Paziente di 73 anni che fa un trattamento con MVAC

Presentazione sul tema: "Paziente di 73 anni che fa un trattamento con MVAC"— Transcript della presentazione:

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2 Paziente di 73 anni che fa un trattamento con MVAC
con BPCO , diabete mellito. Primo ciclo, neutropenia febbrile con ricovero 5 gg. Focolaio broncopolmonare. Risposta alla radiografia Secondo ciclo : G si G no?

3 Paziente di 70 anni con ED-SCLC.
Al decimo giorno neutrofili 150 microlitro. Sta bene. Che facciamo ?

4 Chemioterapia: come e quando “da fastidio”
Chemioterapia mielosoppressiva Neutropenia Chemotherapy dose delays and dose reductions Febrile Neutropenia (FN) Complicated life-threatening infection and prolonged hospitalisation Decreased Relative Dose Intensity (RDI) Less effective chemotherapy with negative outcome on long term survival Early mortality due to infections and sepsis Reduced survival

5 I “dubbi” più frequenti
A chi somministrali? Quando somministrarli? Per quanto somministrarli? Profilassi o trattamento?

6 Abbiamo tante belle Linee Guida

7 Profilassi primaria della neutropenia febbrile: linee guida
La somministrazione di G-CSF è dipendente dal potenziale neutropenizzante del singolo chemioterapico o dei regimi di associazione utilizzati, ma non solo

8 Linee guida AIOM 2014 - profilassi della neutropenia
Il G-CSF deve essere utilizzato in profilassi secondaria nei casi di pazienti con un precedente episodio di NF, laddove non sia raccomandata una riduzione di dose (GRADO B, raccomandazione positiva forte)‏ Valutazione mediante metodologia SIGN ‏

9 Linee guida AIOM 2014 - durata della somministrazione di G-CSF
L’uso di G-CSF a dose giornaliera nei pazienti adulti affetti da tumore solido può essere raccomandato anche secondo schedule inferiori ai 6 giorni (Grado C, raccomandazione positiva debole) Valutazione mediante metodologia GRADE Linee Guida 2012 L’uso di G-CSF a dose giornaliera nei pazienti adulti affetti da tumore solido può essere secondo schedule inferiori ai 6 giorni. Vi è attuale incertezza circa il bilancio rischi/benefici per la scarsità di dati (Grado C, raccomandazione positiva debole) Valutazione mediante metodologia SIGN Linee Guida 2014 9

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11 ESMO: Recommendation for G-CSF use 1
Reasonable only if Parameter Probability of FN of 20% based on chemotherapy and/or special situations Affected: ANC recovery [I] Fever [I] Infection rate [I] Use of IV antibiotics [II] Hospital discharge [I] Dose reduction deemed detrimental to outcome [A] Controversial: Infectious mortality [I] Early mortality Not affected: survival [I] 1. Crawford J, et al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl.5):v 11

12 In molte situazioni la scelta di ridurre la dose è auspicabile

13 RISCHIO INFETTIVO E NEUTROPENIA
Altissimo E Dipende anche da altri fattori Alto D Altino C Score di rischio B Normale A 100 200 500 1000 2000 Rosti’s scale, unpublicable PMN μl

14 Abbiamo modelli predittivi ?

15 To G or not to G ? * * Esageratamente adattata da Sir W.Shakespeare, 1518 15

16 La prima porta dello slalom è la piu’ difficile
80% 71% 58% 57% 54% 53% 50% FN events occurring in the first cycle (%) Breast cancer NSCLC SCLC Colon cancer Non- Hodgkin’s lymphoma Hodgkin disease Ovarian cancer Crawford et al. J Natl Compr Canc Netw 2008;6:109–18.

17 Timing di INIZIO somministrazione
Le linee guida EORTC e quelle AIOM raccomandano di avviare la somministrazione di G-CSF non prima delle 24 ore dopo il termine del ciclo chemioterapico ed entro le 72 ore ; Danova ,. Linee guida AIOM 2014

18 gentile cadeaux prof Danesi

19 Modello di Lyman alto e basso rischio
Cumulative risk of FN (derivation population) Cumulative risk of FN (validation population) .25 .25 High risk .20 .20 High risk .014 .012 .010 .008 .006 .004 .002 0.000 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Time (days) Low Risk High Risk Hazard function for febrile neutropenia derivation population Hazard febrile neutropenia .15 .15 Probability of FN Probability of FN .10 .10 Low risk .05 .05 Low risk HR = 4.68 [95% CI: 3.38–6.49] HR=5.73 [95% CI: 3.57–9.22] 0.00 0.00 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Time (days) Time (days) Independent risk factors: previous chemotherapy, low WBC, renal or hepatic dysfunction, chemotherapy and planned delivery ≥85% Cutpoint 10%, sensitivity 90%, specificity 59%, PPV 34%, NPV 96% WBC, white blood cell; PPV, positive predictive value; NPV, negative predictive value Lyman GH et al. Cancer 2011;117:1917–1927

20 Paziente in clinical trial
Paziente meno bello, meno biondo , meno alto, con occhi meno azzurri

21 Gli studi clinici e il mondo reale
Regimi In 19 dei 29 schemi il tasso di FN è piu’ alto Il tasso di FN è piu’ alto nel mondo reale 13% corrisponde a 20%. Tasso di FN riportato Interpreting the febrile neutropenia rates from randomized controlled trials for consideration of primary prophylaxis in the real world: A systematic review and meta-analysis. Meeting: 2015 ASCO Annual Meeting Category: Patient and Survivor Care Subcategory:  Symptom Management/Supportive Care Session Type and Session Title:  Poster Session, Patient and Survivor Care Abstract Number:  9626 Citation:  J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9626) Author(s):  Judy Truong, Esther Lee, Maureen E. Trudeau, Kelvin K. Chan; Sunnybrook Health Sciences Centre, Toronto, ON, Canada; Odette Cancer Centre, Sunnybrook Health Sciences Centre, Toronto, ON, Canada Background: Guidelines recommend primary prophylaxis (PP) with granulocyte colony stimulating factors (G-CSF) for patients above a febrile neutropenia (FN) risk threshold of 20%. When considering the role of PP with G-CSF, practitioners often use FN rates of regimens based on data from randomized controlled trials (RCTs), which are often comprised of highly selected patients. Patients who received these regimens in the real world may be at higher risk of FN. Methods: A systematic literature search was conducted using MEDLINE, EMBASE, and CENTRAL databases for full-length articles reporting FN rates for breast cancer-related chemotherapies between Jan/96 and Feb/14. A regimen was included if there was at least 1 RCT and 1 observational study (ObS). Any pilot, dose-finding, feasibility, phase I, or phase II studies were excluded. Meta-regression using logistic regression with fixed-effects and random-effects was used to model the odds ratio (OR) of FN with 95% confidence intervals (CI). Results: 128 studies involving 29 regimens and 50,069 patients were identified. 65 ObS (n = 7,812) and 110 RCT (n = 42,257) cohorts were included. The unadjusted FN rate was 11.7% in ObS and 7.9% in RCT cohorts. The univariable fixed effects OR for FN in the ObS compared to RCT cohorts was 1.58 (CI: ; p= 0.017). The FN rates remained significantly higher in the ObS compared to RCT cohorts (OR = 1.74; CI: ; p =0.012) in the multivariable mixed effects model adjusted for age, chemotherapy intent, chemotherapy regimen and accounted for random effects of study and chemotherapy regimen. This meant that a 13% FN rate in RCT would translate into 20% FN rate in ObS study. The unadjusted FN rates were higher in taxane regimens than non-taxane regimens in both the ObS (16.5% vs. 6.4%) and RCT (10.0% vs. 4.7%) cohorts. Conclusions: FN rates in ObS are significantly higher than suggested by RCTs in many breast cancer-related chemotherapy regimens. A 13% FN rate in RCT appeared to correspond to the 20% FN rates in the real world. Large population-based studies are needed to confirm FN rates of different regimens in the real world to ensure optimal utilization of G-CSF. Source URL: Truong J, et al. ASCO Abstract 9626.

22 Ma noi vorremmo lo score solo che non si può fare !
JCO, 2015

23 Allora vediamo quelli bravi cosa fanno
Only 17% patients treated with high-risk CT regimens received CSFs, compared with 18% and 10% of patients treated with intermediate- (10%-20% risk of FN) and low-risk (<10% risk of FN) CT regimens, respectively. Overall, 96% of CSFs were administered in scenarios where CSF therapy is not recommended by evidence-based guidelines. Potosky AL et al., J Natl Cancer Inst Jun 22;103(12):979-82

24 Maggior confidenza dei clinici con la formulazione giornaliera di G-CSF, gravata da un ritardo nella somministrazione nel 42% dei pazienti, e numero medio di somministrazioni inferiori a 4 nel 50% dei casi Il 13% dei pazienti riceveva G-CSF in modo non-continuativo Motivazioni addotte erano relative ad un’erronea convinzione che alcuni di questi atteggiamenti prescrittivi portassero ad una riduzione della spesa farmaceutica con il risultato, invece, di determinare un aumento degli episodi di NF

25 Compliance with the EORTC Guidelines on the Prophylaxis of Chemotherapy-Induced Neutropenia Regular Dose Lymphoma Chemotherapy regimen with high FN risk Chemotherapy regimen with intermediate FN risk Link H, et al. Support Care Cancer

26 Compliance with the EORTC Guidelines on the Prophylaxis of Chemotherapy-Induced Neutropenia Regular Dose Breast Cancer Chemotherapy regimen with high FN risk Chemotherapy regimen with intermediate FN risk Link H, et al. Support Care Cancer doi: /s

27 Compliance with the EORTC Guidelines on the Prophylaxis of Chemotherapy-Induced Neutropenia Only Regular Dose Lung Cancer Chemotherapy regimen with high FN risk Chemotherapy regimen with intermediate FN risk Link H, et al. Support Care Cancer doi: /s

28 La cosa si è saputa molto molto in alto
Oh! Mein Gott!!!!!!!

29 La tentazione di alzare un po’ i bianchi viene ed è forte

30 Confronto G-CSF vs placebo in pazienti con neutropenia non febbrile
2gg NEW SLIDE; Lyman ref from Alemnar intro G-CSF → guadagno di 2gg nel tempo a ANC 500/mm3, ma non differenze per numero di pazienti ospedalizzati, durata della ospedalizzazione, terapia antibiotica e.v. e numero di esami colturali positivi. Che poi si chiamano paramenti di efficienza Hartmann et al. N Engl J Med 1997 30

31 Questo è un overtreatment cioè un maltreatment
Ma non è solo questione di soldi Spendere male valeva anche quando le mucche erano grasse, ora facciamo le verginelle

32 Il giorno di inizio della terapia con G-CSF influenza entità e durata di neutropenia
* * * Entità e durata della neutropenia susseguente allo schema CAE gg1-3 sono significativamente differenti in relazione al momento della somministrazione del fattore di crescita: dopo 1 giorno (day 4) vs 3 giorni (day 6) vs 5 giorni (day 8) dalla fine del trattamento. E’ quindi opportuno non ritardare troppo (non oltre il 4° giorno?) la somministrazione di G-CSF. * dall’inizio dello schema CAE gg1-3 Crawford et al. Ann Oncol 1997

33 Le strategie Prevenzione della neutropenia febbrile
Trattamento della neutropenia febbrile

34 Classi di Rischio per Pazienti con Neutropenia Febbrile
Punteggio massimo: 26 Basso rischio: ≥21 Alto rischio: <21 < 5% di complicanze maggiori < 1% di mortalità durante un episodio di NF 70% dei pazienti con NF Innes et al, Support Care Cancer 2008

35 New entries Filgrastin –sndz Tbo-filgrastim

36 Studio Monitor Zarzio Gascon 2015

37 Riassumendo….. Non somministrare il G-CSF quando il rischio atteso di NF è < 10% Non somministrare il G-CSF quando il rischio atteso di NF è tra 10 e 20% in assenza di almeno 2 fattori di rischio Non somministrare il G-CSF come profilassi secondaria dopo una neutropenia senza febbre tranne quando l’obiettivo clinico da raggiungere sia strettamente legato al mantenimento della DI Non somministrare il G-CSF in fase di trattamento di una neutropenia (se pur importante) senza febbre oppure quando, pur in presenza di febbre, non siano presenti fattori di rischio particolari 37

38 La vera sfida : Capire chi ha bisogno di che cosa Peghilati a tutti è sbagliato Peghilati no per presa di posizione è sbagliato Le punturine cosmetiche è sbagliato Mancano seri studi di farmacoeconomia (incredibile ma vero)

39 Undertreatment Overtreatment Treatment “ as cabbage I like”

40 Cosmesi del globulo bianco ?
(maquillage periferico) NO NO NO

41 Il priblema esiste e come !
75% of patients receiving chemotherapy are anaemic at baseline or become anaemic during a 6-month follow-up period CT Concomitant CT/RT Sequential CT-RT RT 8470 1955 1145 1543 n = 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % Patients Ever Anaemic During the Survey 62% 75% 40% 38% 72% No Treatment 299 The analysis population (n = 13,628; patients enrolled who were not excluded for inconsistent diagnosis and treatment who had a least 1 data point after enrollment) was used for calculation for frequency of anemia. The frequency of anemia was determined by the number of patients in the analysis population who had Hb values <12g/dL recorded at least once during the survey (“ever anemic”). Overall, 67.0% of patients were anemic at some time during ECAS. As shown on this slide, anemia was reported in 75% of patients who received chemotherapy (CT) alone, and 72% of patients who received combination CT and radiotherapy (RT) during ECAS (combination therapy refers to treatment with CT and RT during ECAS, but not at the same time). Sixty-two percent of patients who received concomitant CT/RT (ie, received CT and RT in the same time period) were anemic. Forty percent of patients who did not receive any cancer treatment were anemic during ECAS, as were 38% of patients who received RT alone. *Analysis Population: n = /Missing data n = 216. Ludwig H, et al. Eur J Cancer. 2004;40:

42 Che facciamo ? Un paziente con neoplapsia polmonare adenocarcinomatosa
inizia terapia con cisplatino pemetrexed con Hb 10,3 g/dl (fatigue g 1) Dopo un ciclo Hb 9,6 g/dl, fatigue grado 2 Che facciamo ?

43 Che possiamo fare? Ogni scelta le sue conseguenze Trasfusione ESA
Hb <8 g/dl Hb <10 g/dl Aumento immediato in Hb Aumento lento in Hb Breve durata Lunga durata Rischi connessi alla procedura (spesso sottostimati) ↑ Rischio complicazioni tromboemboliche ↑ Rischio mortalità fuori indicazione

44 L’anemia indotta da chemioterapia riduce la QoL dei pazienti oncologici (piove sul bagnato)
sulle ATTIVITA’ QUOTIDIANE sulle FUNZIONI PSICOSOCIALI Eppure l’anemia impatta negativamente sulla qualità di vita dei pazienti con insorgenza di numerosi disturbi fisici e psichici OK ma farei una altra riga di fot note (Rosti) Patients (%) Patients (%) Spivak JL et al. Anemia management in oncology and hematology. Oncologist. 2009;14 Suppl 1:43-56 Curt GA et al. Impact of cancer-related fatigue on the lives of patients: new findings from the Fatigue Coalition. Oncologist. 2000;5(5):

45 SINTOMI DELL’ANEMIA Disturbi psichici Vertigini Alterazione degli
annessi cutanei Disturbi visivi Pallore Disturbi cardiocircolatori Dispnea da sforzo Perdita dell’appetito Disturbi epatici Tutti sintomi dovuti alla ipossigenazione. Sono più evidenti, anche a parità di valori emtologici, in caso la condizione si instauri acutamente Astenia Piu’ quello di cui non si “deve” parlare

46 Se ne parla poco perché siamo in Italia?

47 Qualità di Vita : tanto citata magari non sempre cercata
Improvement of mean ≥2 points in FACT-F subscale score from baseline to EOTP by increase in Hb 8 P<.001 n = 85 6 4.22 n = 133 4 FACT-F Mean Change in Subscale Score (95% CI) 2.16 2 n = 85 -2 -1.67 -4 <0 0 to <2 ≥2 Hb Change from Baseline (g/dL) Increased Hb concentrations were significantly associated with improved FACT-F scores (P<.001) FACT-F, Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatigue. Littlewood TJ, et al. J Pain Symptom Manage. 2006;31: 47

48 Su su sempre piu’ su ESA Cablecar Foto scattata a fine anni ‘90 in ambulatorio di oncologia

49 Studio Henke: ESA, sopravvivenza nel testa collo (2003)
Ipofaringe Tutte le altre localizzazioni 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 STUDYMONTH STUDYMONTH N at risk Epoietin Beta Placebo 40 27 19 11 18 16 1 1 1 1 N at risk Epoietin Beta Placebo 140 106 75 60 46 31 23 18 14 11 6 43 39 29 27 24 15 11 6 4 3 128 95 75 62 45 34 21 17 14 7 4 Treatment Epoietina Beta Placebo Treatment Epoietina Beta Placebo Ci siamo tutti presi una gran paura!

50 Trombosi: unmet need? 8 7 6 5 4 3 2 1 Ospedalizzazione Fine vita Chemioterapia Metastasi Diagnosi Relative Risk Rischio “standard” Remissione L’andamento del rischio di TEV non è uguale nel tempo ed è legato alla storia del Cancro, alla sua diagnosi e ai periodi di ospedalizzazione per terapie o chirurgia, prosegue durante la chemioterapia, si riduce in caso di remissione per ripresentarsi alla ripresa della malattia neoplastica. Anche questa è bella e nota solo a pochi cultori della materia Fa sempre un certo effetto quando la presentoa d Oncologi Metterla in Italiano (Rosti) Rischio “standard” Tempo du Bois et al. Cancer. 2009;115: Rao MV, et al. In: Khorana and Francis, eds. Cancer-Associated Thrombosis; 2007

51 Esito per il braccio ESA No chemioterapia o radioterapia
Una lezione importante Tumore ESA HB basale Hb raggiunta Esito per il braccio ESA Chemioterapia Mammella mts (939)1 Epo a 40 <=13 12.9 ( ) Ridotta OS 12 mesi N. Linfoidi (344)2 Darbo <=11 11.0 ( ) OS ridotta Mammella precoce (733)3 <13.6 13.1 ( ) OS/PFS a 3 anni ridotte K cervice (114)4 <14 12.7 ( ) Radioterapia da sola K testa collo (351)5 Epo b 30 <13 (M) <12 (F) 14.0 ( ) OS/PFS a 5 anni ridotte K testa collo (522)6 ND PFS ridotto No chemioterapia o radioterapia NSCLC (70)7 <12 N. Non mieloidi (989)8 <11 10.6 ( ) 1. Leyland-Jones, JCO 2005; 2. Hedenus Br J Haematol 2003; Thomas Gyn Oncol 2008; 5. Henke Lancet 2003; 6. Overgaard EJC 2007; Wright JCO 2007; 8. Smith JCO 2008

52 Dopo i 12 ci guadagnano solo le complicanze

53 I 5 studi considerati nella metanalisi Italiana
PRIMO AUTORE, ANNO M/F N° pazienti TIPO DI TUMORI STATO DEL FERRO # PAZIENTI FERRO EV #PAZIENTI CONTROLLI Auerbach,2004 92/65 155 Non mieloidi carenza marziale 77 78 Henry,2007 40/89 187 Solidi Con/senza carenza marziale 63 124 Bastit,2008 156/240 396 Non mieloidi Prevalentemente normale 200 196 Pedrazzoli,2008 45/104 149 73 76 Auerbach,2008 81/157 238 116 122 Cinque studi hanno confrontato la supplementazione con ferro endovena verso il supporto marziale orale o non supporto (considerati alla stessa stregua in termini di efficacia) per un totale di 1125 pazienti tutti affetti da tumori solidi o patologie onco-ematologiche non mieloidi. I primi due hanno impiegato eritropoietina alfa,mentre gli ultimi tre darbepoietina. Lo studio è stato presentato al Convegno ECCO-ESMO nel 2009. Popolazione complessiva: 1125 pazienti Rosti, EJC 2009,(abstract)

54 Risposta emoglobinica
Rosti,Ann Oncol , 2009

55 Pazienti «true repleted»: che significa?
B 100% 80% 60% 20% 0% Pazienti che rispondono Pazienti che non rispondono Vari studi hanno valutato l’impatto della supplementazione di ferro durante il trattamento con ESA in pazienti con anemia da chemioterapia sia in tumori solidi che patologia linfomatosa. Nello studio di Pedrazzoli e collaboratori del 2008, vengo presi in esame 149 pazienti con neoplasia solida in trattamento con chemioterapia antitumorale provenienti da trentina di centri Italiani . Criterio di inclusione in questo studio era l’ assenza di una carenza funzionale di ferro e valori di emoglobina < 11 g/dl. Era prevista una randomizzazione fra trattamento con darbepoietina associata a ferro gluconato 125 mg alla settimana per almeno sei settimane, verso sola darbepoietina alla dose di 150 microgrammi la settimana. L’obiettivo primario era il raggiungimento di normali valori di emoglobina (pari o superiore a 12g/dl). All’ingresso in studio la media del valore di emoglobina era 9,9 g/dl in entrambi i bracci. Lo studio dimostra in maniera statisticamente significativa che l’aggiunta di ferro endovena a pazienti “true repleted” (cioè con TSAT nella norma) determina una riduzione dei casi di non risposta al trattamento con ESA. Pertanto da questo studio si evince che la supplementazione marziale rappresenta una necessità durante il trattamento con ESA. E se supplementazione deve essere, va fatta per via p parenterale. Pedrazzoli P, Farris A, Del Prete S et al. Randomized Trial of Intravenous Iron Supplementation in Patients With Chemotherapy-Related Anemia Without Iron Deficiency Treated With Darbepoetin Alfa. J Clin Oncol 26: Darbepoietina e ferro iv Solo darbepoietina Pedrazzoli et al, JCO 2008

56 Mean Hb changes from baseline by treatment group1
Ferro si’, ma precoce Mean Hb changes from baseline by treatment group1 Addition of I.V. iron to ESA therapy provides more rapid correction of anaemia than ESA alone2 10 11 12 13 Time (weeks) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 14 * IV iron No iron *P<.05; †P<.0001 1. Hedenus M, et al. Leukemia. 2007;21:627; 2. Pedrazzoli P, et al. J Clin Oncol. 2008;26:1619.

57 Quando ESA vengono somministrati all’interno
dell’alveo normativo la mortalità NON è superiore a quella standard per tipologia di tumore e cura.

58 Si ringraziano CIPOMO Dr Fausto Roila Angela Merkel Volkswagen La Maga di Velletri Sir William Shakespeare Adamo ed Eva (e il serpente) Carlos Slim Helu’ Francisco e Benediktus