respiratoria cronica e/o ricorrente Quadro radiologico con bronchiettasie, atelettasie, addensamenti persistenti Emottisi con malattia polmonare (escluse TBC e vasculite) Tosse cronica e/o produttiva Polipi nasali in età adulta Pansinusite cronica Gastrointestinali Ritardo crescita Deficit vitamine liposolubili Prolasso rettale Colelitiasi in assenza di condizione emolitica Insufficienza pancreatica esocrina ad esordio tardivoAltro Ippocratismo digitale Osteopenia/osteoporosi prima dei 40 anni Diabete atipico

15 Fibrosi Cistica - Diagnosi Fibrosi Cistica - Diagnosi Quadro clinico Storia familiare positiva Screening neonatale Test del sudore Analisi del DNA

16 Fibrosi Cistica - Diagnosi Fibrosi Cistica - Diagnosi Quadro clinico Storia familiare positiva Screening neonatale Test del sudore Analisi del DNA

17 Screening neonatale FC 1° determinazione 2° determin. Test del sudore Ipertripsinemia

18 Fibrosi Cistica - Diagnosi Fibrosi Cistica - Diagnosi Quadro clinico Storia familiare positiva Screening neonatale Test del sudore Analisi del DNA

19 Test del sudore Età > 2 settimane Peso > 3 kg No malattia acuta, no disidratazione, no eczema Stimolazione ionoforetica con pilocarpina Corrente 3 mA: cute avambraccio Raccolta del sudore su carta/garza Misurazione quantità sudore ( mg) Dosaggio ioni Cloro Cl < 40 mEq/lCl mEq/lCl > 60 mEq/l Normale Sospetto Patologico

20 Fibrosi Cistica - Diagnosi Fibrosi Cistica - Diagnosi Quadro clinico Storia familiare positiva Screening neonatale Test del sudore Analisi del DNA

21 F508del La mutazione più comune, F508del, è presente in circa il 70% dei casi. Altre mutazioni comuni (G542X, G551D, R553X, W1282X, N1303K etc.) raggiungono ognuna l1-2%. 80–95% Per la maggior parte delle popolazioni linsieme delle mutazioni comuni copre circa l 80–95% di tutti gli alleli mutati del CFTR. 30 mutazioni La gran parte dei test disponibili in commercio ricerca allincirca 30 mutazioni, quasi tutte associate con la forma classica di F.C. Nel caso di un risultato borderline del test del sudore, è richiesto uno screening estensivo delle mutazioni mediante DGGE (denaturing gradient gel electrophoresis), dHPLC (denaturing high pressure liquid chromatography), SSCP (single strand conformation polymorphism assay), e sequenziamento. Soltanto il sequenziamento si avvicina al 100% sensibilità. Se si trova una nuova mutazione, il suo ruolo nella malattia può essere incerto. Infatti per molte mutazioni le conseguenze funzionali non sono note.

22 Fibrosi Cistica Algoritmo diagnostico Fibrosi Cistica Algoritmo diagnostico

23 CFTR BIOASSAYS CFTR bioassays misurano i flussi ionici epiteliali o la differenza di potenziale alla superficie della mucosa Questi assays quindi rilevano direttamente ciò che accade a livello cellulare e dei canali ionici. Permettono così di risolvere il problema diagnostico nei pazienti atipici. I test possono essere effettuati sullepitelio respiratorio o intestinale, in vivo oppure ex vivo su campioni di mucosa intestinale o in colture di cellule delle vie aeree. In molti centri la misurazione della differenza di potenziale nasale e/o intestinale non può essere eseguita.

24 Quadro clinico tipico FC in un fratello Screening neonatale Criteri diagnostici Test del sudore alterato Identificazione di 2 mutazioni CFTR Anomalie potenziale nasale Almeno 1 evidenza clinica + 1 evidenza di alterata funzione del CFTR

25 Terapia della Fibrosi Cistica Approccio generale Valutazione basale Istruzione del paziente e dei genitori Inizio terapia Ospedalizzazione/Terapie a domicilio Norme igieniche Nutrizione Terapia sostitutiva pancreatica Follow-up

26 Terapia polmonare - Obiettivi pulire le vie aeree dalle secrezioni e controllare le infezioni Terapia inalatoria: umidificazione, farmaci antiinfiammatori, broncodilatatori, mucolitici Fisioterapia respiratoria: percussioni, drenaggio posturale, tosse volontaria, manovre di espirazione forzata, esercizi respiratori, da 1 a 4 volte al dì Terapia antibiotica: Profilassi? Alte dosi? Occorre distinguere colonizzazione da infezione. La febbre è spesso assente. Importante lanamnesi: modifica dei sintomi cronici, astenia, anoressia, perdita di peso

27 Prognosi Progressione malattia: invalidità Infausta Sopravvivenza media 30 anni Obiettivo: raggiungimento autonomia da adulti Qualità della vita (Terapia genica: guarigione)


Scaricare ppt "La fibrosi cistica Prof. Andrea Di Cataldo Dipartimento di Pediatria Università di Catania."

Presentazioni simili


Annunci Google