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METABOLISMO FOSFO-CALCICO. Ca 5 (PO 4 ) 3 (OH Il peso dellosso è rappresentato per 2/3 da minerale. La forma di minerale predominante è costituta da cristalli.

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1 METABOLISMO FOSFO-CALCICO

2 Ca 5 (PO 4 ) 3 (OH Il peso dellosso è rappresentato per 2/3 da minerale. La forma di minerale predominante è costituta da cristalli di IDROSSIAPATITE La componente organica è costituita principalmente da collageno tipo I ed acqua (+ proteoglicani, lipidi, osteonectina, osteopontina, ecc.

3 CELLULE OSSEE OSTEOBLASTI: derivano da cell. mesenchimali midollari. Hanno recettori per PTH, vit. D, collageno tipo I, osteocalcina. Sono le cellule deputate alla produzione della matrice ossea OSTEOCITI: derivano dagli osteoblasti rimasti intrappolati nella matrice ossea OSTEOCLASTI: sono cellule giganti multinucleate, che derivano dai precursori della linea monocitaria. Sono specializzate nel riassorbimento osseo

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5 IL RIMODELLAMENTO OSSEO

6 FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO Neonati mg Bambini mg Adolescenza mg Gravidanza1500 mg Allattamento2000 mg Pre-menopausa mg Post-menopausa/senilità1500 mg

7 RIPARTIZIONE DEL CALCIO NEI FLUIDI CORPOREI Calcio totale sierico: mg/dl Calcio ionizzato: mg/dl Calcio legato a proteine:4-4.6 mg/dl Calcio complessato:0.7 mg/dl (es. fosfato calcio)

8 Ionizzato 47% Complessato 6% Albumina 37% Globulina 10% Diffusibile 53% Legato 47% Calcio totale 10mg/100 ml (2.5 mmol/L)

9 Calcium Serum Ca 2+ levels are normally 2.5 mmol/L, of which ~45% is protein-bound. About ~50% of the Ca 2+ is ionized and freely filtered at the glomerulus (ultrafiltrable calcium). The pH of plasma influences the percent of protein-bound Ca 2+. Of the 234 mmol/day of Ca 2+ (180 L/day x 1.3 mmol/L = 234 mmol/day) that is filtered, only 4-5 mmol/day is excreted. Therefore, like Na +, massive reabsorption of Ca 2+ takes place.

10 CORREZIONE VALORI CALCEMIA Il calcio legato a proteine è legato per l80% allalbumina e per il 20% alle globuline. Per ogni g/dl di riduzione dellalbumina rispetto a 4 g/dl la calcemia va corretta aumentando di 0.8 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se lalbumina è aumentata). Per ogni g/dl di riduzione delle globuline la calcemia va corretta aumentando di 0.16 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se le globuline sono aumentate).

11 Lo ione calcio ha le seguenti funzioni: diminuisce leccitabilità neuromuscolare diminuisce la permeabilità dei capillari e delle membrane cellulari e quindi controlla il meccanismo di trasporto di membrana è necessario per la contrazione neuromuscolare è necessario per la trasmissione dellimpulso nervoso funge da attivatore di alcuni enzimi e interviene nel processo di liberazione di ormoni e di altri attivatori biologici è indispensabile nella coagulazione del sangue è indispensabile per la crescita e per la moltiplicazione cellulare.

12 Calcium in Action Hormonal stimulation of osteoblasts

13 CALCIUM HOMEOSTASIS DIETARY CALCIUM INTESTINAL ABSORPTION ORGAN PHYSIOLOGY ENDOCRINE PHYSIOLOGY DIETARY HABITS, SUPPLEMENTS BLOOD CALCIUM BONE KIDNEYS URINE THE ONLY IN THE PRINCIPLE OUT ORGAN PHYS. ENDOCRINE PHYS. ORGAN, ENDOCRINE

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16 REGOLAZIONE ORMONALE DELLOMEOSTASI DEL Ca ++ Paratormone (PTH)[+] PTHrP [+] Calcitonina [-] Vit. D [+]

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18 CONTROLLO ENDOCRINO DELLA OMEOSTASI DEL CALCIO Il pool del calcio Asse endocrino Sintesi di ormoni regolatori Metabolismo osseo

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21 PARATORMONE E un polipeptide di 84 aa, prodotto dalle gh. paratiroidi a partire da un precursore (preproPTH) di 115 aa Il gene che lo codifica si trova sul cromosoma 11 La sintesi del PTH è controllata essenzialmente dalle concentrazioni di Ca ++ nei fluidi extracellulari ( Ca PTH) I primi 34 aa NH 2 -terminali sono essenziali per lattività biologica e per il legame al recettore

22 PARATORMONE Il PTH si lega a due tipi di recettore accoppiati alle proteine G

23 nucleo + ormone recettore DNA regione di legame gene ormonodipendente mRNA trascrizione proteina specifica azione metabolica trasduzione citoplasma modificazione conformazionale con attivazione

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25 AZIONI DEL PARATORMONE Aumenta il riassorbimento di Ca e diminuisce il riassorbimento di P nei tubuli renali Aumenta il riassorbimento di Ca dallosso Stimola la formazione di vit. 1,25(OH) 2 D3 nei tubuli prossimali renali

26 Polypeptide of 84 amino acids. It is synthesized as part of prepro-PTH ( 115 amino acids ) The gene is on chromosome 11. The secretion is directly dependent from plasma Calcium level

27 PTH Production related to plasma calcium levels Control of calcium levels –target organs bone - increased Ca/PO4 release kidneys –increased reabsorption of Ca –increased excretion of PO4 gut - indirect increase in calcium reabsorption by stimulating activation of vitamin D metabolism

28 Parathyroid Hormone (PTH) · Proparathyroid hormone is a 90 amino acid protein cleaved into an 84 amino acid protein released from the parathyroid glands. · In the plasma, PTH is broken down further into o a short, active NH2-end (AAs 1-34) component o an inactive COOH-end (AAs 35-84) component Renal effects:Bone effects: Increases Ca 2+ reabsorption in distal tubule Decreases PO 4 - reabsorption in distal tubule Increases 1-alpha-hydroxylase (which facilitates the production of 1,25-(OH) 2 -Vit D) Increases bone resorption Serum Ca 2+ levels are the most important regulators of PTH. Hypocalcemia is the major stimulus. Stimulus Effect Decreased Serum Ca 2+ Increased PTH Increased Serum PO 4 - Increased PTH Note: the opposite situations will lead to decreased PTH.

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32 PTHrP Esistono tre forme secretorie principali: (1-36), (38-94), ( ) E una proteina inizialmente identificata come prodotto di secrezione di alcune neoplasie E sintetizzata e secreta però anche da cellule non neoplastiche La porzione NH 2 -terminale è simile a quella del PTH e determina simili effetti biologici, mentre il resto della molecola possiede altre funzioni (es. regolazione proliferazione cellulare/apoptosi)

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35 Cellule follicolari Colloide Cellule parafollicolari CALCITONINA E un polipeptide di 32 aa prodotto dalle cellule parafollicolari (C) della tiroide Il principale effetto biologico della CT è quello di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana è incerto; infatti lassenza di CT (tiroidectomia) oppure leccesso (K midollare tiroide) non hanno effetti evidenti sulla calcemia o sullosso

36 Calcitonin Physiological role Levels increased when serum Ca >2.25mmol/L Target organs –Bone - suppresses resorption –Kidney - increases excretion

37 Calcitonin Produced by Parafollicular C cells of Thyroid in response to increased iCa ++ Actions –Inhibit osteoclastic resorption of bone –Increase renal Ca ++ and PO 4 3- excretion Non-essential hormone. Patients with total thyroidectomy maintain normal Ca ++ concentrations Useful in monitoring treatment of Medullary Thyroid cancer Used in treatment of Pagets, Osteoporosis

38 Azioni Biologiche della CALCITONINA: ipocalcemia e ipofosfatemia (trattamento esterno) aumento della calciuria e fosfaturia no effetto sullassorbimento intestinale no patologie connesse ad aumentata o ridotta concentrazione

39 VITAMINA D

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42 Favorisce lassorbimento di Ca e P a livello intestinale Aumenta il riassorbimento osseo (stimola il differenziamento degli osteoclasti) Aumenta la capacità del PTH di riassorbire Ca a livello renale Ha un effetto netto positivo sullosso, in quanto fornisce Ca e P per la formazione di osso mineralizzato

43 Actions. Gut effects:Bone effects: Increases calcium absorption Increases phosphate absorption Increases bone resorption Control Stimulus Effect Decreased Serum Ca 2+ Increased 1,25- (OH) 2 -vitamin D Decreased Serum PO 4 - Increased 1,25- (OH) 2 -vitamin D Increased Serum PTH Increased 1,25- (OH) 2 -vitamin D Note: the opposite situations will lead to decreased 1,25-(OH) 2 -vitamin D. Vitamin D

44 Calcium Absorption Calbindin = intestinal calcium binding protein IMCal = intestinal membrane calcium BP ** Vitamin D3 increases calcium absorption High Ca++ conc Low Ca++ conc

45 Factors affecting bone turnover Other hormones Oestrogen –gut - increased absorption –bone - decreased re-absorption Glucocorticoids –gut - decrease absorption –bone - increased re-absorption/decreased formation Thyroxine –stimulates formation/resorption –net resorption

46 Target Cell Parathyroid hormone (PTH) Calcitriol Calcitonin Osteoblast* Osteoclast Skeletal Target Cells *Increased osteoclast-activating factors

47 CAUSE DI IPERCALCEMIA Associate ad alterazioni PT IperPT primitivo Litio Associate a neoplasie- Metastasi litiche tt. solidi (mammella, polmone, rene) - Neoplasie ematologiche (mieloma, leucemie, linfomi) - IperCa umorale neoplastica (polmone, rene) Vitamina D Intossicazione vit. D Malattie granulomatose (sarcoidosi) IperCa idiopatica dellinfanzia Turnover osseo Ipertiroidismo Immobilizzazione Tiazidici Intossicazione vit. A

48 IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO SECONDARIO Sporadico Forme ereditarie MEN-1 MEN-2 FIHP NSHPT/(FHH) HPT-JT Insuff. Renale Deficit di vit. D Deficit di Ca Iperfosfatemia Farmaci

49 Parathyroid hypertrophy ESR46-21

50 Symptoms of Hypercalcaemia Renal calculi (Ca 2 P0 4 ) in calyces - Scarring to ureter (haematuria) - Recurrent infection (pyelonephritis) Impaired renal function - Thirst - Polyuria

51 Malignancy-associated hypercalcaemia ESR46-22 Bone metastases set up local inflammatory response - prostaglandins increase production of osteoclast activating factors Cancerous cells synthesise PTHRP

52 Ipercalcemia Lipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con cancro: è rilevabile in pazienti/ Nella maggior parte dei casi lipercalcemia paraneoplastica è dovuta alla produzione di PTH- RP (da PTH-related peptide), una molecola omologa al paratormone (PTH) che induce ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo e diminuendo lescrezione renale di calcio.

53 Ipocalcemia Lipocalcemia è una sindrome molto più frequente dellipercalcemia, spesso è asintomatica. Il carcinoma midollare della tiroide ad es. può secernere calcitonina, un ormone normalmente sintetizzato dalle cellule C della tiroide e che induce ipocalcemia inibendo il riassorbimento osseo e aumentando lescrezione renale del calcio. Sintomi: - tetania - fascicolazione - iperriflessività

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55 Pseudohypoparathyroidism? ESR46-07 True hypoparathyroidism - insufficient PTH - Adult - loss of PTH - Ca 2+ <48h - Symptoms of hypocalcaemia Pseudohypoparathyroidism - resistance to PTH - Inactive PTH receptor - Decreased expression of PTH receptor

56 Hypocalcaemia ESR46-12 Skeletal malformations* - Rickets (in childhood) - Osteomalacia (post-puberty) Myopathy Paraesthesia (pins & needles) Epilepsy (only if severe) Hypocalcaemic tetani

57 Rickets vs Osteomalacia ESR46-13 Age-dependent: Failure of endochondrial ossification (rickets) or decreased bone density (osteomalacia)

58 Causes of Hypocalcaemia Acute alkalosis May result from CO 2 expiration Alkalosis ( [H + ]) - decrease plasma [Ca 2+ ]

59 Causes of Hypocalcaemia Hypoparathyroidism Defects in Vit.D receptor Chronic renal failure - impaired renal Ca 2+ resorption - decreased calcitriol biosynthesis Pseudohypoparathyroidism Impaired calcitriol biosynthesis - insufficient Vit.D - impaired 1 -hydroxylase activity/expression Acute alkalosis

60 Medullary carcinoma of the thyroid Calcitonin = PTH = Calcium =

61 Causes of Hypercalcaemia ESR46-18 Acute acidosis May result from decreased CO 2 expiration Acidosis ( [H + ]) - increase plasma [Ca 2+ ]

62 Causes of Hypercalcaemia Hyperparathyroidism* Excessive biosynthesis of calcitriol Overdosage with Vit.D - vitamin D intoxication - hypercalcaemia - hypophosphatemia / phosphaturia Acute acidosis Malignancy-associated hypercalcaemia* RARE

63 Causes of hyperparathyroidism Primary hyperparathyroidism = benign tumour of the parathyroid glands Secondary hyperparathyroidism = chronic renal failure (hypocalcaemia) Tertiary hyperparathyroidism = renal transplant

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65 Bone Structure Normal Bone Osteoporotic bone


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