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Nutrizione - Pediatria Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo

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Presentazione sul tema: "Nutrizione - Pediatria Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo"— Transcript della presentazione:

1 Nutrizione - Pediatria Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo

2 Il docente e … la ricerca traslazionale From bench to bedside Form bedside to bench Nato Medico Pediatra. Dal 2001 ricercatore presso l'IRCCS Burlo Garofolo. Professore a contratto presso lUniversità di Trieste dal Il campo di attività riguarda limmunologia e la reumatologia pediatrica: dalle immunodeficienze primitive alle malattie autoimmuni e reumatologiche, con particolare riferimento agli esempi genetici di alterata regolazione della tolleranza e dellinfiammazione.

3 Intestino = la maggiore interfaccia con lambiente Intestino e alimentazione - Preparazione del bolo - digestione delle molecole complesse - Assorbimento dei nutrienti - Eliminazione di sostanze indigerite, cellule, batteri e sostanze Interfaccia molecolare tra lorganismo e lambiente - Alimenti - microrganismi (enorme numero di batteri saprofiti)

4 Analogia sistema immune – sistema nervoso Pediatria e nutrizione: sviluppo e adattamento ADATTAMENTO - Il sistema impara dallambiente - accetta lambiente - identifica ed evita fattori nocivi o ci si difende - seleziona risposte utili SVILUPPO - lintestino neonato si comporta diversamente da quello esperto - apprendimento attivo della risposta (risposta adattativa) - apprendimento attivo della tolleranza

5 Intestino = la maggiore interfaccia immunitaria con lambiente Organo linfatico Tolleranza ai cibi - E il programma di default - Barriera allassorbimento di macromolecole - Digestione enzimatica delle proteine estranee - Produzione di linfociti regolatori Tolleranza della flora batterica saprofita - Enorme numerosità cellulare (più delle cellule dellorganismo!) - utilità nello sviluppo del sistema immune Risposta efficace a patogeni - Modifiche del microambiente in seguito a danno citopatico - presenza di tossine con azione adiuvante sul sistema immune - ridondanza di sensori di pattern microbici rottura della tolleranza dopo stimolo di toll-like receptors

6 Tolleranza e risposta = I geni dellimmunità in equilibrio Selezione di geni della risposta immune per rispondere ad un ambiente che non cè più (eterozigosi, polimorfismi) - HLA e celiachia - geni dellinflammasoma e febbri familiari Presenza di buchi del sistema immune e esposizione selettiva a patogeni - Malattia di Crohn come difetto immune Difetti immuni maggiori e malattie infiammatorie

7 Tolleranza e risposta = lipotesi igienica Confronti tra stessi geni in divesi ambienti - Indiani a Londra e in India - Turchi in Turchia e in Germania - Due Germanie prima e dopo lunificazione

8 Tolleranza = default Lintestino può essere utilizzato per idnurre tolleranza terapeutica Parte II Tolleranza Orale

9 CD4 + CD25 + = TREG CD4+ IL10+ TGFb+ = Tr1 Il programma della tolleranza Cellule regolatorie La teoria della generazione casuale della diversità recettoriale dei linfociti e della selezione clonale di quelli che incontrano lantigene si scontra subito con alcune domande: - Vengono generate anche specificità recettoriali contro antigeni self? - Se sì, come mai non vengono selezionate - Come mai non causano danno?

10 CD4 + CD25 + TREG IN UN INDIVIDUO SANO COSTITUISCONO ALLINCIRCA IL 5- 10% DELLE CELLULE CD4 + NEGLI ORGANO LINFOIDI PERIFERICI VENGONO PRODOTTE PER LA MAGGIOR PARTE DAL TIMO, DOVE RAPPRESENTANO IL 2-5% DEI TIMOCITI CD4 SINGLE- POSITIVE ESERCITANO IL LORO MECCANISMO DI SOPPRESSIONE IN MANIERA DIPENDENTE DAL CONTATTO CELLULA-CELLULA. Tolleranza e autoimmunità I T reg

11 Tolleranza e autoimmunità Un difetto genetico Malattie autoimmui e allergiche dal primo mese di vita Scatenate e peggiorate da alimenti nuovi, ma anche da infezioni Lalterata funzione del gene FOXP3 non permette la formazione di cellule regolatorie efficienti: ne consegue un difetto generalizzato della tolleranza immune.

12 Il programma della tolleranza Tolleranza dei saprofiti > Protetto da patologia infiammatoria, finché resta germ-free > Effetti tossici di antigeni e risposte infiammatorie anomale, qualora esposto a nuove sostanze Necessità di imparare dallambiente!

13 The recognition of commensal bacteria by epithelial cells protects against intestinal injury.

14 Risposta antibatterica: toll like receptors Capacità di riconoscere un elevato numero di pattern condivisi dal mondo batterico piu aggressivo e di indurre un programma standard di allerta Recettori Toll - Like

15 Rottura del programma di tolleranza: adiuvanti

16 Intestino (ambiente) genetica Condizioni genetiche esemplari Difetti dellimmunità naturale e malattia di Crohn

17 Intestino genetica = salute e patologia Ambiente e malattia: - Negli ultimi 2 secoli lambiente (igienico-economico-sociale) è cambiato molto più velocemente che in passato - Molte malattie mostrano cambiamenti di incidenza in seguito al cambiamento dello stile di vita: - miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie - cambiamento nellalimentazione - cambiamento nelligiene ambientale - migrazioni dal sud al nord Aumento di incidenza delle malattie infiammatorie disreattive Malattia di Crohn, Retto Colite Ulcerativa, Aumento di incidenza di malattie autoimmuni diabete di tipo 1, altre Aumento di incidenza di malattie allergiche allergia al latte Nuove epidemie lintolleranza al glutine

18 Quali cambiamenti ambientali?

19 IL LATTE DI FORMULA

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21 LATTE DI FORMULA E RISCHIO DI DIABETE

22 LATTE DI FORMULA E DIABETE - Uno studio retrospettivo scandinavo (1984) mostra che lincidenza del DMT1 aumenta quando diminuisce la prevalenza dellallattamento al seno - Studi su ratti diabetici mostrano che una formula elementare è protettiva rispetto al latte vaccino - esistono evidenze di una risposta aumentata contro proteine del latte in soggetti diabetici, con possibile cross-reazione con antigeni delle beta cellule - altri antigeni e infezioni possono tuttavia giocare un ruolo maggiore

23 Sicurezza microbiologica Immunoprotezione Compatibilità immunologica Effetto antinfiammatorio ? Immunomodulazione ?? Latte materno: ruolo immunologico

24 Acta Paediatr Sep;85(9): Decreased thymus size in formula-fed infants compared with breastfed infants. Hasselbalch H, Jeppesen DL, Engelmann MD, Michaelsen KF, Nielsen MB. Ultrasound assessment of the thymic index (a volume estimate) ( ) in exclusively breastfed infants (n = 21), ( ) in partially breastfed infants (n = 13) and ( ) in formula fed infants (n = 13; p = ) Differenza che resta anche con la correzione per infezioni! The cause of this difference is unknown but human milk contains many immune modulating factors that might cause this effect. Latte materno: non solo immunoprotezione ma anche immunomodulazione: evidenze indirette

25 Breast milk and neonatal necrotizing enterocolitis. Lucas A, Cole TJ Lancet 336:1519– nati prematuri NEC in 51 (5.5%) Mortalità 26% In bambini allattati con formula frequenza di NEC 6-10 volte più alta rispetto agli allattati al seno e 3x b. allatti al seno + formula. Effetto simile al latte materno nei bambini allattati con latte pastorizzato di donatrice. Nei b. in LF ma non in quelli in LM il ritardamento dellalimentazione enterale riduce la NEC.

26 Latte materno: non solo immunoprotezione ma anche immunomodulazione: evidenze indirette It is likely that biologically active molecules of maternal milk, such as hormones, cytokines, and growth factors, are the major factors in this protection against NEC. However, the individual components of milk and their mechanisms of protection against intestinal injury remain to be identified.

27 Latte materno: molecole immunomodulanti Quali differenze con il latte formulato? 1)In che cosa si discosta la qualità immunologica del latte materno rispetto al latte vaccino? Quali componenti del latte giocano il ruolo immunologico clinicamente più rilevante? 2) Quanto incide la condizione immunologica della madre sulle qualità immunomodulanti del latte materno?

28 antigenicità del latte materno verso LF presenza di molecole in concentrazione diversa rispetto al LF presenza di molecole che sono distrutte dal trattamento nel LF presenza di cellule specificità ambientale delle immunoglobuline trasmesse: idiotipo e anti-idiotipo Fattori di importanza immunologica: 1) diversità tra il LM rispetto e il LF

29 Antigenicità: Anche un discorso di evoluzione 1600: primi grandi allevamenti di vacche da latte breve tempo per selezione negativa Allergia alle proteine del latte vaccino: 2 %

30 Presenza di molecole in concentrazione diversa rispetto al LF Lisozima, lattoferrina: chela il ferro ai batteri patogeni, trasporta il ferro, modula la produzione di citochine, fornisce substrato metabolico IgA polimeriche, oligosaccaridi e mucine: inibizione adesione da batteri (pneumococco, HI) fattore anti-secretorio TNFr solubile, IL1ra, TGFbeta, EGF bifidus factor: promuove la crescita del lactobacillus bifidus

31 Lattoferrina Principale proteina del latte umano, 1-4 g/L (insieme alle sIgA 30% delle prot. del latte umano contro il 5% del LV) Relativamente resistente alla digestione enzimatica effetto microbicida (in parte per chelazione di ferro) effetto antinfiammatorio (downregola IL-1b, IL-6, TNF-a, IL-8) ritarda infezioni urinarie nel topo

32 Lattoaderina glicoproteina lega il rotavirus e inibisce la sua replicazione Lattoaderina:memoria evoluzionista?

33 Presenza di cellule cellule/mcL di latte (fino a 100 milioni/dì) per la maggior parte monociti-macrofagi e neutrofili con inclusioni ricche di lipidi producono lisozima producono TNF produzione spontanea di GM-CSF (non terminali !) ma anche linfociti (10/mcL) risposta a E. coli protezione della ghiandola attività nellintestino del lattante ?

34 Paul Erlich: antitossine derivate dalla madre nel neonato. Le antitossine, assenti in topi nati da madri non vaccinate, venivano rapidamente acquisite e mantenute fino allo svezzamento, qualora questi animali venissero allattati da madri vaccinate (Erlich, On immunity by inheritance and suckling, 1892). assorbimento intestinale di anticorpi ? Per il topo, dimostrato un trasporto di IgG attraverso l'intestino, ma probabilmente poco rilevante nell'uomo (Brambell 1970) Produzione di anticorpi materni nell'intestino del lattante da parte di linfociti di origine materna ? (Arvola, Gustafsson, et al ) Azione indiretta, attraverso stimolo idiotipo-anti-idiotipo, mimando la presenza dell'antigene, induzione di anticorpi nei piccoli allattati. Questi dati non sono però verificati clinicamente nell'uomo. Anticorpi sierici dal latte? Dagli anticorpi ai linfociti fino agli idiotipi

35 Risposta anticorpale dell'intestino della madre: non reazioni immunologiche contro i germi colici ricevuti dalla madre al momento del parto. (In realtà le migliorate condizioni igieniche rendono oggi minore la contaminazione da germi colici materni al momento del parto e non sappiamo precisare quanto questo sia un vantaggio o uno svantaggio). La presenza di anticorpi antiidiotipo può fornire immagini degli antigeni che fanno parte dellambiente microbiologico in cui la mamma vive. Anticorpi del latte? Protezione o Immunomodulazione: Materni è diverso


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