MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI Rettocolite Ulcerosa Rettocolite Ulcerosa M. di Crohn M. di Crohn Colite linfocitaria Colite linfocitaria Colite.

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1 MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI Rettocolite Ulcerosa Rettocolite Ulcerosa M. di Crohn M. di Crohn Colite linfocitaria Colite linfocitaria Colite collagenosica Colite collagenosica Pouchiti Pouchiti Colite da diversione Colite da diversione Colite segmentaria Colite segmentaria (associata a diverticoli) (associata a diverticoli) Rettocolite Ulcerosa Rettocolite Ulcerosa M. di Crohn M. di Crohn Colite linfocitaria Colite linfocitaria Colite collagenosica Colite collagenosica Pouchiti Pouchiti Colite da diversione Colite da diversione Colite segmentaria Colite segmentaria (associata a diverticoli) (associata a diverticoli) Malattia infiammatoria idiopatica, ricorrente, che interessa la mucosa e la sottomucosa del colon. Malattia infiammatoria idiopatica, ricorrente, che interessa la mucosa e la sottomucosa del colon.

2 RETTOCOLITE ULCEROSA: EPIDEMIOLOGIA E una patologia virtualmente a presenza ubiquitaria. E una patologia virtualmente a presenza ubiquitaria. La massima incidenza si rileva nei Paesi Industrializzati La massima incidenza si rileva nei Paesi Industrializzati (soprattutto Stati Uniti ed Europa Occidentale). (soprattutto Stati Uniti ed Europa Occidentale). Nelle aree a rischio, lincidenza è maggiore in alcuni Nelle aree a rischio, lincidenza è maggiore in alcuni gruppi etnici: gruppi etnici: - USA: Ebrei > non-Ebrei. - USA: Ebrei > non-Ebrei. - Israele: nati in USA/Europa Occidentale > nativi. - Israele: nati in USA/Europa Occidentale > nativi. - Comunità urbane > comunità rurali. - Comunità urbane > comunità rurali. E una patologia virtualmente a presenza ubiquitaria. E una patologia virtualmente a presenza ubiquitaria. La massima incidenza si rileva nei Paesi Industrializzati La massima incidenza si rileva nei Paesi Industrializzati (soprattutto Stati Uniti ed Europa Occidentale). (soprattutto Stati Uniti ed Europa Occidentale). Nelle aree a rischio, lincidenza è maggiore in alcuni Nelle aree a rischio, lincidenza è maggiore in alcuni gruppi etnici: gruppi etnici: - USA: Ebrei > non-Ebrei. - USA: Ebrei > non-Ebrei. - Israele: nati in USA/Europa Occidentale > nativi. - Israele: nati in USA/Europa Occidentale > nativi. - Comunità urbane > comunità rurali. - Comunità urbane > comunità rurali. Incidenza (1):

3 RETTOCOLITE ULCEROSA: EPIDEMIOLOGIA Incidenza (2): Colite: - graduale incremento dal 1930 al 1970, Colite: - graduale incremento dal 1930 al 1970, quindi relativamente costante; quindi relativamente costante; - lieve predominanza nei maschi. - lieve predominanza nei maschi. Proctite: - graduale incremento dal 1970; Proctite: - graduale incremento dal 1970; - età media > colite; - età media > colite; - marcata predominanza nei maschi; - marcata predominanza nei maschi; - > 30% evolve in colite. - > 30% evolve in colite. Colite: - graduale incremento dal 1930 al 1970, Colite: - graduale incremento dal 1930 al 1970, quindi relativamente costante; quindi relativamente costante; - lieve predominanza nei maschi. - lieve predominanza nei maschi. Proctite: - graduale incremento dal 1970; Proctite: - graduale incremento dal 1970; - età media > colite; - età media > colite; - marcata predominanza nei maschi; - marcata predominanza nei maschi; - > 30% evolve in colite. - > 30% evolve in colite. Sono due malattie distinte ?

4 RETTOCOLITE ULCEROSA: EPIDEMIOLOGIA Incidenza (3): Incidenza annua (aree ad alto rischio) : Incidenza annua (aree ad alto rischio) : 5 - 15 /100.000 5 - 15 /100.000 USA: 10.000 - 15.000 nuovi casi /anno. USA: 10.000 - 15.000 nuovi casi /anno. Picco massimo: 20 - 40 anni Picco massimo: 20 - 40 anni (secondo picco, minore, > 60 anni) (secondo picco, minore, > 60 anni) Incidenza annua (aree ad alto rischio) : Incidenza annua (aree ad alto rischio) : 5 - 15 /100.000 5 - 15 /100.000 USA: 10.000 - 15.000 nuovi casi /anno. USA: 10.000 - 15.000 nuovi casi /anno. Picco massimo: 20 - 40 anni Picco massimo: 20 - 40 anni (secondo picco, minore, > 60 anni) (secondo picco, minore, > 60 anni)

5 RETTOCOLITE ULCEROSA: EPIDEMIOLOGIA Fattori predisponenti: Familiarità (Tendenza familiare ben stabilita): Familiarità (Tendenza familiare ben stabilita): - 10 - 25% paz. con RCU: parenti di 1° grado con IBD. - 10 - 25% paz. con RCU: parenti di 1° grado con IBD. - Consanguinei e discendenti di IBD: Lifetime risk 8-9%. - Consanguinei e discendenti di IBD: Lifetime risk 8-9%. Fattori ambientali : Fattori ambientali : - UC più frequente nei non fumatori che nei fumatori: - UC più frequente nei non fumatori che nei fumatori: - Recente interruzione del fumo: spesso precede lesordio. - Prospettato impiego terapeutico della nicotina. - Infezione delle prime vie aeree o gastro-enteriti batteriche o - Infezione delle prime vie aeree o gastro-enteriti batteriche o virali precedono frequentemente la comparsa dei sintomi. virali precedono frequentemente la comparsa dei sintomi. Familiarità (Tendenza familiare ben stabilita): Familiarità (Tendenza familiare ben stabilita): - 10 - 25% paz. con RCU: parenti di 1° grado con IBD. - 10 - 25% paz. con RCU: parenti di 1° grado con IBD. - Consanguinei e discendenti di IBD: Lifetime risk 8-9%. - Consanguinei e discendenti di IBD: Lifetime risk 8-9%. Fattori ambientali : Fattori ambientali : - UC più frequente nei non fumatori che nei fumatori: - UC più frequente nei non fumatori che nei fumatori: - Recente interruzione del fumo: spesso precede lesordio. - Prospettato impiego terapeutico della nicotina. - Infezione delle prime vie aeree o gastro-enteriti batteriche o - Infezione delle prime vie aeree o gastro-enteriti batteriche o virali precedono frequentemente la comparsa dei sintomi. virali precedono frequentemente la comparsa dei sintomi.

6 RETTOCOLITE ULCEROSA: EZIOLOGIA Sebbene siano state avanzate svariate ipotesi eziologiche, la RCU rimane una patologia idiopatica Fattori psicosomatici: Fattori psicosomatici: – Non avvalorati da studi controllati (Solo nel 20% delle RCU di nuovo sviluppo può essere documentato uno stress emotivo). nuovo sviluppo può essere documentato uno stress emotivo). Fattori genetici: Fattori genetici: – Maggiore incidenza nei gemelli monocoriali. – Elevata frequenza dellaplotipo HLA-B5/DR2: * DR2: associato ad unaccentuata suscettibilità alle infezioni ed a sclerosi multidistrettuali; sclerosi multidistrettuali; * presente nel 72% delle pancoliti vs 60% delle proctiti e 31% dei controlli. controlli. Fattori psicosomatici: Fattori psicosomatici: – Non avvalorati da studi controllati (Solo nel 20% delle RCU di nuovo sviluppo può essere documentato uno stress emotivo). nuovo sviluppo può essere documentato uno stress emotivo). Fattori genetici: Fattori genetici: – Maggiore incidenza nei gemelli monocoriali. – Elevata frequenza dellaplotipo HLA-B5/DR2: * DR2: associato ad unaccentuata suscettibilità alle infezioni ed a sclerosi multidistrettuali; sclerosi multidistrettuali; * presente nel 72% delle pancoliti vs 60% delle proctiti e 31% dei controlli. controlli. 1.

7 RETTOCOLITE ULCEROSA: EZIOLOGIA Agenti infettivi: Agenti infettivi: Prove, nel complesso, poco convincenti. Prove, nel complesso, poco convincenti. – Non evidenza di un ruolo patogeno del Mycobacterium paratuberculosis (isolato in tessuti di paz. con Crohn), né di paratuberculosis (isolato in tessuti di paz. con Crohn), né di Yersinia, Clamydia o Cytomegalovirus. Yersinia, Clamydia o Cytomegalovirus. – Estrazione di un agente citopatico (virus RNA ?) da culture di colon resecati (Gitnick et al., 1979) (?). colon resecati (Gitnick et al., 1979) (?). – Escherichia coli ed Enterococchi isolati nel 42% di paz. (vs 1.5% nei controlli) (Belsheim et al., 1983) (?). 1.5% nei controlli) (Belsheim et al., 1983) (?). Agenti infettivi: Agenti infettivi: Prove, nel complesso, poco convincenti. Prove, nel complesso, poco convincenti. – Non evidenza di un ruolo patogeno del Mycobacterium paratuberculosis (isolato in tessuti di paz. con Crohn), né di paratuberculosis (isolato in tessuti di paz. con Crohn), né di Yersinia, Clamydia o Cytomegalovirus. Yersinia, Clamydia o Cytomegalovirus. – Estrazione di un agente citopatico (virus RNA ?) da culture di colon resecati (Gitnick et al., 1979) (?). colon resecati (Gitnick et al., 1979) (?). – Escherichia coli ed Enterococchi isolati nel 42% di paz. (vs 1.5% nei controlli) (Belsheim et al., 1983) (?). 1.5% nei controlli) (Belsheim et al., 1983) (?). 2.

8 RETTOCOLITE ULCEROSA: PATOGENESI ANOMALIE DELLIMMUNITA LOCALE RispostaabnormeRispostaabnorme Aumento T-helper Secrezione di citochine Attivazione delle cellule intestinali Attivazione delle cellule intestinali Interleuchina 1 Interleuchina 1 Interleuchina 6 Interleuchina 6 Tumor necrosis Factor Tumor necrosis Factor Prostaglandine Prostaglandine Radicali liberi Radicali liberi Leucotrieni Leucotrieni Interleuchina 1 Interleuchina 1 Interleuchina 6 Interleuchina 6 Tumor necrosis Factor Tumor necrosis Factor Prostaglandine Prostaglandine Radicali liberi Radicali liberi Leucotrieni Leucotrieni Liberazione di mediatori della flogosi Liberazione di mediatori della flogosi Attivazione T-suppressor Tolleranza fisiologica allantigene allantigene RispostanormaleRispostanormale Cellule epiteliali intestinali AntigeneAntigene

9 RETTOCOLITE ULCEROSA: PATOGENESI ANOMALIE DELLIMMUNITA CIRCOLANTE CCA-IgG (colon/colitis-associated IgG antibody): proteina 40 CCA-IgG (colon/colitis-associated IgG antibody): proteina 40 kd, isolata da colon, cornea, cute e dotti biliari. I livelli di CCA kd, isolata da colon, cornea, cute e dotti biliari. I livelli di CCA IgG si correlano con lattività della malattia. IgG si correlano con lattività della malattia. ANCA (antineutrophilic cytoplasmic antibody): ANCA (antineutrophilic cytoplasmic antibody): - autoanticorpo non correlato con lattività della malattia; - autoanticorpo non correlato con lattività della malattia; - cANCA (cytoplasmatic fluorescence pattern): marker della - cANCA (cytoplasmatic fluorescence pattern): marker della granulomatosi di Wegener; granulomatosi di Wegener; - pANCA (perinuclear staining pattern): 60-80% dei paz. con - pANCA (perinuclear staining pattern): 60-80% dei paz. con RCU vs 5% dei paz. con m. di Crohn (15% nei consanguinei RCU vs 5% dei paz. con m. di Crohn (15% nei consanguinei sani dei paz. con RCU). sani dei paz. con RCU). CCA-IgG (colon/colitis-associated IgG antibody): proteina 40 CCA-IgG (colon/colitis-associated IgG antibody): proteina 40 kd, isolata da colon, cornea, cute e dotti biliari. I livelli di CCA kd, isolata da colon, cornea, cute e dotti biliari. I livelli di CCA IgG si correlano con lattività della malattia. IgG si correlano con lattività della malattia. ANCA (antineutrophilic cytoplasmic antibody): ANCA (antineutrophilic cytoplasmic antibody): - autoanticorpo non correlato con lattività della malattia; - autoanticorpo non correlato con lattività della malattia; - cANCA (cytoplasmatic fluorescence pattern): marker della - cANCA (cytoplasmatic fluorescence pattern): marker della granulomatosi di Wegener; granulomatosi di Wegener; - pANCA (perinuclear staining pattern): 60-80% dei paz. con - pANCA (perinuclear staining pattern): 60-80% dei paz. con RCU vs 5% dei paz. con m. di Crohn (15% nei consanguinei RCU vs 5% dei paz. con m. di Crohn (15% nei consanguinei sani dei paz. con RCU). sani dei paz. con RCU).

10 Rettocolite ulcerosa Colangite sclerosante primaria pANCApANCA

11 RETTOCOLITE ULCEROSA: FISIOPATOLOGIA Flogosi confinata a mucosa e sottomucosa, con interessamento diffuso e non focale, modificazioni croniche della mucosa ed ascessi criptici. Ascessi criptici: lesione primaria. Accumulo di polimorfonucleati nel fondo delle cripte intestinali, associato a degenerazione delle cellule epiteliali. Necrosi delle cellule epiteliali ed estensione dellinfiltrato linfoplasmacellulare e neutrofilo nelle cripte. Il sovvertimento della struttura del colon riduce lassorbimento di liquidi ed elettroliti, determinando diarrea. La flogosi determina stasi venosa. Il processo ulcerativo, in questa area ad alta vascolarizzazione, determina emorragie severe (anemia sideropenica) e perdita di proteine (ipoalbuminemia). Tessuto di granulazione (deposito di collagene nella lamina propria ed ipertrofia della muscularis mucosae), nelle zone ulcerate: pseudopolipi e spasmi (stenosi reversibili, in quanto è assente fibrosi, come nel m. di Crohn).

12 RETTOCOLITE ULCEROSA: ESTENSIONE ProctiteProctite Colite sinistra PancolitePancolite ProctosigmoiditeProctosigmoidite Colite subtotale

13 RETTOCOLITE ULCEROSA: QUADRO CLINICO Il quadro clinico della RCU varia, in funzione della estensione e della severità del processo infiammatorio. Il quadro clinico della RCU varia, in funzione della estensione e della severità del processo infiammatorio. Rettorragie Rettorragie Tenesmo Tenesmo Diarrea (o stipsi) Diarrea (o stipsi) Crampi addominali Crampi addominali Calo ponderale Calo ponderale Febbre Febbre Rettorragie Rettorragie Tenesmo Tenesmo Diarrea (o stipsi) Diarrea (o stipsi) Crampi addominali Crampi addominali Calo ponderale Calo ponderale Febbre Febbre

14 Attività moderato-severa Scomparsa pattern vascolare Scomparsa pattern vascolare Ulcere con fibrina Ulcere con fibrina Fragilità al contatto Fragilità al contatto Tubularizzazione del viscere Tubularizzazione del viscere Scomparsa pattern vascolare Scomparsa pattern vascolare Ulcere con fibrina Ulcere con fibrina Fragilità al contatto Fragilità al contatto Tubularizzazione del viscere Tubularizzazione del viscere Attività moderata Scomparsa pattern vascolare Scomparsa pattern vascolare Numerose ulcere con fibrina Numerose ulcere con fibrina Edema diffuso Edema diffuso Essudato Essudato Scomparsa pattern vascolare Scomparsa pattern vascolare Numerose ulcere con fibrina Numerose ulcere con fibrina Edema diffuso Edema diffuso Essudato Essudato RETTOCOLITE ULCEROSA: ASPETTI ENDOSCOPICI

15 Flogosi diffusa Flogosi diffusa Microulcerazioni Microulcerazioni Ghiandole ridotte Ghiandole ridotte Ascessi criptici Ascessi criptici Cripte ramificate Cripte ramificate Flogosi diffusa Flogosi diffusa Microulcerazioni Microulcerazioni Ghiandole ridotte Ghiandole ridotte Ascessi criptici Ascessi criptici Cripte ramificate Cripte ramificate RETTOCOLITE ULCEROSA: ASPETTI ISTOLOGICI

16 RCU estesa in attività Coinvolgimento dal retto a metà del trasverso. La colite discendente e la proctite sono spesso complicate dalla ritenzione fecale prossimale. RCU estesa in attività Coinvolgimento dal retto a metà del trasverso. La colite discendente e la proctite sono spesso complicate dalla ritenzione fecale prossimale. RCU Sn quiescente Se di lunga data, può presentare pseudopolipi. RCU Sn quiescente Se di lunga data, può presentare pseudopolipi. RETTOCOLITE ULCEROSA: QUADRI RADIOLOGICI

17 RETTOCOLITE ULCEROSA: MANIFESTAZIONI EXTRAINTESTINALI Colangite scerosante Aspetto a grani di rosario. Per lo più associata alla RCU, presenta una evoluzione indipendente dalla sua attività. Colangite scerosante Aspetto a grani di rosario. Per lo più associata alla RCU, presenta una evoluzione indipendente dalla sua attività. Spondilite anchilosante Si presenta 10-20 volte più di frequente nei soggetti con IBD, dove colpisce maggiormente il sesso femminile. Levoluzione è indipendente dallattività dellIBD. Spondilite anchilosante Si presenta 10-20 volte più di frequente nei soggetti con IBD, dove colpisce maggiormente il sesso femminile. Levoluzione è indipendente dallattività dellIBD.

18 RETTOCOLITE ULCEROSA: MANIFESTAZIONI EXTRAINTESTINALI Pioderma gangrenoso (5% dei pazienti) Inizia come una vescicola o un follicolo infetto; quindi si diffonde sottominando e distruggendo il derma circostante, ed esponendo i tessuti molli sottostanti. Risponde ad alte dosi di steroidi. Pioderma gangrenoso (5% dei pazienti) Inizia come una vescicola o un follicolo infetto; quindi si diffonde sottominando e distruggendo il derma circostante, ed esponendo i tessuti molli sottostanti. Risponde ad alte dosi di steroidi. Irite (5% dei pazienti) Con la episclerite e la cheratite è la più frequente complicanza oculare delle IBD. Non è correlata alla gravità della malattia (solo 1/3 dei casi è legato ad una esacerbazione acuta). Irite (5% dei pazienti) Con la episclerite e la cheratite è la più frequente complicanza oculare delle IBD. Non è correlata alla gravità della malattia (solo 1/3 dei casi è legato ad una esacerbazione acuta).

19 RETTOCOLITE ULCEROSA: DIAGNOSI DIFFERENZIALE Gonorrea Gonorrea Infezione da Clamydia Infezione da Clamydia Sifilide Sifilide Ulcera solitaria del retto Ulcera solitaria del retto Gonorrea Gonorrea Infezione da Clamydia Infezione da Clamydia Sifilide Sifilide Ulcera solitaria del retto Ulcera solitaria del retto Coliti infettive Coliti infettive - Campylobacter - Campylobacter - Shigelle - Shigelle - Salmonelle - Salmonelle - Escherichia coli 0157:H7 - Escherichia coli 0157:H7 - Clostridium difficile - Clostridium difficile - Cytomegalovirus - Cytomegalovirus - Amebe - Amebe Colite ischemica Colite ischemica Colite attinica Colite attinica Colite da farmaci Colite da farmaci Sarcoma di Kaposi Sarcoma di Kaposi M. di Crohn M. di Crohn Coliti infettive Coliti infettive - Campylobacter - Campylobacter - Shigelle - Shigelle - Salmonelle - Salmonelle - Escherichia coli 0157:H7 - Escherichia coli 0157:H7 - Clostridium difficile - Clostridium difficile - Cytomegalovirus - Cytomegalovirus - Amebe - Amebe Colite ischemica Colite ischemica Colite attinica Colite attinica Colite da farmaci Colite da farmaci Sarcoma di Kaposi Sarcoma di Kaposi M. di Crohn M. di Crohn

20 Colite pseudomembranosa (Mucosa ricoperta da noduli e placche piccoli e giallastri, istologicamente patognomonici) Colite pseudomembranosa (Mucosa ricoperta da noduli e placche piccoli e giallastri, istologicamente patognomonici) RETTOCOLITE ULCEROSA: DIAGNOSI DIFFERENZIALE Colite amebica (Ulcere isolate disseminate sulla mucosa colica, con scarsa infiammazione circostante) Colite amebica (Ulcere isolate disseminate sulla mucosa colica, con scarsa infiammazione circostante)

21 ASPETTI DIFFERENZIALI TRA M. DI CROHN E COLITE ULCEROSA Risparmio del retto Risparmio del retto Ulcere focali Ulcere focali Infiammazione focale Infiammazione focale Granulomi Granulomi Lesioni segmentarie Lesioni segmentarie Fistole Fistole Patologia perianale Patologia perianale Interessamento dellintestino tenue Interessamento dellintestino tenue Risparmio del retto Risparmio del retto Ulcere focali Ulcere focali Infiammazione focale Infiammazione focale Granulomi Granulomi Lesioni segmentarie Lesioni segmentarie Fistole Fistole Patologia perianale Patologia perianale Interessamento dellintestino tenue Interessamento dellintestino tenue

22 Sulfasalazina / Aminosalicilati Sulfasalazina / Aminosalicilati Corticosteroidi Corticosteroidi Immunomodulatori Immunomodulatori Antibiotici Antibiotici Probiotici Probiotici Antidiarroici ed Anticolinergici Antidiarroici ed Anticolinergici Psicofarmaci Psicofarmaci Sulfasalazina / Aminosalicilati Sulfasalazina / Aminosalicilati Corticosteroidi Corticosteroidi Immunomodulatori Immunomodulatori Antibiotici Antibiotici Probiotici Probiotici Antidiarroici ed Anticolinergici Antidiarroici ed Anticolinergici Psicofarmaci Psicofarmaci TERAPIA DELLA RCU: FARMACI DI PIU COMUNE IMPIEGO TERAPIA DELLA RCU: FARMACI DI PIU COMUNE IMPIEGO

23 SULFASALAZINA LegameazotatoLegameazotato SulfapiridinaSulfapiridina NN NHSO 2 NN NNOHOHCOOHCOOH5-aminosalicilato5-aminosalicilato

24 A rilascio ritardato, a pH >6 (capsule acriliche - Eudragit S): Mesalazina (Asacol, Claversal) Mesalazina (Asacol, Claversal) A rilascio ritardato, a pH >6 (capsule acriliche - Eudragit S): Mesalazina (Asacol, Claversal) Mesalazina (Asacol, Claversal) Con ponti azotati, (clivaggio batterico): Sulfasalazina (Salazopyrin) Sulfasalazina (Salazopyrin) Olsalazina (Dipentium) Olsalazina (Dipentium) Con ponti azotati, (clivaggio batterico): Sulfasalazina (Salazopyrin) Sulfasalazina (Salazopyrin) Olsalazina (Dipentium) Olsalazina (Dipentium) A rilascio graduale, tempo-correlato (microsfere di etilcellulosa): Mesalazina (Pentasa) Mesalazina (Pentasa) A rilascio graduale, tempo-correlato (microsfere di etilcellulosa): Mesalazina (Pentasa) Mesalazina (Pentasa) Ad azione topica: Mesalazina: Mesalazina: - supposte - supposte - clismi - clismi - schiuma - schiuma - gel rettale - gel rettale Ad azione topica: Mesalazina: Mesalazina: - supposte - supposte - clismi - clismi - schiuma - schiuma - gel rettale - gel rettale RETTOCOLITE ULCEROSA: TERAPIA - FARMACI AMINOSALICILICI

25 RETTOCOLITE ULCEROSA: TERAPIA TOPICA CON MICROCLISMI

26 RETTOCOLITE ULCEROSA: TERAPIA CON AMINOSALICILICI - DOSAGGI AttivitàAttivitàRemissioneRemissione Mesalazina supposte 500 mg Mesalazina Mesalazina clismi 4 g Mesalazina 500 mg b.i.d. 500 mg b.i.d. 4 g h.s. 4 g h.s. 500 mg h.s. 500 mg h.s. 4 g h.s. 4 g h.s.TopicaTopica Mesalazina (Pentasa) 500 mg Mesalazina (Asacol) 800 mg Olsalazina 250 mg Sulfasalazina 500 mg 2 - 4 g /die 2.4 - 4.8 g /die 3 g /die 3 - 4 g /die 2 g /die 1.6 - 2.4 g /die 1 g /die 2 g /die OraleOrale

27 RETTOCOLITE ULCEROSA: FATTORI CONDIZIONANTI LA GESTIONE ATTIVITA Lieve Lieve Moderata Moderata Severa Severa Pancolite ColiteSinistra ProctiteLOCALIZZAZIONE

28 GESTIONE DELLE FORME SEVERE DI RETTOCOLITE ULCEROSA Valutazione quotidiana del quadro obiettivo. Valutazione quotidiana del quadro obiettivo. Misurazione regolare della temperatura e della Misurazione regolare della temperatura e della frequenza cardiaca. frequenza cardiaca. Registrazione del numero di evacuazioni, della Registrazione del numero di evacuazioni, della consistenza delle feci e della presenza di sangue. consistenza delle feci e della presenza di sangue. Valutazione giornaliera di: emocromo, PCR, Valutazione giornaliera di: emocromo, PCR, elettroliti, albumina e funzionalità renale. elettroliti, albumina e funzionalità renale. Esecuzione quotidiana di Rx addome a vuoto. Esecuzione quotidiana di Rx addome a vuoto. Proctosigmoidoscopia (senza preparazione) Proctosigmoidoscopia (senza preparazione) Valutazione quotidiana del quadro obiettivo. Valutazione quotidiana del quadro obiettivo. Misurazione regolare della temperatura e della Misurazione regolare della temperatura e della frequenza cardiaca. frequenza cardiaca. Registrazione del numero di evacuazioni, della Registrazione del numero di evacuazioni, della consistenza delle feci e della presenza di sangue. consistenza delle feci e della presenza di sangue. Valutazione giornaliera di: emocromo, PCR, Valutazione giornaliera di: emocromo, PCR, elettroliti, albumina e funzionalità renale. elettroliti, albumina e funzionalità renale. Esecuzione quotidiana di Rx addome a vuoto. Esecuzione quotidiana di Rx addome a vuoto. Proctosigmoidoscopia (senza preparazione) Proctosigmoidoscopia (senza preparazione)

29 5 days regimen Truelove & Jewell, 1974-1978 FORME SEVERE DI RCU: TERAPIA INTENSIVA E.V. Prednisolone (0.7-1 mgKgdie) e.v. Clisteri medicati (mesalazina, steroidi) ElettrolitiPlasmaAntibiotici

30 FORME SEVERE DI RCU: FATTORI PREDITTIVI DELLOUTCOME > 8 evacuazioni /24 h > 8 evacuazioni /24 hoppure 3-8 evacuazioni /24 h e PCR > 45mg/l 3-8 evacuazioni /24 h e PCR > 45mg/l Possibilità di predire il necessario ricorso alla colectomia, dopo 3 giorni di terapia steroidea e.v., se: Travis et al., Gut 1996 Possibile tentativo terapeutico con ciclosporina (2-4 mg/Kg/die) e.v. continua (controllare la funzionalità renale)

31 RISULTATI A LUNGO TERMINE DELLA CSA CON O SENZA 6MP/AZA NELLA CU STEROIDO-REFRATTARIA Cohen et al., Am J Gastroenterol 1999 0 20 40 60 80 100 612182430364248546066 CSA+6MP/aza (66%) Tutti i pazienti (58%) CSA da sola (40%) Probabilità di evitare la colectomia (%) Mesi dallinizio della Ciclosporina

32 COLITE DISTALE COLITE DISTALE COLITE ESTESA COLITE ESTESA GESTIONE DELLE FORME LIEVI-MODERATE DI RETTOCOLITE ULCEROSA

33 Marshall et al., Am J Gastroenterol 2000 CONFRONTO TRA 5-ASA E STEROIDI TOPICI IN FORME LIEVI-MODERATE DI RCU SINISTRA O DISTALE Campieri Danish Farup Friedman Lee Odds ratio 5-ASASTEROIDI 0.1110100

34 Sutherland et al., Ann J Int Med 1993 CONFRONTO TRA 5-ASA E SASP PER OS IN FORME ESTESE DI RCU ATTIVA Odds ratio (95%CI) 5-ASA peggiore 5-ASA migliore 0,20,5125102050 Andreoli, 1987 Fleig, 1988 Riley, 1988 Willoughby, 1988 Rachmilewitz, 1989 Rao, 1990 Bresci, 1990 Rijk, 1991 Odds ratio Globale

35 Campieri et al., Aliment Pharmacol Ther 1998 CONFRONTO TRA CLISMI DI BECLOMETASONE E PREDNISOLONE Risposta clinica ( % ) Cortisolo plasmatico (ug/dl) * p<0.05 (4 settimane)

36 Rizzello et al., Aliment Pharmacol Ther 2002 CONFRONTO TRA BDP E PLACEBO PER OS IN RCU LIEVI-MODERATE * * p< 0.01 %

37 EFFETTO DOSE-RISPOSTA DEGLI STEROIDI IN RCU LIEVI-MODERATE Settimane N° di pazienti in remissione 60mg/die 40mg/die 20mg/die Baron HJ et al., BMJ 1962

38 TRATTAMENTO DELLE FORME LIEVI- MODERATE DI RCU E doveroso effettuare una valutazione endoscopica allinizio ed al termine della terapia. E necessario ottenere una remissione endoscopica, prima di passare alla fase del mantenimento

39 TERAPIA DI MANTENIMENTO DELLA COLITE ULCEROSA Aminosalicilici orali Aminosalicilici topici Immunosoppressori (AZA/6-MP) Antibiotici e probiotici Aminosalicilici orali Immunosoppressori (AZA/6-MP) Antibiotici e probiotici Proctiti / RCU distali CU estese TerapiaEstensione

40 RETTOCOLITE ULCEROSA: IMMUNOMODULATORI - DOSAGGI IndicazioneIndicazione Farmaci e dosi 1 - 1.5 mg /Kg /die Proctite e Colite attiva 6-mercaptopurina6-mercaptopurina 1 mg /Kg /die Colite in remissione 1 - 2.5 mg /Kg /die Proctite e Colite attiva AzatioprinaAzatioprina 1 mg /Kg /die Colite in remissione

41 RETTOCOLITE ULCEROSA: TERAPIA IMMUNOMODULATORI 6-Mercaptopurina: derivato solforato, analogo allipoxantina (base purinica). 6-Mercaptopurina: derivato solforato, analogo allipoxantina (base purinica). Azatioprina: derivato benzimidazolico della 6-MP, trasformato in 6-MP a Azatioprina: derivato benzimidazolico della 6-MP, trasformato in 6-MP a livello epatico. livello epatico. Meccanismo dazione: inibizione competitiva degli enzimi coinvolti nella sintesi purinica, e quindi del DNA (Selettivo coinvolgimento dei linfociti T). N.B. Gli inibitori della xantino-ossidasi (allopurinolo) interferiscono con il metabolismo della 6-MP e dellazatioprina, con possibili severi effetti indesiderati, secondari al loro ridotto catabolismo. Impiego clinico: paz. steroidi e/o sulfasalazina-resistenti o steroidi-dipendenti. In paz. con RCU refrattaria a steroidi e/o sulfasalazina: 73% di remissione o In paz. con RCU refrattaria a steroidi e/o sulfasalazina: 73% di remissione o miglioramento e 68% di riduzione del dosaggio degli steroidi (Present et al., 1988). miglioramento e 68% di riduzione del dosaggio degli steroidi (Present et al., 1988).

42 6-MP ed AZATIOPRINA: EFFETTI INDESIDERATI Rash e febbre Rash e febbre Depressione del midollo osseo Depressione del midollo osseo Epatite Epatite Pancreatite Pancreatite Degenerazione neoplastica (?) Degenerazione neoplastica (?) Rash e febbre Rash e febbre Depressione del midollo osseo Depressione del midollo osseo Epatite Epatite Pancreatite Pancreatite Degenerazione neoplastica (?) Degenerazione neoplastica (?)

43 RETTOCOLITE ULCEROSA: TERAPIA Antidiarroici - Anticolinergici - Psicofarmaci ANTIDIARROICI (loperamide, difenossilato): controindicati nelle forme ANTIDIARROICI (loperamide, difenossilato): controindicati nelle forme attive ed instabili, per il rischio di indurre ileo e megacolon tossico. attive ed instabili, per il rischio di indurre ileo e megacolon tossico. Possono essere utili nelle forme croniche, ben stabilizzate, con diarrea Possono essere utili nelle forme croniche, ben stabilizzate, con diarrea moderata, per ridurre la frequenza delle evacuazioni ed aumentare la moderata, per ridurre la frequenza delle evacuazioni ed aumentare la consistenza delle feci. consistenza delle feci. ANTICOLINERGICI (diciclomina, iosciamina...): possono essere utili, in ANTICOLINERGICI (diciclomina, iosciamina...): possono essere utili, in aggiunta a colloidi idrofili (glucomannani, psyllium), in pazienti con aggiunta a colloidi idrofili (glucomannani, psyllium), in pazienti con sintomi suggestivi di una componente funzionale intestinale. sintomi suggestivi di una componente funzionale intestinale. PSICOFARMACI: utile limpiego, al bisogno, di blandi ansiolitici PSICOFARMACI: utile limpiego, al bisogno, di blandi ansiolitici (diazepam, lorazepam), psicoterapia od antidepressivi (imipramina, (diazepam, lorazepam), psicoterapia od antidepressivi (imipramina, amitriptilina); inoltre di carbonato di litio, nei pazienti con reazioni amitriptilina); inoltre di carbonato di litio, nei pazienti con reazioni psicologiche da steroidi. psicologiche da steroidi.

44 RETTOCOLITE ULCEROSA: NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI Acido eicosopentanoico (Fish oil): Acido grasso polinsaturo, rappresenta un substrato alternativo allAcido arachidonico per la 5-Lipossigenasi [ Acido arachidonico > 5-Lipossigenasi > Leucotriene B4 (LTB4) ] Porta alla produzione di Leucotriene B5 (LTB5), agente chemiotattico 30 volte meno potente dello LTB4. Acido eicosopentanoico (Fish oil): Acido grasso polinsaturo, rappresenta un substrato alternativo allAcido arachidonico per la 5-Lipossigenasi [ Acido arachidonico > 5-Lipossigenasi > Leucotriene B4 (LTB4) ] Porta alla produzione di Leucotriene B5 (LTB5), agente chemiotattico 30 volte meno potente dello LTB4. Zileuton: Potente inibitore specifico della 5-Lipossigenasi Zileuton: Potente inibitore specifico della 5-Lipossigenasi Acidi grassi a catena corta (SCFAs): Ac. acetico, propionico, butirrico sono i soluti predominanti (90%) nelle feci. Sono prodotti dalla fermentazione dei carboidrati da parte della flora anaerobia e rappresentano la maggiore fonte energetica delle cellule dellepitelio colico. [ ossidazione acidi grassi ] Acidi grassi a catena corta (SCFAs): Ac. acetico, propionico, butirrico sono i soluti predominanti (90%) nelle feci. Sono prodotti dalla fermentazione dei carboidrati da parte della flora anaerobia e rappresentano la maggiore fonte energetica delle cellule dellepitelio colico. [ ossidazione acidi grassi ]