OPPIOIDI A.F. Sabato.

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1 OPPIOIDI A.F. Sabato

2 TERMINOLOGIA Il termine oppioide si riferisce a tutti ì composti che si legano ai recettori degli oppioidi MOR, DOR, KOR. Convenzionalmente, il termine oppiaceo può essere impiegato per descrivere quelle molecole, gli alcaloidi oppiacei, derivati dal papavero da oppio; questi includono la morfina e la codeina.    

3 Il termine oppioide include poi gli oppiacei semi-sintetici, farmaci che sono sintetizzati da sostanze naturali (come l’eroina dalla morfina e l’ossicodone dalla tebaina) e tutte le sostanze sintetiche come il metadone, il fentanil e il propossifene

4 Come si può dedurre da queste definizioni riportate, c’è una certa confusione.
Per questa ragione alcuni autori, come anche il nostro gruppo, semplificando utilizza il termine oppioidi per tutte le sostanze prodotte endogene come l’enkefaline, le endorfine, la nocicettina etc.; e il termine oppiacei per tutte le sostanze di origine non endogena: morfina, ossicodone, fentanile etc. in questa review ci atterremo a questa definizione.

5 N.B. Il termine narcotico, invece, è una denominazione medico-legale (USA) e non deve essere usato nella pratica clinica; si riferisce agli oppiacei e a pochi altri farmaci.

6 Chimica della Morfina La morfina è un alcaloide naturale estratto dall’oppio, chimicamente isolato nel 1803, la sua corretta formula di struttura fu determinata nel 1927 e la molecola sintetizzata totalmente nel 1952.

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8 Chimica della Morfina La morfina è un alcaloide naturale estratto dall’oppio, chimicamente isolato nel 1803, la sua corretta formula di struttura fu determinata nel 1927 e la molecola sintetizzata totalmente nel 1952. La molecola consiste in una struttura a 5 anelli (A-B-C-D-E).

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10 Gli atomi di carbonio sono numerati da 1 a 16
Gli atomi di carbonio sono numerati da 1 a 16. Cinque di questi atomi sono posti asimmetricamente (posizione 5 – 6 – 8 – 9 – 13) ciò realizza una fortissima levo-rotazione della molecola, il levo-isomero è farmacologicamente attivo, mentre quello destrogiro è inattivo.

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13 Il legame dell’oppioide (ligande) con il suo recettore determina l’attivazione delle subunità alfa, beta e gamma della proteina G (per questa ragione questi recettori Gli atomi di carbonio sono numerati da 1 a 16. Cinque di questi atomi sono posti asimmetricamente sono definiti GPCR, ovvero G Protein Coupled Receptors).

14 I più importanti meccanismi attivati di cui conosciamo bene la farmaco-cinetica e la farmaco-dinamica sono: - L’attivazione in iperpolarizzazione dei canali del K+ - L’inibizione dei canali del calcio voltaggio dipendenti (tipo N, P, Q, R) - L’inibizione dell’adenilciclasi - L’attivazione della PLC (fosfolipasi C). L’analgesia verrà modulata a 3 livelli: A livello sopraspinale: effetti pro/antinocicettivi in rapporto allo stato di cellule ON/OFF delle cellule del nucleo del rafe magno,

15 I più importanti meccanismi attivati di cui conosciamo bene la farmaco-cinetica e la farmaco-dinamica sono: - L’attivazione in iperpolarizzazione dei canali del K+ - L’inibizione dei canali del calcio voltaggio dipendenti (tipo N, P, Q, R) - L’inibizione dell’adenilciclasi - L’attivazione della PLC (fosfolipasi C).

16 L’analgesia verrà modulata a 3 livelli:
A livello sopraspinale: effetti pro/antinocicettivi in rapporto allo stato di cellule ON/OFF delle cellule del nucleo del rafe magno, A livello del midollo spinale: qui è più spiccata l’azione antinocicettiva (inibizione del glutammato); effetto pro-nocicettivo per rilascio di sostanza P o altre sostanze eccitatorie. A livello dei nervi periferici: iperalgesia, allodinia (rilascio di sostanza P) (Zeilhofer 2000, Inoue 1999)

17 Gli oppioidi endogeni non sono implicati solamente nel controllo del dolore, ma, come è normale in fisiologia, dove stessi trasmettitori agiscono su più recettori e nella regolazione di numerosi eventi biologici tesi alla conservazione della specie, gli oppioidi sono implicati in diversi obiettivi, fra i più conosciuti (Kieffer 1995):

18 •Analgesia • fenomeni neuroendocrini • memoria e apprendimento • comportamenti affettivi: euforia e disforia (malessere psicologico), sedazione,

19 funzioni vitali come respirazione, pressione arteriosa, termoregolazione, motilità gastro-intestinale e risposta immunologia. Spasmo delle vie biliari, stimolo e difficoltà della minzione. Rilascio di istamina con conseguenti vaso-dilatazione, broncocostrizione, arrossamento e prurito

20 funzioni vitali come respirazione, pressione arteriosa, termoregolazione, motilità gastro-intestinale e risposta immunologia. Spasmo delle vie biliari, stimolo e difficoltà della minzione. Rilascio di istamina con conseguenti vaso-dilatazione, broncocostrizione, arrossamento e prurito

21 Stipsi o costipazione. Sino ad alcuni anni fa questi segni venivano ricercati, perché solo se erano presenti si era certi che l’oppiaceo stava facendo bene il suo compito. Dall’altro canto il 20% - 25% dei pazienti abbandona la terapia e rifiuta di essere curato, come se la cura con l’associazione della stipsi, fosse una sofferenza superiore al dolore. Anche in questo caso la ricerca ha proposto l’associazione di ossicodone retard con naloxone retard (il Targin,cpr/os) sostanza che occupa i recettori intestinali evitando gli effetti indesiderati intestinali dell’oppiaceo (costipazione). Questa associazione già impiegata in Europa ha relegato il metil-naltrexone bromuro (s.c.) in un ruolo secondario.

22 Talamo Ipotalamo Beta endorfine (recettori) Sistema Pituitario Mu e Delta Nuclei periventricolari Morfina, Dinorfina Grigio periacqueduttale Rafe magno Enkefalina (delta) Midollo spinale Neuroni Dimorfinergici (K) Complesso inibitorio discendente del dolore Enkefaline (delta)

23 TIPI DI RECETTORI OPPIOIDEI
MOR (mu opioid receptor) KOR (kor) DOR (delta) NOR (recettori per il peptide FQ/nocicettina/orfanina)(Meunier 1995) Su questi recettori agiscono diversi ligandi endogeni: Endorfine (MOP), Enkefaline

24 Su questi recettori agiscono diversi ligandi endogeni: Endorfine (MOP), Enkefaline (DOP e MOP, ho messo anche le maiuscole greche), Dinorfine (KOP), FQ nocicettina/orfanina (NOP). I recettori sono riportati con la dizione inglese (MOR, mu opioid receptor, e anche in quella internazionale di derivazione greca : in minuscolo μ o  (miu, omicron, rho, MOP in maiuscolo la μ diventa M, la o diventa O, la  (rho) diventa P)

25 Nonostante esistano diversi tipi di recettori oppioidi (ad esempio, mu, kappa e delta), i farmaci oppiacei in gran parte producono i loro effetti analgesici soprattutto attraverso l'attivazione del recettore mu.