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EMOCROMATOSI Vincenzo Stanghellini (016074) 051.636-4101 42527 MEDICINA GENETICA - C.I. (09/10) Canale.

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1 EMOCROMATOSI Vincenzo Stanghellini (016074) MEDICINA GENETICA - C.I. (09/10) Canale B

2 OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI Eritrociti circolanti mg Assorbimento (intestino) 1-2 mg/die Eliminazione (intestino) 1-2 mg/die Pool plasmatico 4 mg Emolisi (monociti/macrofagi): 20 mg/die Eritropoiesi (midollo osseo) 20 mg/die Deposito corporeo totale macrofagi tessutali, epatociti : 4g (fegato: 300mg –1g)

3 OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI ASSORBIMENTO:assorbimento intestinale regolato da ipo- o ipersideremia ESCREZIONE: non correlato alla sideremia (desquamazione entereociti, emorragie, mestruazioni, gravidanza)

4 SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe ENTEROCITA DEL VILLO E DELLA CRIPTA DUODENALE DcytB: citocromo B duodenale (Fe-reduttasi: ferrico Fe 3+ ferroso Fe 2+ ) DMT1: trasportatore metallico divalente 1 Efestina: Fe-ossidasi (ossida il Fe 2+ a Fe 3+ ) Ferroportina: Fe-transporter

5 SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe ENTEROCITA DEL VILLO DUODENALE Versante luminale DcytB1 (ferric reductase) riduce Fe 3+ (ferrico) a Fe 2+ DMT1 trasporta il Fe 2+ (ferroso) nellenterocita Enterocita Fe 2+ viene - immagazzinato nei depositi di ferritina - riversato dalla ferroportina nel plasma Versante plasmatico Ferroportina (basolateral transporter) trasporta Fe 2+ dal citoplasma dellenterocita ai vasi della sottomucosa Efestina ossida il Fe 2+ a Fe 3+ Fe 3+ viene legato a proteine trasportatrici (transferrina, NTBI)

6 IPOTESI DELLA CRIPTA Regolazione maturazione enterocitaria: 1.HFE / TfR1 basocellulare attivato da Tf-S DMT1 (apicocellulare) 2.Epcidina 3.Citochine 4.Eritropiesi

7 SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe ENTEROCITA DEL VILLO DUODENALE DcytB1: citocromo B duodenale (Fe-reduttasi) DMT1: trasportatore metallico divalente 1 HCP1: proteina trasportatrice di eme 1 OH: eme-ossigenasi FP: ferroportina Efestina: Fe-ossidasi CP: ceruloplasmina Versante luminale DcytB1 riduce Fe 3+ (ferrico) a Fe 2+ (ferroso) DMT1 trasporta il Fe 2+ nellenterocita HPC1 trasporta lEme (Hb e Mb) nellenterocita Enterocita OH degrada leme e libera Fe 2+ Fe 2+ viene - immagazzinato nei depositi di ferritina - riversato dalla ferroportina nel plasma Versante plasmatico Efestina ossida il Fe 2+ a Fe 3+ Fe 3+ viene legato a proteine trasportatrici (transferrina, NTBI)

8 SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe MACROFAGI RETICOLOENDOTELIALI DMT1: trasportatore metallico divalente 1 FP: ferroportina OH: eme-reduttasi CP: ceruloplasmina I macrofagi fagocitano i globuli rossi senescenti ALLINTERNO DEI MACROFAGI I fagolisosomi li lisano LHb viene degradata Il Fe 2+ liberato dalleme Fe 2+ viene - immagazzinato nei depositi di ferritina - riversato da ferroportina o ceruloplasmina nel plasma NEL VERSANTE PLASMATICO Il Fe 2+ viene ossidato a Fe 3+ Fe 3+ viene legato alla transferrina

9 SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe: EPATOCITI ALLINTERNO DELLEPATOCITA Fe 2+ è rilasciato dalla degradazione intraepatocitaria di ferritina, eme, Hb, Tf e NTBI Fe 2+ viene - immagazzinato nei depositi di ferritina - riversato da FP nel plasma NEL VERSANTE PLASMATICO Fe 2+ ossidato a Fe 3+ legato a transferrina o NTBI (s)HJV: emo-juvelina (solubile) Tf: transferrina NTBI: non-transferrina legante Fe ES: emosiderina FP: ferroportina CP: ceruloplasmina TfR: recetore per assorbimento transferrina

10 SITI CHIAVE DEL METABOLISMO DEL Fe: EPATOCITI EPCIDINA Gli epatociti producono epcidina (attraverso la fase di pre-proepcidina e pro-epcdina); lepcidina immissione di Fe nel plasma Lespressione di epcidina è modulata da HFE, TfR2 e HJV che fungono da sensori del Fe (s)HJV: emo-juvelina (solubile) Tf: transferrina NTBI: non-transferrina legante Fe ES: emosiderina FP: ferroportina CP: ceruloplasmina TfR: recetore per assorbimento transferrina

11 OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI Fe plasmatico espressione di HFE, transferrin receptor 2 (TfR2) e hemojuvelin (HJV) espressione di hepcidin antimicrobial peptide (HAMP) codificante per Epcidina legame Epcidina + Ferroportina (Fpn) Internalizzazione degradazione della Fpn immissione di Fe nel plasma ad opera di enterociti e macrofagi.

12 Disordine del metabolismo del Fe con progressivo accumulo intra-parenchimale e potenziale danno multiorgano Emocromatosi secondaria: sovraccarico di ferro secondario ad una patologia organica, sistemica, metabolica o iatrogena Emocromatosi ereditaria: mutazione ereditaria di uno o più geni coinvolto nel metabolismo del Fe EMOCROMATOSI

13 CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe EMOCROMATOSI EREDITARIA HFE C282Y omozigosi (95%) C282Y/H63D eterozigosi (4%) H63D omozigosi (1%) NON HFE Emocromatosi variante HJV Emocromatosi variante epcidina Emocromatosi variante TfR2 Emocromatosi variante ferroportina ALTRE FORME S. da iperferritinemia – catarratta congenita Deficit di eme-ossigenasi (OH) Accumulo neonatale di Fe Aceruloplasminemia congenita A-(ipo)transferrinemia congenita Variante DMT1 EMOCROMATOSI SECONDARIA Anemie da carico di Fe Eritropoiesi inefficace S. talassemiche, anemia sideroblastica, mielodisplasia, diseritropoiesi congenita Aumentata eritropoiesi Anemia emolitica cronica Terapia marziale o emotrasfusioni multiple S. Metaboliche Obesità / insulino-resistenza, ipertensione Epatopatie croniche Epatiti, alcol, NASH, porfiria cutanea tarda Accumulo di Fe delle popolazioni africane

14 CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe EMOCROMATOSI EREDITARIA HFE C282Y omozigosi (95%) C282Y/H63D eterozigosi (4%) H63D omozigosi (1%) NON HFE Emocromatosi variante HJV Emocromatosi variante epcidina Emocromatosi variante TfR2 Emocromatosi variante ferroportina ALTRE FORME S. da iperferritinemia – catarratta congenita Deficit di eme-ossigenasi (OH) Accumulo neonatale di Fe Aceruloplasminemia congenita A-(ipo)transferrinemia congenita Variante DMT1 EMOCROMATOSI SECONDARIA Anemie da carico di Fe Eritropoiesi inefficace S. talassemiche, anemia sideroblastica, mielodisplasia, diseritropoiesi congenita Aumentata eritropoiesi Anemia emolitica cronica Terapia marziale o emotrasfusioni multiple S. Metaboliche Obesità / insulino-resistenza, ipertensione Epatopatie croniche Epatiti, alcol, NASH, porfiria cutanea tarda Accumulo di Fe delle popolazioni africane

15 STORIA NATURALE DELLOMOZIGOSI C282Y Predisposizione genetica Sovraccarico biochimico Sintomi Danno dorgano Fattori genetici Fattori ambientali Tempo

16 Fegato Epatomegalia Fibrosi (reversibile) Cirrosi - HCC (x200) Articolazioni Artropatie Pancreas Diabete mellito Cute Iperpigmentazione Cuore Cardiomiopatia Scompenso Aritmie Adenoipofisi Ipogonadismo ipogonadotropo Infertilità, impotenza Altro Astenia EMOCROMATOSI – MANIFESTAZIONI CLINICHE

17 EMOCROMATOSI - BIOPSIA EPATICA Cirrosi epatica pressochè assente con Ferritina <1.000 g/L Enholm et al. Am J pathol 2003;163: Follow up senza salasso in omozigoti C282Y diagnosticati da adulti con ferritina normale o scarsamente elevata ? Gurrin et al. Gastroenterology 2008;135:

18 CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA DELLE PATOLOGIE DA ACCUMULO DI Fe EMOCROMATOSI EREDITARIA HFE C282Y omozigosi (95%) C282Y/H63D eterozigosi (5%) H63D omozigosi (1%) NON HFE Emocromatosi variante HJV Emocromatosi variante epcidina Emocromatosi variante TfR2 Emocromatosi variante ferroportina ALTRE FORME S. da iperferritinemia – catarratta congenita Deficit di eme-ossigenasi (OH) Accumulo neonatale di Fe Aceruloplasminemia congenita A-(ipo)transferrinemia congenita Variante DMT1 EMOCROMATOSI SECONDARIA Anemie da carico di Fe Eritropoiesi inefficace S. talassemiche, anemia sideroblastica, mielodispia, diseritropoiesi congenita Aumentata eritropoiesi Anemia emolitica cronica Terapia marziale o emotrasfusioni multiple S. Metaboliche Obesità, ipertensione, insulino-resistenza Epatopatie croniche Epatiti, alcol, NASH, porfiria cutanea tarda Accumulo di Fe delle popolazioni africane

19 DEFINIZIONE DELLEMOCROMATOSI EREDITARIA Disordine ereditario del metabolismo del Fe con progressivo accumulo intra-parenchimale e potenziale danno multiorgano Caratteristiche fondamentali Natura ereditaria (generalmente trasmissione autosomica recessiva) Fe nel distretto plasmatico ( sideremia e saturazione transferrina) Fe nelle cellule parenchimali ( ferritina, danno dorgano) Eritropoiesi generalmente non alterata, buona risposta al salasso

20 EPIDEMIOLOGIA EMOCROMATOSI EREDITARIA Irlanda: 1 / 83 Nord Europa: 1 / Italia: 1 / Rara tra i non caucasici

21 CLASSIFICAZIONE GENETICA (OMIM) DELLEMOCROMATOSI EREDITARIA Tipo 1HFE emocromatosi Tipo 2AEmocromatosi giovanile 2BEmocromatosi da epcidina Tipo 3Emocromatosi da alterazione del recettore 2 della transferrina Tipo 4Emocromatosi da alterazione della ferroportina

22 CLASSIFICAZIONE GENETICA DELLEMOCROMATOSI EREDITARIA TIPOEREDITAGENE / LOCUSPROTEINA / FUNZIONE 1 (tipico)ARHFE / 6p21HFE/ 95% Interazione con TfR1; Cofattore trascrizionei di epcidina 2AARHJV / 1q21Emojuvelina / Corecettore trascrizione di epcidina 2BARHAMP / 19q13Epcidina / Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta 3ARTfR2 / 7q22 Transferrina-R2 / Captazione di transferrina coniugata con Fe Corecettore trascrizione di epcidina 4ADSCL40A1 / 2q32 Ferroportina / Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta

23 CLASSIFICAZIONE GENETICA DELLEMOCROMATOSI EREDITARIA TIPOEREDITAGENE / LOCUSPROTEINA / FUNZIONE 1 (tipico)ARHFE / 6p21HFE/ Interazione con TfR1; Cofattore trascrizione di epcidina 2AARHJV / 1q21Emojuvelina / Corecettore trascrizione di epcidina 2BARHAMP / 19q13Epcidina / Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta 3ARTfR2 / 7q22 Transferrina-R2 / Captazione di transferrina coniugata con Fe Corecettore trascrizione di epcidina 4ADSCL40A1 / 2q32 Ferroportina / Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta

24 GENE HFE Braccio corto cromosoma 6 (6p21) Sito adiacente al Major Histocompatibility Complex (MHC) – Classe 1 Come le molecole MHC – Classe 1 necessita legame con -microglobulina x esprimersi sulla superficie cellulare Duplice ruolo: HFE epatico: lega TfR1 HAMP / epcidina ferroportina HFE enterocitario: lega TfR1 (basocellulare) DMT1 (DcytB1) assorbimento di Fe (apicale)

25 PRINCIPALI MUTAZIONI DEL GENE HFE C282Y Omozigozi per mutazioni di questo gene 90-95% emocromatosi / HFE H63DEterozigosi per mutazioni di questo gene + C282Y 4-5% emocromatosi / HFE

26 GENE HFE EPATICO ED ENTEROCITARIO Trapianto di fegato e intestino tenue da donatore omozigote C282Y EMOCROMATOSI Trapianto di fegato isolato da donatore omozigote C282Y NO EMOCROMATOSI

27 STORIA NATURALE DELLOMOZIGOSI C282Y Fattori non correlati al gene HFE Step patogenetici e alterazioni biochimiche Fattori ambientali Fattori genetici Mutazione HFE Fe plasmatico Saturazione transferrina Fe tessutale Ferritina Danno dorgano Ferritina > 1000 ng/ml Alterazione test epatici, endocrini e glicemici Abuso etilico, malattie con sovraccarico di Fe: talassemia, porfiria, infezioni, HCV, NASH Geni implicati in antiossidanti, fibrogenesi, riparazione tissutale Crescita, mestruazioni, gravidanza, dieta, perdite ematiche Geni codificanti per epcidina, TfR2, aptoglobina, emopessina, ceruloplasmina, eme- ossigenasi 1

28 CLASSIFICAZIONE GENETICA DELLEMOCROMATOSI EREDITARIA TIPOEREDITAGENE / LOCUSPROTEINA / FUNZIONE 1 (tipico)ARHFE / 6p21HFE/ Interazione con TfR1; Cofattore trascrizione di epcidina 2AARHJV / 1q21Emojuvelina / Corecettore trascrizione di epcidina 2BARHAMP / 19q13Epcidina / Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta 3ARTfR2 / 7q22 Transferrina-R2 / Captazione di transferrina coniugata con Fe Corecettore trascrizione di epcidina 4ADSCL40A1 / 2q32 Ferroportina / Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta

29 GENE HJV / HAMP 2A Mutazioni HJV – cromosoma 1 (1q21) – omozigosi G320V (50% dei casi) Emogiuvelina – proteina di superficie con funzioni di co-recettore Forma clinicamente severa ad insorgenza precoce (>30 aa); M=F Interessamento epatico simile a HH-1, ma ipogonadismo e cardiomiopatia 2B Mutazioni HAMP – cromosoma 19 (19q13) Pro- Pre- Epcidina – proteina sintetizzata nel fegato in risposta a sovraccarico sideremico (sovraespressione anemia o previene emocromatosi in caso di mutazioni C282Y) Forma clinicamente severa =2A

30 CARATTERISTICHE CLINICHE DELLEMOCROMATOSI EREDITARIA: TIPO 2a e 2b Localizzazione cuore, apparato endocrino, fegato Sintomi e segni clinici esordio dopo i 10 anni; dolore addominale, ipogonadismo ipogonadotropo, aritmie e insufficianza cardiaca intrattabile, ridotta tolleranza glucidica; transferrina e ferritina. Manifestazione clinica principale cardiopatia, ipogonadismo, diabete Accumulo di Fe epatociti, cuore, ghiandole endocrine, muscolo scheletrico Decorso clinico estremamente severo Risposta a salassoterapia aggressiva buona

31 CLASSIFICAZIONE GENETICA DELLEMOCROMATOSI EREDITARIA TIPOEREDITAGENE / LOCUSPROTEINA / FUNZIONE 1 (tipico)ARHFE / 6p21HFE/ Interazione con TfR1; Cofattore trascrizione di epcidina 2AARHJV / 1q21Emojuvelina / Corecettore trascrizione di epcidina 2BARHAMP / 19q13Epcidina / Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta 3ARTfR2 / 7q22 Transferrina-R2 / Captazione di transferrina coniugata con Fe Corecettore trascrizione di epcidina 4ADSCL40A1 / 2q32 Ferroportina / Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta

32 GENE TfR2 3 Mutazioni TfR2 – cromosoma 7 (7q22) Proteina TfR2 espressa soprattutto dal fegato con affinità per Fe < rispetto al comune recettore TfR (a livello delle cripte intestinali si ritiene interferisca con HFE nel segnalare i livelli di Fe circolante) Fenotipicamente simile a HH-1, ma generalmente + severa e ad insorgenza + precoce ; popolazioni mediterranee

33 CARATTERISTICHE CLINICHE DELLEMOCROMATOSI EREDITARIA: TIPO 1 E 3 Localizzazione fegato, apparato endocrino, cuore Sintomi e segni clinici esordio dopo i 40 anni; astenia, artralgie, impotenza, inferitilità, epatomegalia, diabete mellito, pigmentazione cutanea, cirrosi, scompenso cadiaco, aritmie; transferrina e ferritina. Manifestazione clinica principale epatopatia Accumulo di Fe epatociti Decorso clinico moderato per il tipo 1, severo per il tipo 3 Risposta a salassoterapia buona

34 CLASSIFICAZIONE GENETICA DELLEMOCROMATOSI EREDITARIA TIPOEREDITAGENE / LOCUSPROTEINA / FUNZIONE 1 (tipico)ARHFE / 6p21HFE/ Interazione con TfR1; Cofattore trascrizione di epcidina 2AARHJV / 1q21Emojuvelina / Corecettore trascrizione di epcidina 2BARHAMP / 19q13Epcidina / Ritenzione di Fe in macrofagi, enterociti e placenta 3ARTfR2 / 7q22 Transferrina-R2 / Captazione di transferrina coniugata con Fe Corecettore trascrizione di epcidina 4ADSCL40A1 / 2q32 Ferroportina / Fuoriuscita di Fe da macrofagi, enterociti, epatociti, placenta

35 GENE FERROPORTINA 4 Mutazioni Ferroportina (FPN1) (iron exporter) – cromosoma 2 (2q32) Proteina FPN1 espressa da epatociti e macrofagi – se mutata sigilla Fe allinterno dei macrofagi Fe circolante assorbimento intestinale Fenotipicamente caratterizzata da ferritina (accumulo di Fe nei macrofagi con relativo risparmio degli epatociti) e o normali livelli di transferrina – 4/1: saturazione di transferrina e deposito epatocitario – 4/2: (+ frequente) saturazione di trasferrina e minimo interessamento epatocitario con andamento clinico benigno Caucasici, Asiatici, Africani

36 EMOCROMATOSI NON-HFE – 4 Mutazione del gene per la ferroportina (FPN1) efflusso di Fe dai macrofagi Fe intratissutale ( Ferritina) Fe circolante ( sat transferrina) Lassorbimento intestinale di Fe è normale

37 CARATTERISTICHE CLINICHE DELLEMOCROMATOSI EREDITARIA: TIPO 4 Localizzazione (fegato) milza Sintomi e segni clinici esordio dopo i 40 anni; sintomi simili al tipo 1 + anemia lieve; ferritina >> transferrina. Manifestazione clinica principale epatopatia Accumulo di Fe cellule reticolo-endoteliali Decorso clinico lieve Risposta al salasso scarsa

38 OMEOSTASI DEL Fe IN CONDIZIONI NORMALI Eritrociti circolanti 2500 mg Assorbimento (intestino) 1-2 mg/die Eliminazione (intestino) 1-2 mg/die Pool plasmatico 4 mg Emolisi (monociti/macrofagi): 20 mg/die Eritropoiesi (midollo osseo) 20 mg/die Deposito corporeo totale macrofagi tessutali, epatociti : 4g (fegato: 300mg –1g)

39 METABOLISMO DEL Fe NELLEMOCROMATOSI Eritrociti circolanti Fe: 2500 mg Intestino Assorbimento Fe: 3-5 mg/die Intestino Eliminazione Fe: 2-3 mg/die Pool plasmatico Monociti/macrofagi Fe: 20 mg/die Midollo osseo Eritropoiesi Fe: 20 mg/dì Deposito corporeo totale Fe: 25 –30 g

40 ALGORITMO DIAGNOSTICO NEL SOSPETTO DI EMOCROMATOSI EREDITARIA (EE) Sat. Transferrina (>45%) Ferritina Test genetici: mutazione C282Y e H63D Omozigosi C282Y C282Y / H63D C282Y eterozigosi H63D eterozigosi/omozigosi No mutazioni HFE Biopsia epatica: Fe CEF>4000 g/g di peso secco IEF>1.9 (CEF/età) Salasso ( ferritina = 50 g/L) Valutazione genetica Studi sulla famiglia Follow-up Escludere malattie epatiche o ematologiche ed altre cause (flogosi cronica, infezioni) Ferritina < 500 g/L Follow-up EE tipo 1 Ferritina >500 g/L Ferritina >1000 g/L e/o GOT-GPT RM (Fe epatico)Nella norma NO- EE Fe NO- HFE-EE epcidina / ferritina ratio EE tipo 2-4 NO-EE tipo 2-4 Test tipo 4Test tipo 3Test tipo 2a/2b


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