EMICRANIA: RAZIONALE PER UNA SCELTA TERAPEUTICA BASATA SULL’EVIDENZA

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1 EMICRANIA: RAZIONALE PER UNA SCELTA TERAPEUTICA BASATA SULL’EVIDENZA
A cura della Dott.ssa Maria Abbate Centro Cefalee per la diagnosi e terapia delle cefalee Policlinico Universitario di Messina

2 Obiettivi del trattamento sintomatico
Risoluzione del dolore e dei sintomi associati Rapida ripresa delle prestazioni psicofisiche Trattamento acuto Il trattamento acuto dell’emicrania si avvale dell’utilizzo di 3 classi farmacologiche: Ergot-derivati, Triptani e FANS. È tuttavia con l’introduzione nel 1991 dei triptani che si raggiunge un reale progresso nella gestione acuta degli attacchi emicranici. Per poter comprendere il perché di tale affermazione analizziamo separatamente le 3 classi farmamacologiche. Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Buzzi MG, Sances G. “Terapia delle cefalee primarie”. In: Nappi G, Manzoni GC, la Cefalea nella pratica clinica, Masson edn 2000, Ergot-derivati FANS Triptani Dati tratti da Buzzi MG, Sances G. “Terapia delle cefalee primarie”. In: Nappi G, Manzoni GC, la Cefalea nella pratica clinica, Masson edn 2000, Dati tratti da Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

3 ERGOT- DERIVATI Ergotamina Diidroergotamina
L’efficacia di ergotamina (1-5 mg) vs placebo è stata dimostrata in 6 studi In un solo studio l’ergotamina (2-3 mg) non si è dimostrata superiore al placebo L’ergotamina fu utilizzata nel trattamento acuto dell’attacco emicranico nel 1926 da Maier. La sua efficacia è stata valutata in sette studi controllati vs placebo; sei di essi ne hanno validato l’efficacia al dosaggio di 1-5 mg; in un solo studio l’ergotamina al dosaggio di 2-3 mg non si è dimostrata superiore al placebo. Tuttavia i risultati di questi studi sono stati inconsistenti e di difficile interpretazione a causa della mancanza di parametri omogenei. Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Maier HW. “L’ergotamine inhibitteur du sympathique etudie en clinique, comme moyen d’exploration et comme agent therapeutique. Rev Neurol 1926, 33: Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Maier HW. “L’ergotamine inhibitteur du sympathique etudie en clinique, comme moyen d’exploration et comme agent therapeutique. Rev Neurol 1926, 33:

4 > a.acetilsalicilico (500 mg)
Ergotamina Studi comparativi > a.acetilsalicilico (500 mg) = a.tolfenamico (200 mg ) = naprossene sodico (825 mg) < Sumatriptan (100 mg) < Eletriptan (40-80 mg) Ergotamina (1-2 mg) vs FANS Ergotamina+Caffeina (2+200 mg) vs Triptani Negli studi comparativi dell’ergotamina con i FANS, l’ergotamina (1-2 mg) per via orale è risultata superiore all’acido acetilsalicilico (500 mg) e comparibile con l’acido tolfenamico (200 mg) e naprossene sodico (825 mg). In due studi è stata comparata la combinazione di ergotamina+caffeina (2+200 mg) con sumatriptan (100 mg) o eletriptan (40 e 80 mg): triptani sono risultati superiori rispetto all’ergotamina in combinazione; nessuna differenza è emersa invece per quanto riguarda l’incidenza degli effetti collaterali. Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24: Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24: Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

5 Vie di somministrazione e dosi raccomandate Via di somministrazione
Ergotamina Vie di somministrazione e dosi raccomandate Via di somministrazione Dose iniziale (mg) Dose massima/attacco Orale 2 6 Intranasale 1.08 2.16 Rettale 1 4 Intramuscolare 0.25 0.5 In questa diapositiva vengono riportate le vie di somministrazione e le dosi raccomandate dell’ergotamina. Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

6 D i i d r o e r g o t a m i n a L’efficacia della diidroergotamina nella formulazione spray nasale (1-3 mg) vs placebo è stata dimostrata in 9 studi in doppio cieco La diidroergoatmina nella formulazione spray nasale (1+1 mg) e sottocutanea (1 mg) è risultata meno efficace in 2 studi comparativi con sumatriptan, formulazione sottocutanea (6 mg) La diidroergotamina fu introdotta nella terapia emicranica nel 1945. La sua efficacia, nella formulazione spray nasale (1-3 mg), rispetto al placebo è stata dimostrata in 9 studi in doppio cieco. Nei 2 studi comparativi con sumatriptan, formulazione sottocutanea (6 mg), la diidroergotamina sia spray nasale (1+1 mg) che sottocutanea (1 mg) è risultata invece meno efficace, anche se la ricorrenza degli episodi emicranici era inferiore nel gruppo di pazienti trattati con diidroergotamina. Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

7 Affinità recettoriali
Ergot-derivati Affinità recettoriali Recettori serotoninergici 5-HT1B/1D, 5-HT1F, 5-HT1A, 5-HT2 Agonismo Recettori dopaminergici D2 Recettori α-adrenergici α1, α2 Gli ergot-derivati presentano un ampia affinità recettoriale, esercitando un’azione agonista sui recettori α-adrenergici (α1, α2), serotoninergi (5-HT1B/1D, 5-HT1F, 5-HT1A, 5-HT2), dopaminergici D2. Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

8 Effetto farmacologico Azione vasocostrittrice
Ergot-derivati Effetto farmacologico Recettori α , 5-HT1B, 5-HT2 α1, α2 D2, 5-HT1A Vasocostrizione non selettiva Sincope, ipotensione ortostatica Nausea, vomito L’ effetto anti-emicranico è dato da: Azione vasocostrittrice (5-HT1B) Azione neurale (5-HT1D/1F) Come si evince dalla tabella gli ergot-derivati possono indurre vasocostrizione generalizzata (non limitata al circolo cerebrale), nausea, vomito e per l’azione alfalitica, ipotensione ortostatica e sincope. L’effetto antiemicranico dei derivati dell’ergot fu attribuito, per molti anni, alla sola attività vasocostrittiva, ma come recentemente suggerito, l’efficacia sarebbe anche correlata ad un’ azione neurale, mediata dall’agonismo recettoriale 5HT1D/1F. Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Markowitz S, Saito K, Moskowitz MA. “Neurogenically mediated plasma extravasation in dura mater: effect of ergot alkaloids”. A possible mechanism of action in vascular headache”. Cephalalgia 1988, 8: Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Markowitz S, Saito K, Moskowitz MA. “Neurogenically mediated plasma extravasation in dura mater: effect of ergot alkaloids”. A possible mechanism of action in vascular headache” Cephalalgia 1988, 8:

9 Ergot-derivati Controindicazioni Effetti collaterali:
patologie vascolari cardiache, periferiche e cerebrali, ipertensione, epatopatie, nefropatie, sepsi, ulcera peptica, gravidanza, assunzione contemporanea di triacetiloleandomicina Acuti: nausea/vomito, diarrea, dolore addominale, parestesie delle estremità distali, crampi agli arti inferiori, tremori, vertigini, sincope, angina pectoris, claudicatio intermittente Cronici: disturbi ischemici cerebrali e periferici, ipertensione, tachi-bradicardia, disturbi renali, cefalea Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

10 Meccanismo d’azione generale e nell’emicrania
FANS Meccanismo d’azione generale e nell’emicrania Inibiscono la sintesi di prostaglandine (PGs) dall’acido arachidonico, bloccando l’enzima ciclossigenasi (COX). il loro effetto nell’emicrania sarebbe dovuto oltre che ad un’azione periferica (PGs vascolari) anche ad un’azione centrale mediata sia dall’inibizione della sintesi di PGs a livello neuronale che dall’interazione con i sistemi serotoninergici/oppiatergici. Controindicazioni: ulcera peptica, diatesi emorragica Effetti collaterali: nausea, epigastralgia, vertigini, sonnolenza Tutti i FANS agiscono inibendo la sintesi di prostaglandine (PGs) dall’acido arachidonico, bloccando l’ enzima ciclossigenasi (COX). Il loro effetto antiemicranico fu per molto tempo attribuito esclusivamente all’inibizione di PGs a livello vascolare; in realtà, come suggerito recentemente da Cashman et al., i FANS esplicano anche un’azione centrale mediata sia dall’inibizione della sintesi di PGs a livello di quei sistemi neuronali coinvolti nella trasmissione ed integrazione centrale del dolore che dall’interazione con i sistemi serotoninergici/opiatergici. Tfelt-Hansen P, Rolan P. “Nonsteroidal antiinflammatory drugs in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Cashaman JN. “The mechanisms of action on NSAIDs in anlgesia”. Drugs 1996, Suppl.5: Tfelt-Hansen P, Rolan P. “Nonsteroidal antiinflammatory drugs in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Cashaman JN. “The mechanisms of action on NSAIDs in anlgesia”. Drugs 1996, Suppl.5:

11 FANS Zolmitriptan Studi comparativi
L’efficacia dei FANS vs placebo è stata dimostrata in 23 studi in doppio cieco > a.acetilsalicilico (1000 mg) + metoclopramide (10 mg) = lisina acetilsalicilato + = ac. tolfenamico (200 mg) = diclofenac-K (50 e 100 mg) Sumatriptan (100 mg) Zolmitriptan (2.5 mg) Negli studi comparativi, sumatriptan (100 mg) è stato confrontato con l’acido acetilsalicilico (1000 mg) + metoclopramide (10 mg) e con lisina acetilsalicilato + metoclopramide (10 mg); nel primo studio il sumatriptan si è dimostrato superiore mentre nel secondo di pari efficacia; l’incidenza degli eventi avversi era minore nel gruppo di pazienti trattati con FANS. Il sumatriptan (100 mg) è risultato comparabile sia per efficacia che per incidenza di effetti collaterali quando confrontato con l’acido tolfenamico (200 mg) e con diclofenac-K ( mg). Negli studi di confronto con zolmitriptan (2.5 mg), l’acido.acetilsalicilico (900 mg) + metoclopramide (10 mg) e il ketoprofene ( mg) sono risultati comparabili sia per efficacia che per incidenza di effetti collaterali. Tfelt-Hansen P, Rolan P. “Nonsteroidal antiinflammatory drugs in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24: = a.acetilsalicilico (900 mg) + metoclopramide (10 mg) = ketoprofene ( mg) Tfelt-Hansen P, Rolan P. “Nonsteroidal antiinflammatory drugs in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24:

12 Dosi raccomandate e vie di somministrazione Via di somministrazione
FANS Dosi raccomandate e vie di somministrazione Farmaco Via di somministrazione Dose iniziale (mg) Dose massima/die ASA orale 2000 ASA + Met 900+10 A. Tolfenamico 200 400 Ibuprofene 1600 Naprossene sodico 825 1375 Diclofenac Intramuscolare 75 150 Ketoprofene rettale 100 In questa diapositiva sono riportate le dosi indicate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto e le vie di somministrazione dei singoli farmaci. Tfelt-Hansen P, Rolan P. “Nonsteroidal antiinflammatory drugs in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

13 Triptani L’efficacia dei triptani vs placebo è stata dimostrata in
Studi comparativi L’efficacia dei triptani vs placebo è stata dimostrata in numerosi studi in doppio cieco L’efficacia dei triptani è risultata superiore rispetto all’ergotamina. L’efficacia dei triptani è risultata per lo più comparabile rispetto ai FANS Gli studi comparativi vs ergotamina hanno mostrato una superiorità in efficacia dei triptani, senza differenze significative nella % di eventi avversi. Gli studi vs FANS hanno mostrato, nella maggior parte dei casi una comparabilità sia in efficacia che in % di eventi avversi; in realtà, come suggerito dallo stesso Lipton, nella pratica clinica i triptani risultano essere superiori rispetto ai FANS. Tale discrepanza potrebbe dipendere da problematiche metodologiche degli studi clinici. Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24: “La pratica clinica di molti esperti di cefalea suggerisce una superiorità dei Triptani rispetto ai FANS”. Lipton, 2004 Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24:

14 Studi comparativi: Rizatriptan vs farmaci non triptani
In uno studio nel mondo reale su 97 pazienti… Rizatriptan RPD 10 mg ha alleviato il dolore più rapidamente di una terapia non triptanica* Pazienti che riportano un sollievo dal dolore entro 30 e 60 minuti** 57% 60 52% 50 Rizatriptan RPD 10mg Non triptani* 40 30 25% 26% 20% 18% 20 Nello studio I-Max di Baos et al, dove è stata eseguita una valutazione del mondo reale su 97 pazienti che non avevano mai assunto triptani per mettere a confronto MAXALT 10 mg liofilizzato orale con la usuale terapia non triptanica dei pazienti, un numero sino a 5 volte superiore di pazienti ha riportato un sollievo dalla cefalea dopo 30 minuti dalla somministrazione di MAXALT rispetto alla terapia non triptanica e un numero sino a 3 volte superiore di pazienti ha riferito il sollievo dopo 60 minuti. La terapia non triptanica dei pazienti poteva comprendere analgesici, derivati della ergot, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), o combinazioni di questi. I partecipanti allo studio hanno trattato il loro primo e terzo attacco di emicrania con MAXALT 10 mg liofilizzato orale e l’attacco precedente lo studio ed il secondo con un farmaco non triptanico. Con MAXALT, un numero maggiore di pazienti ha anche riportato, a 30 e 60 minuti, l’assenza di dolore e la capacità di ritornare alle normali attività. I ricercatori hanno concluso che facendo utilizzare MAXALT ai pazienti si potrebbe migliorare molto il livello di cura per gli attacchi di emicrania. Baos V et al “Patient-reported benefits of rizatriptan compared with usual non-triptan therapy for migraine in a primary care setting”. Int J Clin Pract 2003 (9); 57: 761–768 10% 10 5% Non triptani prima dello studio Attacco 1 MAXALT 10 mg Attacco 2 Non triptani Attacco 3 MAXALT 10 mg Non triptani prima dello studio Attacco 1 MAXALT 10 mg Attacco 2 Non triptani Attacco 3 MAXALT 10 mg 30 minuti 60 minuti N = 88 *I non triptani sono stati definiti come analgesici, derivati della ergot, FANS, o alcune combinazioni di questi. **Le percentuali sono estrapolazioni; I dati precisi non sono disponibili. Tratto da Baos V et al Int J Clin Pract 2003;57:761–768.

15 Studi comparativi: Rizatriptan vs farmaci non triptani
In uno studio nel mondo reale su 97 pazienti… Almeno il doppio dei pazienti è tornato alle normali attività con Rizatriptan RPD 10 mg Rizatriptan RPD 10 mg vs non triptani — Ritorno alle attività quotidiane a 2 ore Rizatriptan RPD 10mg Non triptani* Lo studio I-Max nel mondo reale di Baos et al è stato disegnato per analizzare gli esiti riportati dal paziente fra 97 pazienti comparando MAXALT 10 mg liofilizzato orale con terapie diverse dai triptani. I ricercatori hanno trovato che sino al 48% dei pazienti è stato capace di tornare alle normali attività entro 2 ore dall’assunzione di MAXALT 10 mg, rispetto solamente a circa il 18% dei pazienti che avevano trattato la loro emicrania con farmaci diversi dai triptani. Ulteriori dati dello studio hanno mostrato che tra i 33 pazienti che avevano un impiego durante i tre attacchi, i pazienti che avevano assunto MAXALT 10 mg per la loro cefalea hanno perso un numero significativamente inferiore di ore di lavoro (attacco 1, 2.1 ore; attacco 2, 3.5 ore; attacco 3, 1.5 ore) e hanno riportato una maggiore efficienza al lavoro rispetto ai pazienti che avevano assunto farmaci non triptanici (rispettivamente p < 0,005 e p=0,01) . A 24 ore dal trattamento, i pazienti che avevano assunto MAXALT hanno ottenuto punteggi significativamente più alti nel questionario sulla qualità della vita, che era focalizzato sulle sensazioni, sulle preoccupazioni, sulla vita sociale, sull’energia e sulla vitalità dei pazienti (p < 0,001 per gli attacchi con MAXALT 10 mg vs farmaci diversi dai triptani) . I ricercatori hanno concluso che il trattamento con MAXALT 10 mg può migliorare il livello della cura medica per gli attacchi di emicrania. Baos V et al “Patient-reported benefits of rizatriptan compared with usual non-triptan therapy for migraine in a primary care setting”. Int J Clin Pract 2003 (9); 57: 761–768 Prima dello studio Non triptano Attacco 1 MAXALT 10 mg Attacco 2 Non triptano Attacco 3 MAXALT 10 mg p<0,01 per tutti i confronti tra gli attacchi trattati con MAXALT e quelli con un non triptano Tempo (2 ore dopo l’assunzione) n = 77 *Non triptani hanno compreso analgesici, derivati della ergot, FANS, o qualche loro combinazione. **Le percentuali sono estrapolazioni; i dati precisi non sono disponibili. Tratto da Baos V et al Int J Clin Pract 2003;57:761–768.

16 Metodologie degli studi clinici Enpoint primario di efficacia
“Headache response”, intesa come riduzione dell’intensità del dolore da severa/moderata al momento basale, a media o assente a 2 ore dalla somministrazione del farmaco Nella maggior parte degli studi clinici comparativi è stato utilizzato come endpoint primario di efficacia, il criterio della “Headache response”, intesa come riduzione dell’intensità del dolore da grave /moderata al momento basale a media o assente a 2 ore dalla somministrazione del farmaco. Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

17 …ma nella pratica clinica
… il paziente tende ad assumere il sintomatico quando il dolore è ancora lieve (…e non moderato/severo!) … 2 h pain-free response …e si aspetta sustained pain-free response effetto sulla disabilità Nella pratica clinica il paziente tende a trattare l’attacco emicranico quando il dolore è ancora in fase lieve poichè si aspetta l’assenza del dolore a 2 ore dall’assunzione del farmaco nonchè un suo mantenimento nelle 24 ore ed un effetto sulla disabilità; sulla base di tali osservazioni l’efficacia dei Triptani diventa superiore a quella dei FANS. Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Davies GM, Santanello N, Lipton R. “Determinats of patient satisfaction with migraine therapy”. Cephalalgia 2000, 20: Lipton RB, Stewart WF. “Acute migraine therapy: do doctors understand what patients with migraine want from therapy?”. Headache 1999, 39 (Suppl. 2): S20-S26. Triptani > FANS Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Davies GM, Santanello N, Lipton R. “Determinats of patient satisfaction with migraine therapy”. Cephalalgia 2000, 20: Lipton RB, Stewart WF. “Acute migraine therapy: do doctors understand what patients with migraine want from therapy?”. Headache 1999, 39 (Suppl. 2): S20-S26.

18 Affinità recettoriali
Triptani Affinità recettoriali Agonismo selettivo Recettori serotoninergici 5-HT1B/1D I triptani rappresentano degli agonisti selettivi del recettore serotoninergico 5HT1 ed in particolar modo del 5-HT1B/1D e meno del 5-HT1F, 5-HT1A. Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

19 Meccanismo d’azione dei triptani Azione vascolare
Vaso meningeo Neuropeptidi Vasodilatazione Recettori 5-HT1B post-sinaptici Ganglio del trigemino In primo luogo, i triptani agiscono sulle arterie meningee che si sono dilatate nel corso dell’attacco emicranico attraverso un’azione agonista diretta sui recettori 5-HT1B post-sinaptici, determinando vasocostrizione e riducendo quindi, la stimolazione algogena indotta sulla fibra trigeminale. Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Olesen J, Goadsby PJ. “Synthesis of migraine mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, John GW, Goadsby PJ. “Triptan signal transduction”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Vasocostrizione diretta Agonismo recettori 5HT1B = triptano Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Olesen J, Goadsby PJ. “Synthesis of migraine mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, John GW, Goadsby PJ. “Triptan signal transduction”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

20 Meccanismo d’azione dei triptani Azione periferica neuronale
Fibre sensitive trigeminali Rilascio neuropeptidi: CGRP,sostanza P NKA Infiammazione neurogena Recettori presinaptici 5-HT1D (5-HT1F) Ganglio del trigemino I triptani, mediante l’agonismo del recettore 5HT1D/1F, inibiscono il rilascio dei neuropeptidi (CGRP,sostanza P,NKA) dai rami sensitivi perivascolari del trigemino, attivati nel corso dell’attacco di emicrania e responsabili dell’infiammazione neurogena. Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Johnson KW, Bolay H. “Neurogenic inflammatory mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Olesen J, Goadsby PJ. “Synthesis of migraine mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, John GW, Goadsby PJ. “Triptan signal transduction”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Inibizione infiammazione neurogena = triptano Agonismo recettori 5HT1D/1F Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Johnson KW, Bolay H. “Neurogenic inflammatory mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Olesen J, Goadsby PJ. “Synthesis of migraine mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, John GW, Goadsby PJ. “Triptan signal transduction”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

21 Meccanismo d’azione dei triptani Azione centrale neuronale
Corteccia Talamo CGRP, sostanza P glutammato Nucleo caudale del trigemino Recettore presinaptico 5HT1D (5-HT1F) I triptani, mediante l’agonismo del recettore 5HT1D/1F, inibiscono il rilascio dei neuropeptidi (CGRP,sostanza P, glutammato) dalla terminazione centrale trigeminale, inibendo in tal modo la trasmissione sinaptica dello stimolo doloroso a livello del neurone di II ordine, posto nel nucleo caudale. I recettori 5HT1D/1F sono stati individuati anche a livello del nucleo del tratto solitario, il che potrebbe spiegare l’effetto antiemetico di questi farmaci. Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Olesen J, Goadsby PJ. “Synthesis of migraine mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, John GW, Goadsby PJ. “Triptan signal transduction”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Inibizione trasmissione del dolore Agonismo recettori 5HT1D/1F = triptano Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Olesen J, Goadsby PJ. “Synthesis of migraine mechanisms”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, John GW, Goadsby PJ. “Triptan signal transduction”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

22 Triptani I triptani bloccano la sensibilizzazione centrale e quindi il processo allodinico tramite l’inibizione della trasmissione dello stimolo nociocettivo ai neuroni di II ordine … la possibilità di un triptano di determinare la scomparsa del dolore aumenta drammaticamente se somministrato prima dello sviluppo della sensibilizzaione centrale … Burstein, 2004 I triptani, inibendo la trasmissione sinaptica dello stimolo doloroso a livello del neurone di II ordine, bloccano l’instaurarsi della “sensibilizzazione centrale”, responsabile del processo allodinico. Lo sviluppo della sensibilizzazione centrale si verifica entro ’ dall’inizio del dolore e si è visto che la possibilità di un triptano di determinare la scomparsa del dolore aumenta drammaticamente se somministrato prima dello sviluppo di tale fenomeno. Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Burstein R, Collins B, Jakubowski M. “Defeating migraine pain with triptans: a race against the development of cutaneous allodynia” Ann Neurol 2004, 55: Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Burstein R, Collins B, Jakubowski M. “Defeating migraine pain with triptans: a race against the development of cutaneous allodynia” Ann Neurol 2004, 55: Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

23 Triptani dosi raccomandate e vie di somministrazione
Farmaco Via di somministrazione Dose iniziale (mg) Dose massima/die Sumatriptan Orale Intranasale Rettale Sottocutanea 20 25 6 200 40 50 12 Zolmitriptan orale 2.5 5 Rizatriptan 10 Eletriptan 80 Almotriptan 12.5 Naratriptan Frovatriptan In questa diapositiva sono riportate le dosi indicate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto e le vie di somministrazione dei singoli farmaci. Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

24 Triptani Controindicazioni: patologie vascolari cardiache, cerebrali e periferiche, ipertensione non controllata, uso contemporaneo o entro le ultime due settimane di inibitori delle MAO, gravidanza, uso di ergot-alcaloidi entro le 24 ore, emicrania emiplegica e basilare Effetti collaterali: parestesie, sensazione di calore, vertigini, astenia, nausea, senso di pesantezza, pressione e costrizione in differenti parti del corpo, includenti torace e collo, sonnolenza, reazione nel sito di iniezione (con il sumatriptan s.c.) Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Saxena PR, Tfelt-Hansen P. “Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists in the acute treatment of migraine”. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

25 dell’attacco emicranico
Triptani Perché rispetto ai FANS, più efficaci su 2 parametri: assenza di dolore a 2 ore e sulla disabilità Reale progresso nella gestione acuta dell’attacco emicranico Perché antiemicranici specifici e selettivi, pratici da somministrare I triptani rappresentano quindi un reale progresso nella gestione acuta dell’attacco emicranico perché antiemicranici specifici e selettivi a differenza degli ergot-derivati, antiemicranici specifici ma non selettivi; perché pratici da somministrare; perché rispetto ai FANS sono più efficaci su 2 parametri importanti: l’assenza di dolore a 2 ore e sulla disabilità. Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24: Tfelt-Hansen P, Saxena PR. “Ergot alkaloids in the acute treatment of migraine. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA (eds) The Headaches, 3rd Edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2006, Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Lipton RB, Bigal ME, Goadsby PJ. “Double-blind clinical trials of oral triptans vs other classes of acute migraine medication-a review”. Cephalalgia 2004, 24:

26 Approccio al trattamento sintomatico
Schema stratificato Pz emicranico Consulta il medico Diagnosi di emicrania Trattamenti sulla base di sicurezza/costo/efficacia in funzione della gravità/disabilità della situazione clinica Feedback positivo Analgesici Trattamenti combinati Terapia specifica dell’emicrania triptani Secondo recenti studi l’approccio al trattamento sintomatico deve seguire uno schema stratificato, in base al quale la scelta del farmaco deve essere effettuata sulla base di sicurezza/costo/efficacia in funzione della gravità/disabilità della situazione clinica. Lipton RB, Stewart WF,, Stone AM, Lainez MJ, Sawer JP. “Stratified care is more effective than step care strategies for migraine: result of the disability in strategies of care (DISC) study. JAMA 2000, 284: D’amico D, Moschiano F, Usai S, Bussone G. “Treatment strategies in the acute therapy of migraine: stratified care and early intervention”. Neurol Sci 2006, 27: S117-S122. Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Lipton RB, Stewart WF,, Stone AM, Lainez MJ, Sawer JP. “Stratified care is more effective than step care strategies for migraine: result of the disability in strategies of care (DISC) study. JAMA 2000, 284: D’amico D, Moschiano F, Usai S, Bussone G. “Treatment strategies in the acute therapy of migraine: stratified care and early intervention”. Neurol Sci 2006, 27: S117-S122. Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

27 Approccio al trattamento sintomatico nella pratica clinica
accessi al P.S., ospedalizzazioni, visite mediche, esami, farmaci Riduzione costi diretti I triptani rappresentano spesso i farmaci di I scelta, indipendentemente dalle caratteristiche dell’attacco Nella pratica clinica i triptani rappresentano spesso i famaci di I scelta, indipendentemente dalle caratteristiche dell’attacco. Essi sono senza dubbio delle molecole che, rispetto soprattutto ai FANS, presentano un prezzo più elevato. È altrettanto vero tuttavia, che l’emicrania presenta notevoli costi economici sia diretti (accessi al P.S., ospedalizzazioni, visite mediche, esami, farmaci) che indiretti (perdita di giornate lavorative, riduzione dell’efficienza sul lavoro). Un corretto uso dei triptani, quindi, oltre ad offrire una gestione più corretta dal punto di vista clinico, permette di ridurre il danno economico, dovuto alla perdita di giornate lavorative ed alla riduzione dell’efficienza sul lavoro, a cui i soggetti emicranici vanno inevitabilmente incontro. D’amico D, Moschiano F, Usai S, Bussone G. “Treatment strategies in the acute therapy of migraine: stratified care and early intervention”. Neurol Sci 2006, 27: S117-S122. Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25: Riduzione costi indiretti perdita di giornate lavorative, riduzione dell’efficienza sul lavoro D’amico D, Moschiano F, Usai S, Bussone G. “Treatment strategies in the acute therapy of migraine: stratified care and early intervention”. Neurol Sci 2006, 27: S117-S122. Narbone MC, Abbate M, Gangemi S. “Acute drug treatment of migraine attack”. Neurol Sci 2004, 25:

28 Servizio scientifico offerto alla Classe Medica da Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze dell’autore e non necessariamente quelli di Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A. Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto fornito dalla ditta produttrice. Codice MXT-2008-IT-1780-SS Dep. AIFA 10/04/08