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MANUALE DI RIFERIMENTO PER IL PERSONALE SANITARIO DEGLI OSPEDALI a cura di Viviana Cancellieri T&C METODI DI INDAGINE SCIENTIFICA.

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1 MANUALE DI RIFERIMENTO PER IL PERSONALE SANITARIO DEGLI OSPEDALI a cura di Viviana Cancellieri T&C METODI DI INDAGINE SCIENTIFICA

2 2 Obiettivi degli slide kit Gli slide kits sono stati costruiti per essere uno strumento didattico a diposizione del Farmacista che voglia sostenere, promuovendo azioni di Formazione e laggiornamento sui differenti aspetti legati alla gestione complessiva del farmaco di tutto il personale, laureato e non dei Reparti e dei Servizi della propria realtà organizzativa. Gli slide kits contengono, per ogni argomento trattato, la normativa più recente di riferimento, i metodi e gli strumenti validati a livello istituzionale e internazionale ed esempi di applicazione, che sono da utilizzare come strumenti ed esercizi didattici. Nella speranza che questiniziativa possa essere un valido aiuto per la diffusione in tutti i professionisti sanitari delle conoscenze sulla complessa realtà della Farmacia ospedaliera e territoriale, oltre che delle competenze necessarie per agire in sicurezza, auguro a tutti Voi buon lavoro dr.ssa Viviana Cancellieri

3 3 Disclaimer Gli autori e redattori del sito Farmacisti Janssen Cilag sono Medici, Farmacisti, Ingegneri esperti di rischio clinico e di management sanitario. Quanto riportato deriva da fonti ufficiali del Ministero della Salute, dellAgenzia italiana del Farmaco e altre fonti istituzionali e da affidabili studi scientifici, accompagnato dai relativi riferimenti bibliografici, oltre che dalla esperienza maturata dagli Autori in oltre 10 anni di formazione rivolta al personale sanitario ospedaliero e territoriale in tutta Italia. In ogni caso, le informazioni fornite, gli esempi costruiti su procedure organizzative e gestionali, sono da intendersi come di natura generale ed a scopo puramente divulgativo ed illustrativo. Gli Autori declinano ogni responsabilità riguardo a possibili errori, dimenticanze o erronee interpretazioni presenti in queste pagine.

4 4 STORIA RECENTE DEL PENSIERO SCIENTIFICO IL METODO SCIENTIFICO TIPOLOGIE DI STUDIO ASSOCIAZIONE E MISURE DI CAUSA EFFETTO FASI DI SVILUPPO DI UN FARMACO CONCLUSIONI Vedi anche glossario……….. METODI DI INDAGINE SCIENTIFICA Cosa troviamo in questo slide kit Per approfondimenti:C. Signorelli:Elementi di metodologia epidemiologica, ed. VII, Soc. ed. Universo, 2009

5 Farmacovigilanza attiva Studio delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) Segnalazione spontanea: miglioramento della qualità e riduzione della sottonotifica promozione di studi epidemiologici ad hoc 5

6 Perché questa sezione 6 Per poter facilitare al Farmacista la realizzazione di progetti che integrino la visione farmacocentrica (farmacia clinica) con la visione antropocentrica (pharmaceutical care cura del soggetto uomo), dove linterlocutore principale é il paziente, che é colui che ricava il maggiore beneficio dalle attività di osservazione attiva. Sironi. V. La funzione del farmacista ospedaliero nelle politiche del farmaco. Bollettino SIFO 52,6,2006

7 Quali competenze servono 7 - Basi di epidemiologia - Conoscenza dei metodi e degli strumenti, dei vantaggi e svantaggi nella loro applicazione per poter scegliere quello più efficace ed applicabile per gli obiettivi che ci poniamo. Regola di Winfield sulle informazioni stradali: - La probabilità di perdersi è direttamente proporzionale al numero di volte che ti dicono: 'Non puoi sbagliare!-

8 8 Il metodo scientifico si basa non soltanto sull'osservazione, ma su un processo chiamato «ragionamento ipotetico-deduttivo», che è un processo di generazione dell'ipotesi seguito da tentativi di negare l'ipotesi stessa - cioè un processo basato sulla «falsificazione dell'ipotesi». In sostanza, l'impossibilità di rifiutare l'ipotesi rappresenta la prova migliore della sua veridicità. Pertanto, la forza di una ipotesi dipende dal grado con cui essa può essere confutata. Storia recente del pensiero scientifico Karl Popper,

9 Storia recente del pensiero scientifico I canoni della logica di John Stuart Mill ( ) 9 Primo Canone. Se due o più casi del fenomeno che stiamo indagando hanno solo una circostanza in comune, la sola circostanza per la quale tutti i casi concordano è la causa (o l'effetto) del fenomeno dato. Secondo Canone. Se un caso in cui il fenomeno che stiamo indagando accade e un caso in cui non accade hanno tutte le circostanze in comune eccettuata una e quest'una si presenta soltanto nel primo caso, quella sola circostanza in cui i due casi differiscono è l'effetto, o la causa, o una parte indispensabile della causa del fenomeno. Terzo Canone. Se due o più casi in cui il fenomeno accade hanno soltanto una circostanza in comune, mentre due o più casi in cui il fenomeno non accade non hanno nulla in comune eccettuata l'assenza di quella circostanza, allora quell'unica circostanza, rispetto alla quale i due insiemi di circostanze differiscono, è l'effetto, o la causa, o una parte indispensabile della causa del fenomeno. Quarto canone. Si sottragga da un fenomeno quella parte che, da induzioni precedenti, si sa essere l'effetto di certi antecedenti: il residuo del fenomeno sarà l'effetto degli antecedenti che restano. Quinto Canone. Qualunque fenomeno, che vari in un modo qualsiasi ogni volta che un altro fenomeno varia in qualche modo particolare, è una causa o un effetto di quel fenomeno, o è connesso a quel fenomeno mediante qualche fatto di causazione. J.S. Mills System of logic rationative and inductive Being a connected view of principles of evidence and methods of scientific investigation. VIII edizione,1872. Cap. VIII, Libro III, «I quattro metodi della ricerca sperimentale»

10 Storia recente del pensiero scientifico Applicazione in medicina Canone dellaccordo 5 - Canone del residuo 4 - Canone dellanalogia 3 - Canone della variazione concomitante 2 - Canone della differenza Se una malattia si verifica sotto una varietà di circostanze, ma esiste un fattore comune, questo fattore può essere la causa della malattia Se le circostanze in cui una malattia si verifica sono simili a quelle in cui la malattia non si verifica, ad eccezione di un fattore, questo fattore può essere la causa della malattia Se un fattore ed una malattia mostrano una correlazione dose-effetto, questo fattore può essere la causa della malattia Se la distribuzione di una malattia X è simile a quella di unaltra conosciuta, Y, allora x può avere cause in comune con y Se un fattore giustifica solo una parte dei casi di malattia, altri fattori devono essere identificati per giustificare i casi residui

11 Alla ricerca delle prove 11 I Postulati di Evans Evans A.S. (1976) Causation and disease: the Henle-Koch postulates revisited. Yale J. Biol.Med., 49, Evans A.S. (1978) Causation and disease: a chronological journey. Am. J. Epid., 108:

12 Il metodo scientifico 12 Campione di studio Conclusioni su popolazione (associazione ) Conclusioni sulla teoria di partenza -causa- 1° livello 2° livello 3° livello inferenza statistica inferenza scientifica J.Snow:epidemia di colera a Londra: osservazione che la maggior parte dei casi erano vicini ad una sola pompa di irrigazione:chiusura della pompa e fine dellepidemia. Lepidemia era data dallacqua distribuita da una pompa. Senza sapere qualera la causa scatenante si chiuse la pompa e lepidemia terminò. Alcuni anni dopo ….. Robert Kock: isolamento dallacqua del vibrio cholerae e riconoscimento dellagente patogeno.

13 Associazione statistica 13 È il grado di dipendenza statistica tra una o più variabili. Non significa che esista un rapporto causa effetto tra le variabili in esame. esposizione caffeina patologia infarto fattore di confondimento fumo I bevitori di caffé sono abitualmente anche fumatori: lassociazione statistica caffè - fumo non implica la stessa forza di associazione tra infarto e fumo.

14 Inferenza statistica 14 È il processo che permette di verificare se una variabile causale può avere determinato i risultati dello studio. Se i risultati di uno studio dimostrano differenze statisticamente significative, possiamo affermare di aver individuato una ASSOCIAZIONE tipi di associazioni 1) nessuna associazione indipendente 2) spuria: bias (sistematico) caso (non sistematico) 3) indiretta 4) causale:diretta e vera errore sistematico errore casuale confounding

15 Errore casuale 15 Errore casuale: L'errore casuale è qualsiasi errore di misurazione che può incidere con la stessa probabilità in aumento o in diminuzione sul valore misurato. Una serie i singoli scostamenti si annullano reciprocamente.

16 Inferenza Statistica: Errore Sistematico (associazione artefatta) 16 bias soggettivo legato ai fattori che influenzano il giudizio delloperatore bias soggettivo legato ai fattori che influenzano il giudizio delloperatore bias di recall legato alla capacità di richiamare in memoria eventi precedenti errori nel disegno dello studio: é necessario correggere lo studio errori nel disegno dello studio: é necessario correggere lo studio studi in cieco studi prospettici

17 Confounding 17 Il consigliere del Re: "Cosa pensate di fare per la criminalità nelle strade?". Il Re: "Voglio ridurla del 50%". "Ma come ci riuscirete? "Aprendo nuove strade". (da "Il mago Wiz" di Brant Parker e Johnny Hart") Scelta di una variabile confondente. Una variabile confondente è una variabile alternativa al fattore di rischio reale che è legata in maniera indipendente sia al fattore di rischio che allesito che si intende valutare. Può essere controllato sia nella fase di disegno che in quella di analisi dei dati.

18 Strumenti di controllo del confounding 18 a) Randomizzare b) Selezionare i soggetti - criteri di eleggibilità - match dei soggetti c) Analisi dei dati - stratificazione dei soggetti - applicazione di modelli matematici

19 Nesso di causalità farmaco–reazione avversa secondo la WHO 19 Modificata da: WHO:Guidelines for setting up and running a Pharmacovigilance Centre La valutazione delle relazioni causa - effetto tra le reazioni avverse deve rispondere a queste domande Relazione temporale Lesposizione al farmaco precede temporalmente linsorgenza dellADR Plausibilità biologica Vi é un meccanismo dazione plausibile riconosciuto che possa spiegare la relazione farmaco -ADR Forza o gradoVi é associazione statistica tra farmaco e ADR (vedi RR – OR) Consistenza del nessoEsistono segnalazioni su casi simili Relazione dose-risposta Se aumento il numero di soggetti trattati o la dose del farmaco come lADR si muove in relazione Assenza di confoundingSi sono analizzati i fattori di confondimento ReversibilitàSe sospendo il farmaco si ha riduzione degli effetti

20 Inferenza scientifica 20 Calcolo delle probabilità che il risultato della associazione tra: evento X (malattia) e variabile Y (farmaco) sia statisticamente significativo. L'inferenza è il processo con il quale da una proposizione accolta come vera, si passa a una proposizione la cui verità è considerata contenuta nella prima. Riferimenti teorema di Bayes, Laplace.

21 Alcuni semplici calcoli 21 Proportional Reporting Ratio (PRR) Reporting Odds Ratio(ROR) Sono gli analoghi del RR e dellOR, applicati a database di reazioni avverse. Sistema metrico che compara la proporzionalità esistente tra un evento avverso di interesse ed un farmaco di interesse, con quella tra lo stesso evento avverso e tutti gli altri farmaci nella banca dati. ADR sospettaAltre ADR Farmaco sospetto ab Altro farmacicd Modificato da: Dott. Marco Tuccori, Divisione di Farmacologia e Chemioterapia,Dipartimento di Medicina Interna,Università di Pisa

22 Proportional Reporting Ratio (PRR) PRR = a/(a+b) c/(c+d) Reporting Odds Ratio (ROR) ROR =a/c b/d Cosa calcolo: 22 Modificato da: Dott. Marco Tuccori, Divisione di Farmacologia e Chemioterapia,Dipartimento di Medicina Interna,Università di Pisa

23 Cosa ottengo 23 Un PRR>2 può essere considerato un segnale sproporzionato e quindi rilevante. I metodi automatizzati supportano le strategie tradizionali di farmacovigilanza. Modificato da: Dott. Marco Tuccori, Divisione di Farmacologia e Chemioterapia,Dipartimento di Medicina Interna,Università di Pisa

24 Livelli delle tipologie di studio 24 case reports case series secular trends studi caso controllo studi di coorte studi clinici randomizzati livello dellassociazione forza dellevidenza scientifica

25 Case Report (segnalazione aneddotica) 25 Descrizione di un caso clinico. Può essere semplicemente segnalato alle autorità regolatorie oppure pubblicato (segnalazione aneddotica). Glossario di Epidemiologia Clinica ed EBM 2006 VantaggiSvantaggi Metodo economico e semplice per generare ipotesi Le ipotesi devono essere comunque testate in studi più rigorosi. Difficilmente può essere utilizzato per trasformare unassociazione in un associazione causale (reazioni avverse molto rare)

26 Case Series 26 Raccolta di casi accomunati dallesposizione ad un singolo agente, i cui esiti sono opportunamente valutati e descritti. Glossario di Epidemiologia Clinica ed EBM 2006 VantaggiSvantaggi Permette una semplice stima dellincidenza n. Eventi / n. esposizioni Non prevede un gruppo di controllo e quindi non può essere usato per validare ipotesi. Normalmente sono generate in una popolazione geograficamente ristretta.

27 Secular trends (analisi) 27 Esaminano un trend (andamento) di esposizione che si presume essere una causa e un trend di malattia/evento che si presume essere un effetto, verificando eventuali coincidenze. VantaggiSvantaggi Fornisce una risposta rapida ad un ipotesi Non permette di evitare i confounding

28 Studi Caso-controllo 28 Negli studi caso-controllo si seleziona un gruppo A di soggetti che hanno sviluppato una malattia/evento avverso (CASI) e un gruppo B di soggetti con caratteristiche omogenee rispetto a quelli appartenenti al gruppo A ma che non hanno sviluppato lo stesso evento (CONTROLLI). Si va quindi a ricercare a quali fattori/farmaci sono stati esposti nel passato. VantaggiSvantaggi Possono valutare esposizioni a molteplici fattori Possono studiare eventi rari Realizzazione semplice e rapida Non molto costosi Problemi legati alla selezione del gruppo di controllo Possibili biases di esposizione Glossario di Epidemiologia Clinica ed EBM 2006

29 Studi Clinici Randomizzati 29 Studi nei quali il ricercatore controlla la terapia che viene somministrata ad ogni partecipante. Normalmente il disegno é di coorte: si seleziona una popolazione omogenea e, in maniera casuale (RANDOM), si assegna ogni paziente al trattamento in studio o al trattamento di controllo (placebo o farmaco di controllo). Utili soprattutto nelle fasi pre-registrative per determinare lefficacia di un trattamento. VantaggiSvantaggi Disegno più corretto I più costosi Impossibilità di esporre i soggetti ai fattori di rischio Soggetti ad obiezioni di carattere etico Lunica tipologia di studi che consente protezione da possibili fattori di confondimento Logisticamente i più complessi

30 Fasi di sviluppo di un farmaco: le sperimentazioni cliniche 30 Studio preclinico Studi clinici di : Fase 1: studi condotti su campione limitato di soggetti volontari sani. Fase 2:studi pilota per valutare la sicurezza a breve termine su campione pazienti Fase 3: studio su gruppi di pazienti per valutare efficacia, sicurezza effetti collaterali = sperimentazione clinica controllata. Fase 4: studio dopo la registrazione del farmaco per valutarne lefficacia e la sicurezza su larghe fasce di pazienti da: C. Signorelli, Elementi di metodologia epidemiologica, pg Ministero della Sanità: Circolare 10 luglio 1997 n.8Recepimento delle linee guida delUnione europea di buona pratica clinica per lesecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali. G.U. n.168,21 luglio1997

31 Gli studi preclinici 31 Sono condotti in vivo e in vitro su colture cellulari o su modelli animali. Obiettivo:definizione di effetti farmacologici e tossicologici predittivi della risposta nelluomo, non solo prima degli inizio degli studi clinici, ma anche nel corso degli studi stessi Risultati attesi A) Definire un dosaggio sicuro per gli studi clinici B) Identificare gli organi bersaglio per la tossicità e i parametri da monitorare nei pazienti che riceveranno il farmaco

32 Fase 1 32 Prima esposizione del farmaco su campione di volontari normalmente sani < 100 soggetti. Monitoraggio costante di parametri vitali dei volontari da parte di personale medico specializzato in strutture che hanno un elevato standard qualitativo. Il disegno è prevalentemente in aperto. Obiettivi: farmacocinetica, metabolismo,biodisponibilità (formulazione), farmacodinamica, dati iniziali di sicurezza, dati preliminari di efficacia). Tipo di osservazioni effettuabili: eventi normalmente lievi e piuttosto comuni. Indicazioni per lo studio successivo di potenziali interazioni. Particolarmente indicata per rilevare gli eventi correlati ad alterazioni sensoriali (rilevazioni oftalmologiche e audiometriche)

33 Fase 2 33 Obiettivi: A) Determinare lefficacia B) Valutare la tollerabilità a breve termine (acuto) C) Determinare un intervallo appropriato di dosi e/o schemi terapeutici (dose-finding) D) Identificare il rapporto dose/risposta E) Raccogliere informazioni per studi su popolazioni più numerose Tipo di osservazioni effettuabili: A) Reazioni avverse comuni B) Organi bersaglio di reazione avversa C) ADR tipiche di sottogruppi di pazienti D) Stime di incidenza Prima esposizione del farmaco nei pazienti (popolazione molto selezionata, circa pazienti). Consente la selezione di farmaci realmente efficaci. In aperto (fasi IIa) ma anche in cieco contro placebo (fasi IIb)

34 Fase 3 34 Studi con campioni più grandi di pazienti (popolazione meno selezionata rispetto alla fase II, n. soggetti da ). Verifica la tollerabilità e lefficacia del farmaco in confronto ad uno standard in un campione numeroso per periodi di trattamento più lunghi (almeno 1 anno). Spesso multicentrici e multinazionali, con disegno in cieco, contro placebo o trattamenti attivi. Obiettivi: A) Valutare lefficacia a breve e a lungo termine B) Valutare la tollerabilità per esposizioni prolungate (cronica) C) I risultati di questi studi rappresentano la base per la stesura della scheda tecnica del nuovo farmaco Tipo di osservazioni effettuabili: A) Reazioni avverse non comuni B) Alcune reazioni avverse gravi C) ADR tipiche di sottogruppi di pazienti D) informazioni su possibili interazioni

35 Fase 4 35 Monitoraggio dei farmaci una volta introdotti nella pratica clinica nella popolazione generale con il metodo della segnalazione spontanea o con studi osservazionali. Questi studi mirano a valutare lefficacia e la tollerabilità. Lutilizzo di una popolazione più ampia consente di riconoscere effetti collaterali meno comuni e quelli rari.

36 Conclusioni 36 Le informazioni raccolte durante la fase pre-marketing dei farmaci sono inevitabilmente incomplete per quanto riguarda le possibili reazioni avverse perché : 1) I test negli animali non sono sufficientemente predittivi della sicurezza dei nuovi farmaci sulluomo 2) Negli studi clinici i pazienti sono selezionati e ridotti nel numero,le condizioni duso del farmaco differiscono da quelle della pratica clinica, la durata degli studi è limitata nel tempo 3) Sono spesso incomplete, o non disponibili, le informazioni sulle reazioni avverse rare ma gravi, sulla tossicità cronica, sullimpiego in categorie specifiche o in pazienti fragili (bambini, anziani e le donne in gravidanza) o sulle interazioni con altri farmaci.

37 Si chiude il cerchio 37 La segnalazione spontanea consiste nella trasmissione alle autorità regolatorie competenti di sospette reazioni avverse osservate, direttamente o su segnalazione dei cittadini, da tutti gli operatori sanitari nella pratica clinica quotidiana.


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