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Sperimentazioni nelluomo: fasi e richieste di autorizzazione alla CUF al 31.5.98 Fase Definizione % CUF IFarmacologia clinica e tossicità (dose finding)

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Presentazione sul tema: "Sperimentazioni nelluomo: fasi e richieste di autorizzazione alla CUF al 31.5.98 Fase Definizione % CUF IFarmacologia clinica e tossicità (dose finding)"— Transcript della presentazione:

1 Sperimentazioni nelluomo: fasi e richieste di autorizzazione alla CUF al Fase Definizione % CUF IFarmacologia clinica e tossicità (dose finding) 5.2 IIIndagine clinica iniziale delleffetto del trattamento 8.7 IIIValutazione del trattamento su larga scala 67.4 IVFarmaco-vigilanza, osservazioni post-marketing 18.4

2

3 Clinical investigation undertaken in development of an antiarrhythmic device its clinical application, and its commercial release. AT LEFT: the phases of clinical evaluation and subsequent process. AT RIGHT: other investigations performed for scientific inquiry. IN THE MIDDLE: Interrelations between the processes and their relations to practice guidelines, clinical usefulness, and post-marketing studies from: Saksena: Circulation, 91(7)

4 SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III Sperimentazioni Non Controllate Sperimentazioni Controllate, Non Randomizzate: con Controlli Paralleli con Controlli Storici (HCT) Sperimentazioni Controllate e Randomizzate (RCT)

5 SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III Sperimentazioni Non Controllate Sperimentazioni Controllate, Non Randomizzate: con Controlli Paralleli con Controlli Storici (HCT) Sperimentazioni Controllate e Randomizzate (RCT)

6 SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE Tutti i pazienti elegibili ricevono la terapia sperimentale. (Non cè diretto confronto con pazienti trattati in altro modo). Gli effetti della terapia sperimentale sono valutati in confronto al decorso abituale della malattia, (che si ritiene noto)

7 SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE finché io viva, mai scorderò lemozione con la quale ho licenziato dalla mia Clinica i primi malati guariti da endocardite lenta, dalla terribile malattia che fino a poco tempo fa ci obbligava a preannunciare come inevitabile e fatale la morte Cesare Frugoni

8 SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE: LIMITI Variabilità prognostica delle malattie: mortalità nella polmonite di comunità (1) : 10.2% (da 0.4 a 31%, in 5 classi di rischio) Evoluzione in AIDS a 9 anni dalla diagnosi di infezione (2) : 62% (da 3.6 a 100%), correlata a CD4 e HIV RNA (1) Fine MJ & al. N Engl J Med 1997; 336: (2) Mellors JW & al. Ann Intern Med 1997; 126:

9 LE SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE SONO PROSPETTABILI SE: malattia con decorso prevedibile ad esito fatale efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio assenza di trattamenti alternativi di confronto plausibilità biologica e farmacologica di efficacia Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343

10 SPERIMENTAZIONI NON CONTROLLATE: Impiegate anche come sperimentazioni di fase II di trattamenti oncologici su end points surrogati (1) (dimensioni del tumore; markers sierologici) Un esempio recente: Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trials. Evaluation of an unconventional cancer treatment (the DiBella Multitherapy.): results of phase II trials in Italy (2) ( 1) Simon R. Control Clin Trials 1989; 10: 1 (2) BMJ 1999; 318: 224

11 SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III Sperimentazioni Non Controllate Sperimentazioni Controllate, Non Randomizzate: - con Controlli Paralleli - con Controlli Storici (HCT) Sperimentazioni Controllate e Randomizzate (RCT)

12 Eligible pts Consent to be randomized YES NO Random allocation Not enrolled A B (RCT) :Parallel design

13 SPERIMENTAZIONI CONTROLLATE, non randomizzate, con controlli paralleli La terapia sperimentale e quella di controllo sono assegnate a due gruppi di pazienti e i risultati sono valutati comparativamente; lassegnazione non è random e segue altri criteri (es: giorni di ricovero pari o dispari).

14 Lassegnazione non random dei trattamenti è prevedibile e può essere modificata dalla preferenza del ricercatore a favore di uno dei due trattamenti: i gruppi a confronto non sono più comparabili SPERIMENTAZIONI CONTROLLATE, NON RANDOMIZZATE, con CONTROLLI PARALLELI: LIMITI

15 SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III Sperimentazioni non controllate Sperimentazioni controllate, non randomizzate: con controlli paralleli con controlli storici (HCT) Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)

16 Historical Control TRIAL (HCT) B: Controls who had received standard therapy A.Eligible pts who receive the experimental treatment Comparison between A and B retrospective data from medical records

17 Sperimentazioni con controlli storici (HCT) TRATTAMENTO SPERIMENTALE ESITO selezione POPOLAZIONE Tempo Disegno dello studio selezione POPOLAZIONE Dati retrospettivi, dalle cartelle CONTROLLITRATTATI Campione ESITO

18 SPERIMENTAZIONI COMPARATIVE CON CONTROLLI STORICI (HCT) Tutti i pazienti eligibili ricevono il trattamento sperimentale. Servono come controlli pazienti osservati in precedenza e trattati con terapia tradizionale I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito ricavati dalle cartelle cliniche

19 SPERIMENTAZIONI COMPARATIVE CON CONTROLLI STORICI (HCT): LIMITI Bias versus risultati falsi positivi: i pazienti che rice- vono il trattamento sperimentale si avvantaggiano di progressi diagnostici e terapeutici successivi al periodo di osservazione dei controlli Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle cliniche

20 SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III Sperimentazioni non controllate Sperimentazioni controllate, non randomizzate: - con controlli paralleli - con controlli storici (HCT) Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)

21 RCT Campione POPOLAZIONE selezione random TRATTAMENTI ESITO sperimentale di controllo Rilevanza: trattamento sperimentale innovativo severità della malattia non altre terapie di consolidata efficacia

22 SPERIMENTAZIONI CONTROLLATE E RANDOMIZZATE (RCT) La terapia sperimentale e quella di controllo sono assegnate random ai pazienti elegibili, secondo un disegno parallelo o di altro tipo. Lassegnazione random favorisce la comparabilità dei gruppi

23 THE MACHINERY OF A PROPERLY RANDOMISED TRIAL No foreknowledge of treatment allocation No bias in patient management (no difference in the use of other treatments) Unbiased outcome assessment (intention to treat analysis) No post-randomisation exclusions From: Collins R & al, in Maynard A & Chalmers I Eds. Non-random reflections on Health Services Research. BMJ Publ 1997:

24 Valutazione di un RCT: METODOLOGIA Disegno* Randomizzazione: assegnazione non prevedibile. Preferenze dei pazienti* End points (clinicamente rilevanti o surrogati)* Doppio cieco: possibile?* Sample size: megatrial* Rapporti con lo Sponsor*

25 (RCT) DESIGN Con disegno parallelo (il più comune): i pazienti eligibili consecutivamente osservati in un determinato periodo di tempo sono randomizzati al trattamento sperimentale o a un trattamento di controllo. I risultati vengono valutati comparativamente

26 (RCT) ; parallel design: GISSI pts with AMI Random Streptokinase 4865 Standard 4878 Deaths % Lancet 1994; 343:1115 p =

27 (RCT) DESIGN Con disegno fattoriale valutano due (o più) trattamenti sperimentali contemporaneamente: I pazienti vengono randomizzati a ricevere a)il primo trattamento sperimentale (A), o b)il secondo trattamento sperimentale (B), o c)entrambi (A + B), o d)un trattamento di controllo che non include né A né B (1) Jadad A. Randomised Controlled Trials, BMJ Books 1998: 18

28 RCTs: Factorial design, GISSI 3 Nitrates 4731 Lisinopril 4713 Nitrates + Lisinopril 4722 Neither pts after AMI Random (4 arms) Deaths % Lancet 1994; 343:1115

29 (RCT) DESIGN Con disegno cross-over: ognuno dei pazienti riceve in tempi successivi il trattamento sperimentale e quello di controllo; lordine con cui i pazienti ricevono i trattamenti è randomizzato (1). Possibile in malattie croniche stabili (es: angina stabile; epilessia; asma) e per trattamenti senza carry over effect. (1) Sibbald B & al. BMJ 1998; 316: 1719

30 RCTs: Cross-over design. Eligible pts with asthma 287 Random INF.VAC Placebo INF.VAC 2 wks Nicholson KG & al. Lancet 1998; 353: 326 A safety placebo-controlled, double-blind trial of influenza vaccine (INF.VAC) in asthma

31 Valutazione di un RCT: METODOLOGIA Disegno* Randomizzazione: assegnazione non prevedibile. Preferenze dei pazienti* End points (clinicamente rilevanti o surrogati)* Doppio cieco: possibile?* Sample size: megatrial* Rapporti con lo Sponsor*

32 (RCT): preferenze dei pazienti I pazienti eligibili possono non accettare di partecipare a un RCT perché preferiscono uno dei trattamenti in studio o perché non accettano lidea del placebo (1). Esistono, ma sono raramente usati, modelli di RCT che rispettano le preferenze dei pazienti (2) (1) Welton AJ & al. BMJ 1999; 318: 1114 (2) Torgerson DJ & al BMJ 1998; 316: 360

33 When perform an Utility-Sensitive decisions ? - There are major differences in outcomes (eg: death vs disability). - There are major differences in the likelihood and impact of complications. - Choices involve trade-offs between near-term and long-term outcomes. - One of the choices can result in a small chance of a grave outcome. - The apparent difference between options is marginal - A patient is particularly averse to taking risks - A patient attaches unusual importance to certain possible outcomes Kassirer JP: NEJM 1994; 330: 1895

34 (RCT): patient preference trial da: Schmoor C & al. Stat Med 1996; 15: 263

35 (RCT): patient preference trial Nicolaides K & al. Lancet 1994; 344: 435 Choices of women requesting first-trimester fetal karyotyping ( ). (Arrows: publications reporting harm due to chorion villus sampling)

36 Disegno* Randomizzazione: assegnazione non prevedibile. Preferenze dei pazienti* End points (clinicamente rilevanti o surrogati)* Doppio cieco: possibile?* Sample size: megatrial* Rapporti con lo Sponsor* Valutazione di un RCT: METODOLOGIA

37 malattia End Point surrogato Esito malattia End Point surrogato Esito End points surrogati Da: Fleming TR, Ann Intern Med 1996;125: trattamento #

38 End point surrogati (1) Epstein AE & al. JAMA 1993;270:2451 (2) Da: Fleming TR & al Ann Intern Med 1996;125:605 End point surrogato End point clinico Soppressione extrasistoli ­ mortalità ­ portata circolatoria Encainide, Flecainide, Moricizina: Extrasistolia ventricolare post-IMA (1) Milrinone : insufficienza Cardiaca (2) Na fluoruro : Osteoporosi (2) ­ densità minerale ossea ­ incidenza fratture Trattamento ­ mortalità ­

39 End points surrogati Surrogate end points can be used in phase 2 screening trials for identifying whether a new intervention is biologically active. In definitive phase 3 trials, except for rare circumstances in which the validity of the surrogate end point has already been rigorously established, the primary end point should be the true clinical outcome. From Fleming TR & al. Ann Intern Med 1996; 125: 605

40 Valutazione di un RCT: METODOLOGIA Disegno* Randomizzazione: assegnazione non prevedibile. Preferenze dei pazienti* End points (clinicamente rilevanti o surrogati)* Doppio cieco: possibile?* Sample size: megatrial* Rapporti con lo Sponsor*

41 Two RCT of endoscopic variceal sclerotherapy (EVS) in cirrhosis: No.of No. of sham controls procedures in each control EVS for: Prevention of first bleeding (1) Prevention of rebleedfing (2) * * including 43 for active bleeding VA Cooperative Variceal Sclerotherapy Group: (1) NEJM 1991; 324: 1779; (2) Hepatology 1984; 20: 618; (3) Hartigan PM Gastrointest Endosc 1997; 46: 1. sham therapy in controls to maintain the single-blind design

42 Valutazione di un RCT: METODOLOGIA Disegno* Randomizzazione: assegnazione non prevedibile. Preferenze dei pazienti* End points (clinicamente rilevanti o surrogati)* Doppio cieco: possibile?* Sample size: megatrial* Rapporti con lo Sponsor*

43 Megatrial Sempre più frequenti Sample size > > Multicentrici (> 100 ->1000) Criteri di inclusione larghi Disegno semplice, registrati solo dati essenziali End points non equivocabili (es: mortalità) Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze di efficacia minime fra i trattamenti. da: Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348

44 Important results that could be established only by megatrial Antiplatelet therapy for patients at high risk of suffering occlusive vascular disease Thrombolysis for AMI Lack of significant benefit of Mg infusion in suspected AMI Tamoxifen adjuvant therapy for early breast cancer (stage I/II) Peto R & al. J Clin Epidemiol 1995; 48: 23

45 Megatrial: PROBLEMI Differenze fra i centri nelle terapie associate al trattamento sperimentale. Eterogeneità clinica interna ai gruppi a confronto (1) : il trattamento sperimentale potrebbe essere inutile o dannoso in qualcuno dei sottogruppi (2) Se sponsor industriale: possibile publication bias; nelle pubblicazioni: esposizione e commento ottimistici dei risultati (3). (1) Charlton B. J R Coll Physicians Lond 1995; 29: 96 (2) Lubsen J & al. Control Clin Trials 1989; 10: 151S (3) Silverstein FE & al. Ann Intern Med 1995; 123: 241

46 Valutazione di un RCT: METODOLOGIA Disegno* Randomizzazione: assegnazione non prevedibile. Preferenze dei pazienti* End points (clinicamente rilevanti o surrogati)* Doppio cieco: possibile?* Sample size: megatrial* Rapporti con lo Sponsor*

47 Da: BMJ 1998; 317:1231 Rapporti con lo sponsor

48 RAPPORTI CON LO SPONSOR Publication bias: RCTs negativi spesso non pubblicati (1) Publication delay: RCTs negativi pubblicati in ritardo (2) Covert duplicate publication: ripubblicazione non dichiarata di uno stesso RCT con risultati positivi (3) (1) Easterbrook et al Lancet 1991;337:867; (2) Stern et al BMJ 1997;315:640 (3) Tramer et al BMJ 1997; 315:635

49 RAPPORTI CON LO SPONSOR …. The study was designed, conducted, analyzed and interpreted independently from the funding source. The funding source did not influence the decision to publish the results of the trial The ICAI Study Group. Ann Intern Med 1999;130:412

50 RAPPORTI CON LO SPONSOR La pubblicazione preferenziale dei trial positivi determina una distorsione ottimistica della valutazione di efficacia dei nuovi trattamenti. Possibili risultati falsi-positivi di eventuali meta- analisi (1) Un tentativo editoriale di correggere questo problema, che è avvertito come molto serio Amnesty for unpublished trial (2) (1) Naylor CD. BMJ 1997; 315: 617 (2) Smith R. BMJ 1997; 315: 622

51 An amnesty for unpublished trials: Send us details on any unreported trials This month over 100 medical journals around the world are inviting readers to send information on unpublished trials. This amnesty should have important benefits for patients. Why? Reports of properly conducted randomised controlled trials are the foundation of effective health care, but many are not submitted for publication. British Medical Journal Volume 315(7109) September 13, 1997 p 622

52 Unreported trial registration form Register any controlled trial which has not been published in full, including trials that have been published only as an abstract. Registration can be undertaken by anyone able to provide registration information, even if they are unable to provide the actual trial data. Please complete one form for each trial being registered. Contact details Surname: ____________________ Forename(s): ____________________ Postal address: ____________________ Phone (with regional code): ____________________ ______________________________ Fax (with regional codes): ____________________ ______________________________ ____________________ ______________________________ Trial details Approximate number of participants in the trial: ______________________________ Type of participants (eg people with head injury, at risk of breast cancer): ___________________________________________________________________________ Type of intervention (eg steroids versus placebo, annual mammography versus standard practice): ______________________________ versus ______________________________ Please post or fax registration forms to: Medical Editors' Trial Amnesty, BMJ Editorial Department, Tavistock Square, London WC1H 9JR. Fax: 44 (0) Alternatively the information can be sent by to: Richard Smith Editor, BMJ Ian Roberts Director Child Health Monitoring Unit, Institute of Child Health, London WC1N 1EH

53 Medical Editors Trial Amnesty To minimise the effects of biased reporting, systematic reviews need to be based on as high a proportion as possible of relevant studies. Because of the potentially Important health care consequences of excluding re-levant unreported trials, many of the world's major medical journals, including the BMJ, The Lancet, and Annals of Internal Medicine, have joined together in calling an amnesty for unpublished trials. The amnesty was launched on 19 September 97 at the International Congress on Biomedical Peer Review in Prague, and many journals are carrying an editorial urging registration of unreported trials. Any help that users of The Cochrane Library can give to publicise the medical editors' unpublished trials amnesty will be appreciated. Unreported controlled trials can be registered by completing and returning an unreported trial registration form. This form is being distributed by all the journals supporting the amnesty, and h is also being made available through The Cochrane Library and being distributed widely at relevant conferences and meetings. The form asks only for a few vital pieces of information (contact details, number of randomised partici- pants, type of patients, type of intervention). No results of research are requested on the registration forms. Details provided through the forms will be made publicly available on journal and other web sites, and in other ways If further information on a trial is required, for example by people preparing systematic reviews, this can be sought directly from the contact person(s) named on the registration form. As an indication of the importance attached to these efforts to improve the validity of Cochrane Reviews by inclusion of unpublished data. Update Software and the UK Cochrane Centre are offering a limited number of complimentary subscriptions for The Cochrane Library for one year. These will be awarded to the 10 people who provide data which lead to the most substantive changes in the totality of evidence contained in any Cochrane Review. Applications should be forwarded to Mark Start at Update Software, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG by the contact reviewer of the candidate Cochrane review. The Cochrane Library Issue 2, Page 1

54 Metodologia scientifica corretta ? Liceità del placebo, se previsto ? * Consenso informato ? * Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e allinvasività dei trattamenti? Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ? Valutazione di un RCT: ETICA

55 Metodologia scientifica corretta ? Liceità del placebo, se previsto ? * Consenso informato ? * Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e allinvasività dei trattamenti? Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ? Valutazione di un RCT: ETICA

56 Uso non etico del placebo: ESEMPI In un RCT di Foscarnet vs placebo nella retinite da CMV in AIDS (1) In un RCT di rTPA vs placebo nellIMA (2) In 15 RCTs di terapie anti-HIV vs placebo in gra- vide per la prevenzione dellinfezione perinatale, in Africa e in Asia (3) (1)Palestine A & al Ann Intern Med 1991;115: 665 (2) Geraci E Lancet 1989; 336: 1069; (3) Lurie P et al NEJM 1997; 337: 853

57 Uso non etico del placebo Recentemente, sono stati condotti a termine trial contro placebo di vari trattamenti anti HIV in donne gravide, per la prevenzione dell'infezione perinatale in decine di migliaia di donne nel terzo mondo, benchè fosse ben dimostrata l'efficacia preventiva di un regime di Zidovudine (25, 26) 25) Angeli M. The ethics of clinical research in the third world. N Engl J Med 1997;337: ) Luríe P. & al. Unethical trial of interventions to reduce perinatal transmission of the human immunodeficiency virus in developing countries. N Engl J Med 1997; 337: 853 6

58 Uso non etico del placebo Il trial ASSET di trombolisi con TPA nell'infarto miocardico, valutato contro placebo benchè già due grandi trial avessro dimostrato l'efficacia della Streptokinasi (23,24) 23 Hine LK. Altepiase versus Placebo in myocardial infarction Lancet 1988; IL 1318 (Letter) 24 Geraci E. Enrolment in trial of thrombolysis Lancet 1989; 336: 1069 (Letter)

59 Is it ethical to use a placebo? The answer to this question will depend, I suggest, upon whether there is already available an orthodox treatment of proved or accepted value. If there is such an orthodox treatment the question will hardly arise, for the doctor will wish to know whether a new treatment is more, or less, effective than the old, not that is more effective than nothing. Hill AB BMJ 1963;1:1043

60 Metodologia scientifica corretta ? Liceità del placebo, se previsto ? * Consenso informato ? * Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e allinvasività dei trattamenti? Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ? Valutazione di un RCT: ETICA

61 Consenso informato: PROBLEMI Realmente informato ? Pazienti con malattie a prognosi inesora- bilmente fatale: quanti di loro vogliono essere pienamente informati ? Emergenze (IMA): per avere il consenso informato si deve ritardare lintervento? Forma efficace di tutela dei pazienti ?

62 CONSENSO INFORMATO IN RCTs NON ETICI: Foscarnet vs placebo nella retinite da CMV in AIDS rTPA vs placebo nellIMA Sham therapy nei controlli di trial di scleroterapia endoscopica nella cirrosi Di assai incerta validità negli RCTs in popolazioni del Terzo Mondo (1) (1) Barry M NEJM 1988; 319: 1083

63 STILE DEL CONSENSO INFORMATO È un testo scritto associato a spiegazioni orali esaurienti. È un testo breve che usa termini semplici e chiari e rifugge termini medici astrusi Coinvolge il medico di fiducia, quando possibile. Valuta la capacità di comprensione e di decisione del paziente

64 Metodologia scientifica corretta ? Liceità del placebo, se previsto ? * Consenso informato ? * Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e allinvasività dei trattamenti?* Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ? Valutazione di un RCT: ETICA

65 PERMISSIBLE MEDICAL EXPERIMENTS First Prussian directive on informed consent The Neisser case GOVERNMENT ACTION Circular of the Reich minister of the interior: guidelines for new therapy and human experimentation, 1931 The Nuremberg Code (1947) Declaration of Helsinki (1964) 1.basic principles 2.medical research combined with professional care (clinical research) 3.non-therapeutic biomedical research involving human subjects (non-clinical biomedical research)

66 Metodologia scientifica corretta ? Liceità del placebo, se previsto ? * Consenso informato ? * Beneficio per i partecipanti superiore ai rischi e allinvasività dei trattamenti?* Garanzia di ritiro volontario dal trial senza penalità o perdita di benefici ? Valutazione di un RCT: ETICA

67 Eligible pts Consent to be randomized YES NO Random allocation Not enrolled A B (RCT) : Parallel design

68 GAZZETTA UFFICIALE n. 168 SERIE GENERALE del 21/7/ Pag MINISTERO DELLA SANITA' DIPARTIMENTO PER LA VALUTAZIONE DEI MEDICINALI E LA FARMACOVIGILANZA - UFFICO SPERIMENTAZIONE CLINICA DEI MEDICINALI ED USO SPECIALE DI FARMACI NON AUTORIZZATI CIRCOLARE 10 luglio 1997, n. 8 Sperimentazione clinica dei medicinali

69 GAZZETTA UFFICIALE n. 122 SERIE GENERALE del 28/5/1998 DECRETO 18 marzo 1998 Linee guida di riferimento per l'istituzione e il funzionamento dei comitati etici DECRETO 19 marzo 1998 Riconoscimento della idoneità dei centri per la sperimentazione clinica dei medicinali

70 GAZZETTA UFFICIALE della Repubblica Italiana N° 10 del 14/01/1999 DECRETO 6 novembre 1998 Composizione e determinazione delle funzioni del Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche dei medicinali

71 Supplemento ordinario alla GAZZETTA UFFICIALE SERIE GENERALE n. 191 del DECRETO MINISTERIALE 15 luglio 1997 n. 162 Recepimento delle linee guida dell'Unione europea di buona pratica clinica per la esecuzione delle sperimen- tazioni cliniche dei medicinali

72 Il comitato etico scientifico Composizione Compiti Responsabilità

73 RESEARCH ETHICS COMMITTEES SHOULD: Require systematic reviews of existing research before approving research Require that a summary of relevant systematic research be made available to investigators Require registration of trial at inception, Require a commitment by investigators to make the results publicly accessible as conditions for approval Audit the reporting of results of research previously approved Savulescu, J; Chalmers, I; Blunt, Jr: Are research ethics committees behaving unethically? Some suggestions for improving performance and accountability, BMJ 1996;313: Summary of recommendations

74 Non controllateBias: falsi positivi Controllate, non randomizzate: controlli paralleli controlli storici Bias: falsi positivi controlli da banche datiEsperienza limitata BIAS nelle SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III

75 TRIAL non randomizzati (nRCT: 43) e TRIAL randomizzati (RCT: 57) nellIMA NRCTs % RCTs % Distribuzione di variabili prognostiche: · a favore del gruppo sperimentale · a favore del gruppo di controllo Mortalità ridotta nel gruppo sperimentale Chalmers TC & al. NEJM 1983;309:1358

76 SPERIMENTAZIONI (TRIAL) DI FASE III Sperimentazioni non controllate (studi osservazionali) Sperimentazioni controllate, non randomizzate - con controlli paralleli - con controlli storici (HCT) - con controlli da banche dati Sperimentazioni controllate e randomizzate (RCT)

77 Sperimentazioni con controlli da banche dati: OLT nella PBC Identificazione prospettiva (Cox) di variabili progno- stiche in 6 casistiche diverse di pazienti con PBC. Confronto tra sopravvivenza reale dopo OLT e sopravvivenza attesa senza OLT in base alle variabili prognostiche Markus BH et al NEJM 1989;320:1709

78 PBC: Actual survival vs predicted survival by the Mayo model Grambsch PM & al. Hepatology 1989; 10:846

79 PBC: Survival after OLT vs survival without OLT, as predicted by the Mayo model Wiesner RH & al. Hepatology 1992; 16:1290

80 Baseline Risk and Relative Risk Reduction (RRR) by Treatment: Clinicians Estimate vs Medical Literature % BASELINE RISK BASELINE RISK RRR HYPERCHOLESTEROMIA: AMI RISK WITHIN 5 YRS SYSTOLIC HYPERTENSION: STROKE RISK WITHIN 5 YRS MEDICAL LITERATURE INTERNISTS CARDIOLOGISTS


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