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Dai grandi trial con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Difendiamo il cuore Dott. Davide Giorgi U.O.

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1 Dai grandi trial con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Difendiamo il cuore Dott. Davide Giorgi U.O. CARDIOLOGIA - P.O. CAMPO DI MARTE - LUCCA

2 Epidemiologia delle malattie cardio e cerebrovascolari

3 Ford ES et al. N Engl J Med 2007;356:2388-2398 Special Article Explaining the Decrease in U.S. Deaths from Coronary Disease, 1980-2000 Approximately half the decline in U.S. deaths from coronary heart disease from 1980 through 2000 may be attributable to reductions in major risk factors and approximately half to evidence- based medical therapies

4 … chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno (90% probabilità) !!!!!! Studio INTERHEART (15.152 casi e 14.820 controlli) Lancet 3 settembre 2004 Nove fattori di rischio, facilmente misurabili,spiegano oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo Lassociazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: … 1.Fumo 2.Ipertensione 3.Diabete 4.Dislipidemia 5.Obesità addominale 6.Stress 7.Inattività fisica 8.Scarsa assunzione di frutta e verdura 9.Nulla assunzione di alcool

5 S. Yusuf Lancet 2004; 364: 937-952 Studio INTERHEART: 1+1+1+1 non è 4, ma 42,3!!! Risk of AMI associated with exposure to multiple risk factors Sm k (1) DM (2) HTN (3) ApoB/ A1 (4) 1+2+3All4+Obe s +PSAll RFs 512 256 128 64 32 16 8 4 2 1 Odds ratio (99% CI) 2.9 (2.6- 3.2) 2.4 (2.1-2.7) 1.9 (1.7- 2.1) 3.3 (2.8- 3.8) 13.0 (10.7- 15.8) 42.3 (33.2- 54.0) 68.5 (53.0- 88.6) 182.9 (132.6-252.2) 333.7 (230.2-483.9)

6 The declining prevalence of ST elevation myocardial infarction in patients presenting with ACS Kleiman N S, Heart 2005 The management of patients with acute coronary syndromes may be about to undergo a dramatic change in the allocation of healthcare resources

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8 Efficacia e benefici clinici negli studi di confronto tra statine e placebo StudioDimensione del campione Follow-up (anni) C - LDL Riduzion e dei decessi cardiaci mmol/L basale Variazione (mmol/L Variazione( %) e dellIM (%) 4S 44445,44,91,7-3634 HPS 205364,93,41,0-3127 WOSCOP 65955,25,01,3-2629 CARE 41595,03,61,0-2824 LIPID 90146,13,90,9-2524 PROSPER 58043,23,81,0-2719 ASCOT-LLA 103053,33,41,0-2936 AFCAPS/TexCA PS 66055,13,91,0-2737 LIPS 16773,93,40,9-2731 ALERT 21023,94,11,0-3228 CARDS 28383,93,021,2-3234 4D 12553,93,230,9-3118 ASPEN 241042,922,1-2916 SPARCL 47314,93,431,5-4432

9 Effetti sui maggiori eventi cardiovascolari per millimole di riduzione dl colesterolo

10 NCEP ATP III: target C-LDL Categorie di rischio Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001. JAMA 2001:285;2486–2497. CHD o rischio CHD equivalente < 2 fattori di rischio 2 fattori di rischio (fumo, ipertension e, HDL <40, familiarità..) Livello C-LDL (mg/dL) 100 - 160 - 130 - 190 - Target 100 mg/dL Target 130 mg/dL Target 160 mg/dL 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L Rischio equivalente: >20% a 10 a di CHD Diabete Vasculopatia periferica Aneurisma Ao add. Vasculopatia tronchi sopra- Aortici

11 NCEP ATP III luglio 2004 Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante Alcune conferme, alcune novità PROSPERASCOT-LLA PROVE ITHPS ALLHAT-LLT

12 Lo Studio Heart Protection Study (HPS) Caratteristiche dello Studio Lancet 2002

13 Heart Protection Study: Results 13%13% reduction in all-cause mortality 24%24% reduction in major vascular events 27%27% reduction in major coronary events 25%25% reduction in stroke 24%24% reduction in revascularization Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

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16 Le patologie Cardiovascolari sono le più diffuse nella popolazione anziana e rappresentano la principale causa di morte nei pazienti ultrasettantenni PROSPER è il primo studio disegnato specificatamente per valutare il trattamento con una statina nei pazienti molto anziani a rischio vascolare Le patologie Cardiovascolari sono le più diffuse nella popolazione anziana e rappresentano la principale causa di morte nei pazienti ultrasettantenni PROSPER è il primo studio disegnato specificatamente per valutare il trattamento con una statina nei pazienti molto anziani a rischio vascolare Razionale PROSPER Study Group. Lancet. 2002 Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER)

17 PROSPER Study Group Obiettivo dello studio PROSPER Study Group Obiettivo dello studio Determinare se pravastatina al dosaggio di 40 mg/die riduca gli eventi cardio e cerebro vascolari (morte, IMA, ictus) nei pazienti anziani ad alto rischio o affetti da patologia vascolare. Follow up medio 3,2 a. PROSPER Study Group. Lancet. 2002

18 5804 pazienti (70–82 anni) ad alto rischio Terapia: pravastatina 40 mg vs. placebo 19% di riduzione di eventi coronarici maggiori 24% riduzione di mortalità cardiovascolare 25% riduzione in TIA (non stroke riduzione) Conclusioni: I pazienti anziani beneficiano di una riduzione farmacologica delle LDL-C Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630. Risultati

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20 JAMA 2002;288:2988-3007 Prava5.1705.0884.9564.8093.8192.1731.1325.1704.9624.7614.5433.5461.966992 UC5.1855.1044.9944.8453.8322.1791.1385.1854.9714.7824.5583.5231.960988 N° di pazienti 0 12 18 Tasso cumulativo (%) 15 0 6 9 3 Tempo allevento (anni) Usual Care Pravastatina 123456 RR (IC 95%), 0,99 (0,89-1,11) 0 12 18 Tasso cumulativo (%) 15 6 9 3 Tempo allevento (anni) Usual Care Pravastatina 0123456 RR (IC 95%), 0,91 (0,79-1,04) Studio ALLHAT-Lipid Lowering Trial Risultati Mortalità - Tutte le causeMortalità per CHD + IM non fatale La mancanza di differenze significative tra Pravastatina e terapia tradizionale nellincidenza della mortalità generale e degli eventi coronarici nei pazienti con ipertensione ben controllata e colesterolo LDL moderatamente aumentato, potrebbe essere dovuto al modesto differenziale nel colesterolo totale e nel colesterolo LDL tra Pravastatina e terapia tradizionale rispetto ai precedenti studi clinici con le statine.

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22 Razionale dello Studio ASCOT Sever PS et al, Lancet 2003;361:1149-1158; Sever PS et al. J Hypertens 2001;19:1139-1147 Prevenzione primaria

23 Cumulative Incidence (%) Years ASCOT: Primary Endpoint Nonfatal MI and Fatal CHD 0.00.51.01.52.02.53.03.5 Atorvastatin 10 mg Number of events100 Placebo Number of events 154 36% reduction HR = 0.64 (0.50–0.83); p = 0.0005 Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149– 1158.

24 Lo studio PROVE-IT Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction Studio multicentrico, randomizzato, in doppio ciecoStudio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco 4162 pz con Sindrome Coronarica Acuta (Angina instabile/IMA) randomizzati a pravastatina 40 mg vs atorvastatina 80 mg, con inizio dellassunzione in fase acuta4162 pz con Sindrome Coronarica Acuta (Angina instabile/IMA) randomizzati a pravastatina 40 mg vs atorvastatina 80 mg, con inizio dellassunzione in fase acuta EP primario: associazione di morte, (re)IMA, recidiva di ischemia con riospedalizzazione, rivascolarizzazione, strokeEP primario: associazione di morte, (re)IMA, recidiva di ischemia con riospedalizzazione, rivascolarizzazione, stroke Follow-up: 18-36 mesi (media 24)Follow-up: 18-36 mesi (media 24) Cannon C. et al. N.Engl.J.Med 2004, 350: 15-24

25 Studio PROVE-IT: minore incidenza di eventi nel braccio con atorvastatina 106 mg/dl LDL-C before randomization 95 mg/dl LDL-C Pravastatin arm (-22%) 62 mg/dl LDL-C Atrorvastatin arm (-51%) 036912151821242730 0 5 10 15 20 25 30 Death or Major Cardiovascular Event (%) Months of Follow-up p=0.005 80 mg of atorvastatin 40 mg of pravastatin p<0,001 I pazienti con SCA beneficiano del trattamento intensivo e precoce

26 PROVE IT–TIMI 22 (2-Year Trial) Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504. Pravastatin 40 mg 16% Reduction in CVD Atorvastatin 80 mg 100 LDL-C (mg/dL) 60 Log CHD Risk

27 Heart Protection Study (5-Year Trial) Log CHD Risk 100 LDL-C (mg/dL) Simvastatin 40 mg 60 26% Reduction in CVD 22% Reduction in CVD Simvastatin 40 mg Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

28 NCEP 2004: livelli di C-LDL e rischio relativo di CHD - Sulla base di numerosi studi clinici e dei dati disponibili riguardanti le terapie ipocolester., è stata individuata una stretta correlazione tra i livelli di C-LDL e il rischio relativo di coronaropatia. - I dati suggeriscono che per un piccola riduzione del C-LDL (-30 mg/dl) è possibile osservare una netta riduzione del rischio di coronaropatia, corrispondente a circa il 30%. Livelli di C-LDL (mg/dl) 4019016013010070 3,7 1,0 Rischio relativo di coronaropatia (log scale) 1,3 1,7 2,2 2,9 Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239. The Lower, the Better Attuali Ideali

29 Modifica per le Linee Guida NCEP ATP III Guidelines – 2004 Update I Pazienti ad alto rischio (Diabete e/o cardiopatia ischemica) devono: 1) avere livelli più bassi di LDL-C 2) iniziare prima il trattamento farmacologico: –LDL-C <100 mg/dL come obiettivo primario –In caso di altissimo rischio (Diabete e Cardiopatia ischemica) le LDL-C devono scendere a <70 mg/dL –La terapia farmacologica va sempre iniziata se la LDL-C è superiore a 100 mg/dl. Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239.

30 *Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-HDL-C<100 mg/dL; **Therapeutic option; 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L High Risk CHD or CHD risk equivalents (10-yr risk >20%) LDL-C level 100 - 160 - 130 - 190 - Lower Risk < 2 risk factors Moderately High Risk 2 risk factors (10-yr risk 10-20%) Target 160 mg/dL Target 130 mg/dL 70 - Target 100 mg/dL or optional 70 mg/dL* Moderate Risk 2 risk factors (10-yr risk <10%) Target 130 mg/dL or optional 100 mg/dL** NCEP ATP III: LDL-C Goals (2004 proposed modifications) Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.

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33 Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti ed eventi avversi con Atorvastatina 80 mg Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Effetti collaterali epatici.982.63.23.03.2 ALT >3 ULN.831.62.42.62.0 Interruzione del farmaco a causa di LFT.4500.300 CK >10 ULN.181.01.90.72.3 CK >3 ULN.6400.6 0.4 Miosite 5.7 40 n=193 6.2 >40–60 n=631.754.36.4 Mialgia Effetti collaterali muscolari P Trend >60–80 n=576 >80–100 n=256 Misure di sicurezza Nessun caso di rabdomiolisi riportato Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416

34 Molti pazienti con indicazione ad una terapia ipolipemizzante non ricevono trattamento. EUROASPIRE II The Lancet 2001;357:995-1001 CONTROLLO TERAPEUTICO DELLIPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTI CON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA) CONTROLLO TERAPEUTICO DELLIPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTI CON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA) % Pazienti In Terapia Non in Terapia % Pazienti Solo il 50% circa dei trattati ha raggiunto un CT adeguato Buon Controllo CT<195mg/dl Inadeguato Controllo CT>195mg/dl Pazienti in Terapia

35 Conclusioni La valutazione combinata dei dati riportati in questa presentazione indica che la riduzione della colesterolemia, ottenibile mediante le statine è in grado di indurre, con tempi di latenza piuttosto brevi e nellambito dellintera gamma di valori di colesterolemia osservabili, unimportante riduzione dellincidenza di eventi clinici di natura coronarica o cerebrovascolare.

36 Conclusioni NCEP ATP III luglio 2004 Conclusioni Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante NCEP ATP III luglio 2004 Quando viene impiegata una terapia ipocolesterolemizzante in pazienti ad alto rischio o a rischio moderato bisognerebbe utilizzare una terapia aggressiva che consenta una riduzione delle LDL-C del 30-40%. Quando viene impiegata una terapia ipocolesterolemizzante in pazienti ad alto rischio o a rischio moderato bisognerebbe utilizzare una terapia aggressiva che consenta una riduzione delle LDL-C del 30-40%. La modifica degli stili di vita rimane essenziale nella gestione del paziente con dislipidemie Nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare il raggiungimento di un livello di C-LDL < 100 mg/dl rimane fondamentale I soggetti diabetici vanno considerati ad alto rischio e la terapia ipocolesterolemizzante è fondamentale per questi pazienti Le persone più anziane beneficiano di una riduzione del C-LDL Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.


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