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Studio Randomizzato di Fase II per la valutazione di un approccio di revisione chirurgica sistematica, associata a chemio-ipertermia intraperitoneale ed.

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1 Studio Randomizzato di Fase II per la valutazione di un approccio di revisione chirurgica sistematica, associata a chemio-ipertermia intraperitoneale ed eventuale chirurgia citoriduttiva, versus follow-up standard in pazienti ad alto rischio di sviluppare carcinosi peritoneale da carcinoma colo-rettale. Desenzano, 11 maggio 2012 Proponente: Modulo Lombardo PSOGI Centri Partecipanti: A.O. Manerbio (BS) Fondazione San Raffaele (HSR) Humanitas Gavazzeni,Bergamo IRCCS Multimedica, Milano Istituto Clinico Humanitas, Rozzano Istituto Europeo di Oncologia (IEO) Istituto Nazionale Tumori, Milano Centro Coordinatore: A.O. Sacco, Milano

2 DISEGNO DELLO STUDIO Adenoca colo-rettale. Intervento curativo. No M a distanza. Fattori di rischio per PC. CT sistemica adiuvante (3-6 mesi) Follow-up (3-6 m.). Re-staging neg. per PRO RANDOMIZZAZIONE Il paziente accetta la randomizzazione ? SI Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS Follow-up NO FASE I ARRUOLAMENTO OSSERVAZIONE PRE-RANDOM FASE II ASSEGNAZIONE DEL TRATTAMENTO FASE III TRATTAMENTO FOLLOW-UP

3 1.intervento chirurgico sul primitivo CRITERI DI INCLUSIONE 1. Adenocarcinoma colo-rettale; 2. intervento curativo (assenza di residuo macroscopico di malattia); 3. presenza di almeno un fattore di rischio per PC: carcinosi peritoneale limitata e completamente resecata ; metastasi ovariche; tumore primitivo pT4a e pT4b; tumore perforato nella cavità addominale; citologia positiva sul liquido peritoneale. CRITERI DI ESCLUSIONE 1. metastasi epatiche o extra-epatiche; 2. anamnesi positiva per npl negli ultimi 3 anni, tranne CA basocell. cutaneo. SELEZIONE E ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI

4 2. Chemioterapia sistemica adiuvante CRITERI DI INCLUSIONE 1. Trattamento adiuvante: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX +/- farmaci biologici; 2. durata CT >3 mesi e 6 mesi. CRITERI DI ESCLUSIONE 1. evidente progressione di malattia in corso di sCT adiuvante. SELEZIONE E ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI

5 3. re-staging pre-randomizzazione CRITERI DI INCLUSIONE 1. intervallo >3 mesi e 6 mesi dal termine della sCT adiuvante ; 2. età 18 anni e < 71 anni; 3. buone condizioni generali (ECOG<2); 4. consenso informato. CRITERI DI ESCLUSIONE 1. progressione di malattia al re-staging clinico-strumentale; 2. CEA, CA19.9 elevati; 3. alterata funzionalità cardiaca, renale, ematopoietica e polmonare. SELEZIONE E ARRUOLAMENTO DEI PAZIENTI

6 RANDOMIZZAZIONE Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS RANDOMIZZAZIONE STRATIFICAZIONE PC limitata; metastasi ovariche: (incidenza attesa di PC recidiva >60%) tumore in stadio pT4a/b; T perforato nella cavità peritoneale; citologia liq. peritoneale positiva. (incidenza attesa di PC recidiva <40%) Ann Surg 2011;254:289

7 Disegno dello studio COMPREHENSIVE COHORT RANDOMIZZAZIONE Il paziente accetta la randomizzazione ? SI Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS NO Control Clin Trials 1992;13:226; Stat Med. 1996:15:263 Valutazione della stabilità degli effetti del trattamento (modello di Cox) Validità esterna dei risultati ottenuti nei pazienti randomizzati Sopravvivenza

8 ESPLORAZIONE CHIRURGICA SISTEMATICA di tutte le superfici peritoneali; ammesso sia lapproccio laparatomico che laparoscopico; HIPEC ad addome chiuso con cisplatino (25 mg/m 2 /Lt) e mitomicina-C (3.3 mg/m 2 /Lt); durata 60 min; temperatura 42.5°C; HIPEC in tutti i pazienti (anche se non carcinosi macroscopica); procedure di peritonectomia e resezioni viscerali, ove necessario per la citoriduzione macroscopicamente completa in aree di PC manifesta. PROCEDURE OPERATIVE (braccio sperimentale)

9 DISEGNO: fase II randomizzato 1:1 multicentrico END-POINT PRIMARIO: overall survival dalla randomizzazione END-POINTS SECONDARI : - progression-free survival - fattori prognostici - morbilità/mortalità operatorie POTENZA: 80% con significatività = 10% (test a 1 coda) HAZARD RATIO: 0.5 (sopravv. 5 aa 25% [controllo] vs. 50% [gr.di studio]) PERIODO DELLO STUDIO: 5 anni + 2 di follow-up DIMENSIONI: 70 pazienti (35 gr. sperimentale + 35 gr. controllo) CONSIDERAZIONI STATISTICHE

10 CONTATTI

11 RANDOMIZZAZIONE Il paziente accetta la randomizzazione ? SI Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS NO Disegno dello studio COMPREHENSIVE COHORT I pazienti che rifiutano la randomizzazione ed esprimono la propria preferenza per una delle due opzioni, saranno comunque inclusi nello studio e costituiranno due gruppi separati. I dati prospetticamente raccolti nei pazienti randomizzati e non randomizzati, permetteranno di valutare la validità esterna dei risultati ottenuti sui primi, in base alla stabilità di tali risultati sui secondi. Control Clin Trials 1992;13:226; Stat Med. 1996:15:263 STRATIFICAZIONE: PC limitata e meta ovariche (incidenza attesa di PC recidiva >60%) tumore in stadio pT4a/b; presentazione di emergenza con sanguinamento o lesioni ostruttive (incidenza attesa di PC recidiva <40%) Ann Surg 2011;254:289

12 Disegno dello studio COMPREHENSIVE COHORT RANDOMIZZAZIONE Il paziente accetta la randomizzazione ? SI Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS NO Control Clin Trials 1992;13:226; Stat Med. 1996:15:263 Valutazione della stabilità degli effetti del trattamento nei pazienti randomizzati e nei pazienti NON randomizzati (analisi multivariata mediante modello di COX) Validità esterna dei risultati ottenuti nei pazienti randomizzati

13 RANDOMIZZAZIONE Follow-up standard Revisione chirurgica + HIPEC + ev. CRS RANDOMIZZAZIONE STRATIFICAZIONE PC limitata metastasi ovariche (incidenza attesa di PC recidiva >60%) tumore in stadio pT4a/b; T perforato nella cavità peritoneale; citologia peritoneale positiva (incidenza attesa di PC recidiva <40%) Ann Surg 2011;254:289


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