MECCANISMI MODULATORI NELLE VIE NOCICETTIVE.

Presentazione sul tema: "MECCANISMI MODULATORI NELLE VIE NOCICETTIVE."— Transcript della presentazione:

1

2

3

4 MECCANISMI MODULATORI NELLE VIE NOCICETTIVE

5 Fig. 5. Organization of dorsal horn systems that contribute to the processing of nociceptive information. Primary afferent C-fibres release peptide (e.g. substance P, calcitonin gene-related peptide) and excitatory amino acid (glutamate) products. Small dorsal root ganglion cells, as well as some post-synaptic elements, contain NO synthase (NOS) and release NO upon depolarization. Peptides and amino acids evoke excitation in second-order neurones. For glutamate, direct monosynaptic excitation is mediated by non-NMDA receptors [i.e. acute primary afferent excitation of wide dynamic range (WDR) neurones is not mediated by the NMDA or tachykinin NK1 receptor]. Interneurones excited by afferent barrage induce excitation in second-order neurones via an NMDA receptor. This leads to an increase in intracellular Ca2+, activation of phospholipase A2, NOS and phosphorylating enzymes. Cyclooxygenase (COX) products (prostaglandins, PG) and NO are formed and released. These agents diffuse extracellularly and facilitate transmitter release (retrograde transmission) from primary and non-primary afferent terminals either by a direct cellular action (e.g. NO) or by an interaction with a specific class of receptors (EP prostanoid receptors). Phosphorylation of intracellular protein (e.g. enzymes and receptors such as NMDA) leads to additional enhanced sensitivity. Modified figure, reproduced with permission from the National Academy of Science.

6

7

8

9 Sensazioni anomale, spiacevoli (disestesie) in assenza di danno tessutale; iperalgesia; allodinia; deficit sensoriale parziale.

10 Alterazioni permanenti dei gangli delle radici dorsali: innervazione simpatica; perdita di interneuroni inibitori; cross-talk tra neuroni nocicettivi e non

11 Tentativo di rigenerazione del nervo periferico con formazione di un neuroma

12

13 CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANALGESICI
Anti-infiammatori non steroidei Anestetici locali Farmaci morfino-simili (oppioidi) Farmaci non oppioidi ad attività centrale Farmaci utilizzati per condizioni dolorose particolari

14

15

16

17

18

19 STRUTTURA DEI PRINCIPALI OPPIACEI NATURALI

20

21

22

23

24 -

25 EFFETTI FARMACOLOGICI DEGLI OPPIACEI
Effetto analgesico Elaborazione di esperienze e comportamenti gratificanti Effetti sul sistema respiratorio Effetti sul sistema cardiovascolare Effetti sul sistema immunitario Effetti sul sistema endocrino Effetti sulla muscolatura liscia e sul transito intestinale Effetto antitosse Miosi Nausea e vomito Tolleranza e dipendenza

26

27 Induzione di tolleranza alla morfina: A
Induzione di tolleranza alla morfina: A. Il recettore oppioide  è accoppiato a una G proteina che attiva canali per il K+ e inibisce l’adenilato ciclasi (AC), dando luogo a iperpolarizzazione della membrana e diminuzione della produzione di cAMP. Poiché il cAMP attiva la PKA, che a sua volta regola la soglia dei canali voltaggio-dipendenti per il Na+,la diminuzione dei livelli di cAMP porta indirettamente a una diminuzione della conduttanza del Na+. La diminuzione di cAMP causa anche una diminuzione dell’attivazione del fattore di trascrizione CRBE (cAMP response element Binding protein), che regola i livelli di espressione di AC.

28 Induzione di tolleranza alla morfina: B
Induzione di tolleranza alla morfina: B. La somministrazione cronica di morfina determina la up-regolazione di CREB, e questo stimola la trascrizione della adenilato ciclasi, il che a sua volta ripristina livelli normali di produzione di cAMP. L’aumento di cAMP stimola la PKA, che fosforila, attivandoli, sia CREB, sia il canale voltaggio-dipendente per il Na+. La up-regolazione della via del cAMP, perciò, si contrappone agli effetti acuti del farmaco, dando luogo a tolleranza.

29

30

31 Ruolo degli oppioidi nella via della gratificazione. A
Ruolo degli oppioidi nella via della gratificazione. A. neuroni GABAergici esercitano una inibizione tonica sui neuroni dopaminergici che hanno origine nell’area tegmentale ventrale e che sono responsabili della gratificazione. Questi neuroni GABAergici possono essere inibiti dalle enkefaline endogene, che modulano localmente la liberazione di neurotrasmettitori in corrispondenza della terminazione nervosa GABAergica.

32 Ruolo degli oppioidi nella via della gratificazione. B
Ruolo degli oppioidi nella via della gratificazione. B. La somministrazione di oppioidi esogeni ha come risultato una diminuzione della liberazione di GABA e una disinibizione dei neuroni dopaminergici della gratificazione. L’auneto della liberazione di dopamina nel nucleo accumbens segnala una forte gratificazione.

33

34 EFFETTI COLLATERALI DEGLI OPPIOIDI
Depressione respiratoria Aumento della pressione intracranica Diminuzione della diuresi Diminuzione della libido; impotenza; amenorrea Immunosoppressione Stipsi Prurito Nausea Vomito Disforia, sedazione

35 ALTRI FARMACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DEL DOLORE
TRAMADOLO debole azione agonista sui recettori  Inibizione del reuptake di NA e 5HT

36 ALTRI FARMACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DEL DOLORE: Composti non oppiacei
Anticonvulsivanti (lamotrigina, pregabalina) Antidepressivi (SSRI, NSRI) Agonisti 2-adrenergici (clonidina) Antagonisti del recettore NMDA (memantina; destrometorfano) Paracetamolo

37 ALTRI FARMACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DEL DOLORE: Anti-infiammatori non steroidei
Ibuprofene-arginina Piroxicam--ciclodestrina Ketorolac

38 ALTRI FARMACI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DEL DOLORE: Sviluppi futuri
Agonisti nicotinici (analoghi della epibatidina) Bloccanti dei canali N per il Ca2+ (ziconotide) Nitroaspirine Cannabinoidi Inibitori delle enkefalinasi (tiorfano) Antagonisti NMDA (memantina; Neurodex)