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Corso Aggiornamento Trombofilia e Gravidanza Dr Aversano Vincenzo Capua, Settembre 2012.

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Presentazione sul tema: "Corso Aggiornamento Trombofilia e Gravidanza Dr Aversano Vincenzo Capua, Settembre 2012."— Transcript della presentazione:

1 Corso Aggiornamento Trombofilia e Gravidanza Dr Aversano Vincenzo Capua, Settembre 2012

2 Quale paziente è a rischio? Rischio di cosa?

3 Le complicanze tromboemboliche sono una delle più comuni cause di mortalità e morbilità materna negli Stati Uniti e in Europa Le trombofilie, congenite e acquisite, contribuiscono ai processi fisiopatologici che sono alla base di severe complicanze ostetriche come: l’abortività ricorrente, la MEF, lo IUGR severo e la preeclampsia La conoscenza di questi meccanismi permette una corretta diagnosi e un management adeguato della gravidanza, con una riduzione delle complicanze materne e fetali

4 LA TROMBOSI E’ UN FENOMENO PATOLOGICO RISULTANTE DA UNA INAPPROPRIATA RISPOSTA EMOSTATICA modificazioni del flusso ematico Anomalia dell’ ENDOTELIO IPER COAGULABILITA’ Virchow’s triade 1856 Gravidanza Tumore estrogeni trauma chirurgia etc.. Gravidanza Infiammazione trauma chirurgia catetere etc.. Gravidanza Immobilizz. CHF AF insuff. Venosa etc..

5 TROMBOFILIA DELLA GRAVIDANZA IPERCOAGULABILITA’ i fattori della coagulazione: Fibrinogeno, V, VII, VIII, IX, X, XII gli inibitori naturali (proteina S) l’attivita’ fibrinolitica per aumento del PAI 1 e del PAI 2 (placentare) Riduzione del tono venoso per effetto estrogenico (precoce) Stasi venosa per compressione dell’utero sulla vena cava APC RESISTANCE ACQUISITA

6 Fattori di rischio per tromboembolismo in gravidanza e puerperio Precedente TEVProcedure chirurgiche Trombofilia congenita o acquisitaIperemesi Età superiore a 35 anniDisidratazione ObesitàSindrome da iperstimolazione ovarica Parità > 4Infezioni severe Estese varici venosePre-eclampsia ParaplegiaPerdita di peso eccessivo Malattie infiammatorieViaggi di lunga durata Sindrome nefrosicaTravaglio prolungato Malattie mieloproliferativeImmobilità dopo il parto Drepanocitosi Modif. da Royal College of Obstetricians and Gynaecologist

7 RISCHIO DI TEV AUMENTA DI 2-6 VOLTE IN GRAVIDANZA E DI 20 VOLTE IN PUERPERIO Mc Coll MD et al,1997; Toglia MR et al, 1996; Lindqvst P et al, 1999; Gherman RB et al, 1999 Il rischio è aumentato in donne sopra i 35 anni ed in donne con obesità, alterazioni trombofiliche,pregresso TEV, e nel parto operativo Eldor A. J Thromb Thrombolysis 2001 Sep;12(1):23-30.

8 RISCHIO TROMBOEMBOLICO IN GRAVIDANZA PER LE DONNE CON TROMBOFILIA RR Probabilità di trombosi in gravidanza Deficit di AT III Deficit di proteina C e S13-501:3, 1:40 Fattore V Leiden - eterozigosi4-16 1:500 - omozigosi :70 Mutazione F II Protrombina2-16 1: F V Leiden + Mutazione F II84 1:25 ( Zotz, Gerhardt, Scharf. 2003,Best Practice and Research Clin Haematol Vol.16

9 … ma la donna in gravidanza, con trombofilia, è a maggior rischio solo per TEV ?

10 TROMBOFILIA EREDITARIA IN GRAVIDANZA: RISCHIO OSTETRICO ABORTO RIPETUTO PRE-ECLAMPSIA ECLAMPSIA DISTACCO DI PLACENTA MORTE ENDOUTERINA RITARDO DI CRESCITA (IUGR) MORTE FETALE

11 ABORTO RIPETUTO PRE-ECLAMPSIA ECLAMPSIA DISTACCO DI PLACENTA MORTE ENDOUTERINA RITARDO DI CRESCITA (IUGR) PERDITA FETALE La presenza di V Leiden o G20210A è più frequente nella perdita fetale del II tr il deficit di Prot S è fattore di alto rischio per morte endouterina del III° trimestre Il 65% delle donne con pre-eclampsia, IUGR, morte endouterina o abruptio placentae è portatrice di una forma congenita o acquisita di trombofilia Nella IUGR il più alto rischio è stato trovato in donne con omozigosi per fattore V Leiden seguito da eterozigosi per G20210A. La pre-eclampsia è l’unica patologia ostetrica per cui sia stata trovata un’associazione significativa con l’omozigosi per MTHFR C677T, ma sono state trovate anche correlazioni significative con APS, eterozigosi V Leiden e G20210A. Il più alto rischio di abruptio placentae è presente nelle donne con eterozigosi per G20210A, seguito da eterozigosi V Leiden ed iperomocisteinemia La poliabortività del 1° trimestre è fortemente associata con APS

12 NORMALE CONTROLLO DELLA COAGULAZIONE PROTROMBINATROMBINACOAGULAZIONE La trombina è neutralizzata dal complesso Antitrombina+Eparina La sintesi della trombina è controllata dal sistema proteina C-proteina S Trombomodulina Proteina CProteina C attivata Inattivazione del fattore V Inattivazione del fattore VIII Proteina S Cellule endoteliali CASCATA COAGULATIVA

13 Protein C deficiency Protein S deficiency Antithrombin deficiency Dysfibrinogenemia Dysplasminogenemia HCII deficiency Increased PAI levels Increased HRG levels aPC Resistance / FV R506Q Prothrombin G20210A Hyperhomocysteinemia Increased factor VIII levels Factor XIII polymorphisms Increased factor XI levels Increased factor IX levels ACE polymorphism EPCR polymorphism Thrombomodulin polymorphisms TROMBOFILIA EREDITARIA

14 PROTROMBINA TROMBINATROMBOSI TROMBOFILIA EREDITARIA: MECCANISMI D’AZIONE Fattore V Leiden, Mutazione G20210A della Protrombina, deficit della Proteina C e della Proteina S RIDUCONO IL CONTROLLO SULLA SINTESI DELLA TROMBINA Il deficit di Antitrombina determina la RIDUZIONE DELLA NEUTRALIZZAZIONE DELLA TROMBINA CASCATA COAGULATIVA

15 DIFETTO DI ANTITROMBINA EPIDEMIOLOGIA. Trasmissione autosomica dominante Prevalenza nella popolazione generale: 0.02% Prevalenza in pazienti con VTE: 0.5-1% Aumento del rischio trombotico negli eterozigoti di 8-50 volte Possibile riduzione acquisita per: epatopatie, sindrome nefrosica, CID, VTE, trattamento con eparina. Invariata nella gravidanza fisiologica

16 DIFETTO DI PROTEINA C EPIDEMIOLOGIA Prevalenza nella popolazione generale: % Prevalenza in pazienti con VTE: 2-5% Prevalenza in pazienti con VTE selezionati (giovani, con ricorrenza, con familiarità): % Aumento del rischio trombotico negli eterozigoti di 8 –15 volte Possibile riduzione acquisita per: epatopatie, CID, trattamento con dicumarolici. Invariata nella gravidanza fisiologica

17 DIFETTO DI PROTEINA S SI RIDUCE (ANCHE FINO AL 25-30%) NELLA GRAVIDANZA FISIOLOGICA EPIDEMIOLOGIA Prevalenza nella popolazione generale: non nota Prevalenza in pazienti con VTE: 2-5% Prevalenza in pazienti con VTE selezionati (giovani, con ricorrenza, con familiarità): 6% Possibile riduzione acquisita per: epatopatie, CID, trattamento con dicumarolici. presenza di anticorpi antifosfolipidi, terapia ormonale

18 RESISTENZA ALLA PROTEINA C-ATTIVATA E FATTORE V LEIDEN Prevalenza nella popolazione generale: 2-16% Prevalenza in Italia: % Prevalenza in pazienti con VTE 20-40% Aumento del rischio trombotico di 2-7 volte negli eterozigoti e di 80 volte negli omozigoti Altre cause di aPCr: gravidanza, terapia ormonale, altre mutazioni FV, presenza di LAC, aumentati livelli di fattore VIII

19 MUTAZIONE G20210A DELLA PROTROMBINA La mutazione determina un aumento dei livelli di Protrombina VTE (?) Prevalenza nella popolazione generale: 2% Prevalenza in pazienti con VTE: 7% Aumento del rischio trombotico di 3 volte negli eterozigoti

20 IPEROMOCISTEINEMIA Difetti genetici Omocistinuria: deficit per mutazione in omozigosi della CBS (cistationina-  -sintetasi) o della MTHFR, associata a patologia trombotica grave e precoce Iperomocisteinemia lieve (18-20  mol/l): mutazione C677T della MTHFR in omo- o eterozigosi Carenza di vitamine Acido folico, Vit B12, Vit B6 Altre cause Insufficienza renale, ipotiroidismo, età, fumo

21 Problemi diagnostici  D-dimero (prodotti di degradazione della fibrina) Nella popolazione generale ha scarsa specificità; viene talvolta utilizzato, quando è negativo, come test di esclusione di evento tromboembolico  In gravidanza: aumenta progressivamente con il progredire dell’età gestazionale mcg/ml PRE - PARTO I II III POST- PARTUM 1.46 aumenta ulteriormente nelle gravidanze complicate da travaglio prematuro, ipertensione gestazionale, distacco di placenta

22 Lo screening di trombofilia non è indicato nelle donne asintomatiche senza storia familiare di TEV…

23 … è indicato nelle donne -asintomatiche con storia familiare di TEV -con familiarità per trombofilia congenita -con pregresso TEV -con aborti ricorrenti - con pregressa pre-eclampsia, HELLP, abruptio placentae, IUGR

24 RACCOMANDAZIONI POSSIBILI...  Screening pre-concezionale per trombofilia nelle donne con pregressa tromboembolia  Profilassi in gravidanza e puerperio per le donne con trombofilia e pregresso evento tromboembolico  Profilassi farmacologica al Taglio Cesareo nelle donne con più fattori di rischio associati

25 ...E PROBLEMI APERTI  Le donne con trombofilia, asintomatiche, devono essere sottoposte a profilassi? A partire da quale epoca?  Quali farmaci e quale dose per la profilassi in gravidanza?  Nelle donne con trombofilia la profilassi eparinica può modificare anche l’esito della gravidanza oltre che prevenire le complicanze tromboemboliche?

26 OPZIONI TERAPEUTICHE IN GRAVIDANZA

27 Eparina (UFH) ( MW: D) Eparine a basso peso molecolare (LMWH) (MW D) Anti vitamina K : Warfarin (rischio I trimestre) non attraversano la placenta: risultano quindi sicuri per il feto

28 nel I trim: ipoplasia nasale e calcificazioni nasali discontinue Anti Vitamina K (Warfarin)

29 Anti Vitamina K L’ embrio e feto tossicità, connessa al passaggio transplacentare, che condiziona anche l’azione anticoagulante sul feto, diretta e non monitorabile, ne sconsigliano l’uso in gravidanza. L’utilizzo degli anti vit. K è compatibile con l’allattamento

30 PVM IN TAVK COUMADIN SINTROM ENF EBPM Dosi aggiustate di EBPM ogni 12 h o ENF durante tutta la gravidanza o tali farmaci fino alla 13° settimana e poi… … ripresa degli AVK … e infine ritorno a EBPM o ENF fino al parto

31 Le donne con sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi e pregressi episodi trombotici devono ricevere una profilassi antitrombotica durante tutta la gestazione perché il rischio di recidiva in gravidanza è elevato (22-69 %). Per tutta la gravidanza e il puerperio (4-6 settimane) Aspirina (75 mg/die) più EBPM s.c. (circa UI ogni 24h) oppure Eparina calcica s.c. (5000 UI ogni 12h) In puerperio, in alternativa: AVK Donne con sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi ma senza pregressi episodi trombotici devono ricevere dosi di eparina inferiori oppure nessuna terapia con una sorveglianza clinica Sindrome APLS

32 …IN SINTESI LA PROFILASSI EPARINICA… (da raccomandazioni FCSA 2005) Donne senza precedenti eventi tromboembolici ma con “trombofilia grave” Donne con precedenti eventi tromboembolici spontanei Donne con deficit eredo-familiare di AT Donne con APS Donne con precedenti complicanze ostetriche e stato trombofilico noto Donne con precedente, documentata, trombosi placentare

33 Grazie per l’attenzione


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