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Danno epatico da farmaci e alcol Steatosi epatica Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante primitiva.

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Presentazione sul tema: "Danno epatico da farmaci e alcol Steatosi epatica Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante primitiva."— Transcript della presentazione:

1 Danno epatico da farmaci e alcol Steatosi epatica Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante primitiva

2 Patologia epatica da farmaci Ampio spettro di sindromi clinico- patologiche in cui il danno epatico è causato dallassunzione di farmaci Il fegato è coinvolto nel 3-10% delle reazioni avverse da farmaci Si stima che il 20-30% di insufficienza epatica acuta sia correlata ai farmaci

3 Ruolo chiave del fegato nei meccanismi di biotrasformazione ed eliminazione dei farmaci, in particolari di quelli assunti per via orale Fase 1 (biotrasformazione in metaboliti solubili attraverso reazioni di ossidazione, idrolisi) si svolge nel reticolo endoplasmico e può condurre alla formazione di metaboliti tossici Fase 2 (coniugazione con ac. glicuronico, glutatione, acido acetico ecc.) ha un significato prevalentemente protettivo ed il danno epatico si manifesta in caso di un difetto della reazione Molti farmaci subiscono trasformazioni prevalentemente di un solo tipo

4 Meccanismi patogenetici Reazione tossica diretta - legata alla tossicità intrinseca del farmaco e dipende da una sovrapproduzione di metaboliti reattivi che alterano importanti funzioni epatocellulari - è dose dipendente, compare a breve distanza di tempo e la riesposizione a dosi terapeutiche non provoca danno Reazione idiosincrasica - legata alla formazione di neo-antigeni epatocitari per opera di metaboliti reattivi che si legano alle proteine epatocitarie - è dose indipendente, compare dopo un periodo oscillante da 1 settimana ad 1 mese dallassunzione del farmaco e si può associare a reazioni di ipersensibilità (febbre, brivido, artralgie, eritema cutaneo ecc) - la riesposizione determina la ricomparsa in tempi più brevi della prima volta

5 Quadri clinici Epatite acuta Epatite colestatica Colestasi Epatite cronica (nitrofurantoina, ossifenacetina, isoniazide ecc) Fibrosi epatica cirrosi Steatosi steatoepatite

6 Criteri per la diagnosi Sospetto di epatotossicità - farmaco già noto per il rischio epatotossico - sequenza temporale Esclusione di altre cause Miglioramento dopo la sospensione Recidiva dopo la somministrazione accidentale Difficoltà diagnostica quando coesistono altre cause !

7 Attenzione alla medicina alternativa!!!

8 Patologia epatica da alcol Danno acuto o cronico del fegato indotto da uso incongruo di bevande alcoliche Responsabilità delletanolo (da solo o in associazione con altri fattori) in circa il 50% delle cirrosi Rilevante problema sociale Obiettivo: ridurre il consumo alcolico al giorno a 40 gr per luomo e 20 gr per la donna

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10 Metabolismo delletanolo Assorbimento per diffusione a livello dello stomaco, duodeno, digiuno superiore 20% del metabolismo nello stomaco, 80% nel fegato (epatociti della regione centro-lobulare) Il metabolismo dellalcol nellepatocita porta a: - produzione di acetaldeide (Etanolo acetaldeide ac.acetico CO2+H2O) - produzione di radicali liberi Ruolo importante dei mitocondri dove si può verificare - danno delle membrane - rilascio di fattori mitocondriali Ruolo importante dellepatocita che contiene numerosi sistemi enzimatici per contrastare la produzione di specie radicaliche Quando le capacità di detossificazione si riducono si verifica uno stress ossidativo con conseguente danno delle membrane cellulari Lalterata funzione mitocondriale porta ad una ridotta ossidazione degli acidi grassi da cui accumulo di trigliceridi nellepatocita (steatosi)

11 Cofattori implicati nel danno epatico Fattori legati allospite Durata ed entità del consumo Predisposizione genetica Sesso ed età Dieta Fattori esogeni Virus epatitici Xenobiotici

12 Quadri clinico-patologici Epatite acuta Steatosi epatica Epatite cronica Cirrosi

13 Patologia extra-epatica da alcol Cardiovascolare (cardiomiopatia dilatativa, ipertensione arteriosa) Endocrino-metabolico (ipogonadismo, iperestrogenismo, turbe del metabolismo glucidico) Neuromuscolare (polineuropatia, demenza) Pancreas (pancreatiti acute e croniche) Emopoietico (deficit di folati, leucocitosi, disfunzione piastrinica, alterazione dei macrofagi e linfociti)

14 Steatosi non-alcolica: spettro di quadri anatomo-clinici accomunati dalla presenza di grasso negli epatociti

15 Primitiva Secondaria Diabete mellito (tipo II) Obesità Iperlipidemia Ipertensione arteriosa Farmaci NUTRIZIONALE Varie Estrogeni sintetici Amiodarone Nifedipina Corticosteroidi Aspirina Calcio antagonisti Tamoxifene Methotrexate Acido valproico Malnutrizione Inattività fisica Nutrizione parenterale totale Rapido calo ponderale Chirurgia per lobesità Abeta/ipobeta lipoproteinemia Fegato grasso della gravidanza Tossine ambientali -Colite ulcerosa, -M. di Crohn HIV Steatosi non-alcolica

16 Sindrome metabolica Insieme di fattori di rischio di origine metabolica, tra loro correlati, che inducono lo sviluppo di una malattia cardiovascolare aterosclerotica Obesità centrale Trigliceridi HDL Colesterolo Pressione arteriosaGlicemia basale Patogenesi: Insulinoresistenza

17 Insulino resistenza Condizione in cui quantità fisiologiche di insulina producono una risposta biologica ridotta, cui consegue iperinsulinemia 1.Grasso addominale resistente allazione antilipolitica dellinsulina 2.Aumentato flusso portale di acidi grassi liberi diretti al fegato dove riducono la sensibilità allazione insulinica 3.Ridotta clearance epatica dellinsulina

18 Equilibrio dei grassi Accumulo dei grassi Grassi Input Output Captazione Sintesi Degradazione Eliminazione = Grassi >

19 Steatoepatite non-alcolica Tipo 1: SteatosiTipo 1: Steatosi Tipo 2: Steatosi + infiammazioneTipo 2: Steatosi + infiammazione Tipo 3: Steatosi + degenerazione palloniformeTipo 3: Steatosi + degenerazione palloniforme Tipo 4: Steatosi + fibrosi e/o corpi di MalloryTipo 4: Steatosi + fibrosi e/o corpi di Mallory Tipi 3 e 4 sono considerati NASH NASH Inflammation Steatoepatite non-alcolica (NASH) Steatosi Infiammazione NASH = steatoepatite non-alcolica

20 Fattori di rischio per la progressione della NASH verso la cirrosi Età > 50 aaEtà > 50 aa Body mass index > 28 Kg/m 2Body mass index > 28 Kg/m 2 Attività necroinfiammatoriaAttività necroinfiammatoria ALT > 2x normaleALT > 2x normale AST/ALT > 1AST/ALT > 1 Ipertrigliceridemia > 150 mg/dLIpertrigliceridemia > 150 mg/dL Insulino resistenzaInsulino resistenza Diabete mellitoDiabete mellito IpertensioneIpertensione

21 Colestasi intraepatica Da cause parenchimaliDa cause parenchimali - epatiti virali - epatite alcolica - epatite da farmaci - epatiti autoimmuni - colestasi della gravidanza Su base geneticaSu base genetica Sindromi da vanificazione dei dotti biliari non geneticheSindromi da vanificazione dei dotti biliari non genetiche - Cirrosi biliare primitiva (CBP) - Colangite sclerosante primitiva (CSP) - Colangite autoimmune (CBP AMA-negativa) - Sindromi da overlap CBP o CSP/epatite autoimmune - Duttopenia idiopatica delladulto InfettiveInfettive - da colangite batterica - da sepsi generalizzata - da infezioni del fegato e delle vie biliari (virus, miceti, parassiti) Da calcolosi intraepaticaDa calcolosi intraepatica NeoplasticheNeoplastiche - da sindrome paraneoplastica - da infiltrazione epatica - da compressione dellalbero biliare Post-trapianto di fegatoPost-trapianto di fegato

22 Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante primitiva Distruzione dei dotti biliari intraepatici con progressiva fibrosi e cirrosi Progressiva fibrosi e scomparsa dei dotti biliari intra e/o extraepatici

23 Cirrosi biliare primitiva Caratteristiche cliniche PREVALE NELLE DONNE Malattia asintomaticaMalattia asintomatica Malattia sintomaticaMalattia sintomatica Malattia scompensataMalattia scompensata Tests di laboratorio ALP, GGT, Col, IgM ALP, GGT, Col, IgMAutoanticorpi AMA (Ab anti-mitocondrio) Istologia

24 CIRROSI BILIARE PRIMITIVA Anticorpi anti-mitocondrio Tubuli del rene di ratto; IFL più intensa a livello delle anse di Henle rispetto ai tubuli prossimali e distali Cellule parietali dello stomaco di ratto Epatociti del fegato di ratto

25 CIRROSI BILIARE PRIMITIVA (caratteristiche istologiche) a)Stadio 1: Danno ai duttuli biliari b)Stadio 2: Proliferazione duttulare c)Stadio 3: Fibrosi con setti porto-portali d)Stadio 4: Cirrosi micronodulare

26 Colangite sclerosante primitiva Associata nel 50-70% dei casi a malattia infiammatoria cronica intestinaleAssociata nel 50-70% dei casi a malattia infiammatoria cronica intestinale Prevalente nei maschi (2:1), giovaniPrevalente nei maschi (2:1), giovani Fattori infettivi, genetici, immunologiciFattori infettivi, genetici, immunologici Associazione con anticorpi p-ANCA (26-85%)Associazione con anticorpi p-ANCA (26-85%) Decorso variabileDecorso variabile Incremento enzimi di colestasiIncremento enzimi di colestasi Episodi colangitici (dolore, febbre, ittero)Episodi colangitici (dolore, febbre, ittero)

27 COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA ERCP/Colangio RMN Istologia Anticorpi p-ANCA


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