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LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO, SINDROME DA ANTIFOSFOLIPIDI, SCLEROSI MULTIPLA: analogie e diversificazioni III Convegno SCAN 31 Maggio 2005 Ada Francia.

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1 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO, SINDROME DA ANTIFOSFOLIPIDI, SCLEROSI MULTIPLA: analogie e diversificazioni III Convegno SCAN 31 Maggio 2005 Ada Francia

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3 PERCORSO Da dove veniamo… (Storia dei Markers autoimmunitari) Sclerosi Multipla Neuro-Lupus (NP-SLE) S.da antifosfolipidi (aPL) CLINICA a CONFRONTO

4 Definizioni a confronto La Sclerosi Multipla e una malattia cronica, autoimmunitaria, del Sistema Nervoso Centrale, caratterizzata dallattacco del sistema immunitario contro la mielina assonale ad etiologia sconosciuta. Il Lupus Eritematoso Sistemico e una malattia cronica, autoimmunitaria, sistemica caratterizzata dallattacco del sistema immunitario contro il tessuto connettivo ad etiologia sconosciuta. La Sindrome da antifosfolipidi è una malattia cronica, autoimmunitaria, ad etiologia sconosciuta caratterizzata da episodi di trombosi, aborti ricorrenti, piastrinopenia e accidenti cerebrovascolari.

5 La stessa famiglia… Autoimmunitaria: Autoimmunitaria: Malattie caratterizzate dallattacco del self da parte del sistema immunitario (mielina: Sclerosi Multipla, tessuto connetivo: LES, placca neuromuscolare: Miastenia, pancreas: diabete mellito di tipo 1, endotelio: S. da antifosfolipidi) Cronica: Cronica: andamento cronico caratterizzato normalmente da riacutizzazioni seguite da remissioni Etiologia sconosciuta: Etiologia sconosciuta: - molecular mimicring? - fattori genetici? - fattori ambientali?

6 Storia dei markers

7 Anti-DNA & LES Reumatismo Mar-Apr;20(2): [Study of anti-DNA antibodies in SLE and in other connective tissue diseases by the use of native DNA. I. Technic] Damasio E, Rossi F. Clin Immunol Immunopathol Apr;1(3): Anti DNA antibody production by lymphoid cells of NZB-W mice and human systemic lupus erythematosus (SLE). Bell DA, Clark C, Blomgren SE, Vaughan JH. J Rheumatol Jun;2(2): The heterogeneity of anti- DNA antibodies in systemic lupus erythematosus and other diseases. Alarcon-Segovia D, Fishbein E, Estrada-Parra S. Anticorpi anti-DNA: Anticorpi diretti contro il DNA nativo (doppia elica o double strendedo ds-DNA). Differenti antigeni bersaglio possono essere responsabili della positività del test la maggior parte dei quali identificati negli ultimi 10 anni.

8 Anti-DNA nel liquor & LES J Rheumatol Jun;2(2): Clinical studies on the significance of DNA:anti-DNA complexes in the systemic circulation and cerebrospinal fluid (CSF) of patients with systemic lupus erythematosus. Carr RI, Harbeck RJ, Hoffman AA, Pirofsky B, Bardana EJ. Arthritis Rheum Apr;20(3): Central nervous system involvement in SLE. Diagnostic profile and clinical features. Small P, Mass MF, Kohler PF, Harbeck RJ. Lupus Apr;3(2): Evidence for intrathecal synthesis of autoantibodies in systemic lupus erythematosus with neurological involvement. Mevorach D, Raz E, Steiner I.Department of Internal Medicine, Hadassah University Hospital, Mount Scopus,Jerusalem, Israel.

9 ANA & LES Arch Dermatol Oct;111(10): Diagnosis of systemic lupus erythematosus. Importance of antinuclear antibody titers and peripheral staining patterns. Nisengard RJ, Jablonska S, Chorzelski TP, Blaszcyk M, Jarret Semin Arthritis Rheum Nov;6(2): Antinuclear antibodies (ANA): immunologic and clinical significance. Fernandez-Madrid F, Mattioli M. Pinnas JL, Fenster PE. Ariz Med Apr;31(4): ANA, DNA, and SLE. Anticorpi anti-Nucleo (ANA): sono immunoglobuline IgG-A-M dirette contro costituenti del nucleo allo stato nativo o denaturato.

10 LAC & LES Arthritis Rheum Nov-Dec;19(6): The lupus anticoagulant. Boxer M, Ellman L, Carvalho A. Blood Jul;62(1): Inhibition of platelet prothrombinase activity by a lupus anticoagulant. Dahlback B, Nilsson IM, Frohm B. Clin Exp Rheumatol Jan-Mar;2(1):75-9. Renal vein thrombosis in systemic lupus erythematosus: association with the "lupus anticoagulant". Asherson RA, Lanham JG, Hull RG, Boey ML, Gharavi AE, Hughes GR. Lupus Anticoagulant (LAC): Fattore inibitore della coagulazione, fosfolipide dipendente raramente associato a sanguinamento, che non interferisce con i fattori della coagulazione.

11 Anti-fosfolipidi & LES Clin Exp Immunol Apr;56(1): Anti-phospholipid antibodies and biological false positive serological test for syphilis in patients with systemic lupus erythematosus. Koike T, Sueishi M, Funaki H, Tomioka H, Yoshida S. Clin Exp Immunol Feb;59(2): Anti-phospholipid antibodies in syphilis and a thrombotic subset of SLE:distinct profiles of epitope specificity. Colaco CB, Male DK. Clin Exp Rheumatol Oct-Dec;3(4): Anti-phospholipid and anti-mitochondrial type M5 antibodies in systemic lupus erythematosus. Tincani A, Meroni PL, Brucato A, Zanussi C, Allegri F, Mantelli P, Cattaneo R,Balestrieri G. Anti-fosfolipidi: Anticorpi diretti contro particolari molecole lipidiche fosforilate presenti sulle membrane delle cellule del sangue, soprattutto le piastrine, e sulla superficie delle cellule endoteliali (superficie interna dei vasi sanguigni) o del co- fattore che ad essi si lega (beta 2 glicoproteina I - ß2GPI).

12 J Neurol Oct;221(4): Intrathecal IgG synthesis in multiple sclerosis and other neurological diseases: a comparative evaluation by IgG-index and isoelectric focusing. Poloni M, Rocchelli B, Scelsi R, Pinelli P. Immunoglobuline (Ig)

13 Sclerosi Multipla

14 Attacco alla MIELINA nella Sclerosi Multipla Attacco dei linfociti T attivati contro: Proteina basica della mielina (MBP) Proteina basica oligodendrocidica associata alla mielina (MOBP) Proteina proteolipidica (PLP) Glicoproteina associata alla mielina (MAG) Proteina S100 etc…

15 Una sola patogenesi??? I. Meccanismo di attivazione macrofagica e della microglia LINFOCITI T II. Meccanismo di morte cellulare mediato da citochine citotossiche (zonale) III. Meccanismo citotossico mediato da ossidi e nitrossidi (zonale) IV. Anticorpi specifici anti-mielina attivatori del complesso di attacco del complemento V. Metalloproteinasi (MMPs)

16 La neuropatologia insegna… TIPO I: TIPO I: Demielinizzazione attiva dovuta ad uninfiammazione Linfocita T e macrofago mediata. TIPO II: Stesse caratteristiche della I associate a deposizione di Ig (IgG) e di complemento (C9neo) Lucchinetti et al. ; Ann Neurol 2000 Localizzate intorno alle vene e venule con bordo demarcato

17 TIPO III: TIPO III: Demielinizzazione infiammatoria con infiltrato di linfociti T, macrofagi e microglia attivata. Il bordo della lesione risulta scarsamente definito e alla periferia si alternano strie di demielinizzazione (perdita di MAG) con strie meglio mielinizzate TIPO IV: TIPO IV: Infiltrato: linfociti T e macrofagi. Bordo netto e sottile derivante da strato di oligodendrociti in apoptosi. Localizzazione sparsa nella sostanza bianca non perivasale Lucchinetti et al. ; Ann Neurol 2000

18 Anticorpi nella Sclerosi Multipla TargetsSieroLiquor AN-2+++ CNP++++ CSLND+ HSP MAG+/-+ MBP+++ MOGND+ PLP+/-+ TAL-H++++ OSPND+ Archelos et al. Annals of Neurology 2000 ANA & anti ds-DNA +++aPL+++

19 Metalloproteinasi (MMPs) Endopeptidasi potenzialmente prodotte da tutte le linee cellulari del SNC in risposta a stimolo da parte di citochine infiammatorie. FUNZIONI: Controllo del flusso dentrata delle cellule mononucleari nel SNC Ruolo coprimario nella distruzione della mielina Distruzione della BEE

20 MMPs nella Sclerosi Multipla Gary A Rosenberg; Lancet, Aprile 2005

21 Neuro-Lupus

22 AUTOANTICORPI nel Lupus Antinuclear Antibody (ANA) : Antinuclear Antibody (ANA) : Anti DNA (80-90%) Anti DNA (80-90%) Anti-NMDA Anti-NMDA Anti-Sm (20-30%) Anti-Sm (20-30%) Anti-Ribosomal-P (5-10%) Anti-Ribosomal-P (5-10%) Anti-Ro (SSA) (30%) Anti-Ro (SSA) (30%) Anti-La (SSB) (15%) Anti-La (SSB) (15%) Anti-Ku (5-10%) Anti-Ku (5-10%) Anti-PCNA (3-4%) Anti-PCNA (3-4%) Anti-cellule endoteliali (AECAs) Anti-cellule endoteliali (AECAs) Anti-microtubuli (MAP2) Anti-microtubuli (MAP2)

23 LES Neuropsichiatrico (NP-SLE) Fino all 80% dei pazienti affetti da LES presentano un sintomo neurologico durante il decorso della malattia. Lincidenza del NP-SLE varia dal 30 al 70% di tutti i pazienti. Lexitus dovuto al coinvolgimento del Sistema Nervoso va dal 7 al 13%

24 Criteri per la diagnosi del NP-SLE I. Alterazioni funzionali o anatomiche del SNC, dovute al LES e non presenti come fattori secondari alluso di farmaci, infezioni, iper/ipo funzioni di organi. II. Presenza, nel siero o nel liquor, di autoanticorpi e/o di altri fattori normalmente legati al LES. III. Sintomi psichiatrici e/o neurologici dovuti a (1) e/o (2) Jennekens et al. Rheumatology 2002

25 NP-SLE The four most common manifestation of NP-SLE using the ACR nomenclature AinialaBreySannaSibbittHanly Cognitive disfunction 80%69%55% Headache54%57%24%72%28% Mood disorder 40%57%14% Cerebrovascular disease 15%18%5% Seizures8%51%6% Polyneuropathy28% Anxiety24% Psycosis8% Hanly JC Lupus (2004) 13, 861–864

26 Table Prevalence of NP-SLE using the ACR nomenclature Ainiala (2001) Brey (2002) Sanna (2003) Sibbit (2002) Hanly (2004) Tampere San Antonio London, UK AlbuquerqueHalifax FindandUSA Cagliari, Italy USACanada Number of patients Disease duration (± SD years) Total with NP- SLE 91%80%57%95%37% NP-SLE Hanly JC Lupus (2004) 13, 861–864

27 Anticorpi e NP-SLE Specificita Antigene target Manifestazioni cliniche Anti-neurofilamento Proteine tripletta NF SNC Anti-GFAPGFAPNeuropsichiatrici Anti-neurone Proteine neuronali Proteine neuronali SNC Anti MAP-2 MAP-2SNC-P Anti-NMDA NMDA- NR2 Declino cognitivo Anti-fosfolipidi β2GPI etc… Deficit neurologici focali e det. cognitivo Anti-linfociti crossreattivi Proteine linfocitiche di superficie Encefalopatie, crisi comiziali, deficit visuospaziali Anti-P-ribosomiale P0, P1, P2 Psicosi e depressione maggiore (?) Anti-GM1 Ganglioside GM1 Neuropatia periferica

28 Anticorpi anti-DNA e danno del SNC Le riacutizzazioni cliniche del LES coincidono con laumento degli anticorpi anti-DNA nel siero. (Viard JP et al. Autoimmunity1992) (Viard JP et al. Autoimmunity1992) L anticorpo R4A e un anticorpo monoclonale anti-DNA capace di indurre il LES. R4A si lega alla sequenza consenso Asp\GluTrpAsp\GluTyrSer\Gly Questa sequenza consenso epresente nel dominio extracellulare del recettore NMDA umano e del topo. (NR2a and NR2b residues )

29 RECETTORE NR2 Lega il neurotrasmettitore glutammato Lega il neurotrasmettitore glutammato Il recettore NR gioca un ruolo nellapprendimento e nella memoria nel topo e nelluomo (Sakimura et al. Nature 1995; Omdaal R. et al. Eur J Neurol 2005) Il recettore NR gioca un ruolo nellapprendimento e nella memoria nel topo e nelluomo (Sakimura et al. Nature 1995; Omdaal R. et al. Eur J Neurol 2005) Una sovra-stimolazione del recettore NR2a induce la morte cellulare attraverso un aumento dellentrata di ioni Ca++ nel neurone Una sovra-stimolazione del recettore NR2a induce la morte cellulare attraverso un aumento dellentrata di ioni Ca++ nel neurone

30 Il liquor di topi affetti da LES determina la morte neuronale DeGiorgio L A et al. Nature 2001 LUPUS CSF NON LUPUS CSF

31 MMPs e NP-SLE Trysberg E et al. Arthritis Res Ther 2004,

32 S. da antifosfolipidi

33 S. da antifosfolipidi ed anticorpi Anti-cardiolipina (aCL) Anti-cardiolipina (aCL) Anti fosfatidil serina (aPS) Anti fosfatidil serina (aPS) Anti beta 2 glicoproteina I (β2GPI) Anti beta 2 glicoproteina I (β2GPI)

34 Sindrome da antifosfolipidi ClasseDescrizione S. da aPL acuta disseminata Sindrome acuta con coagulazione intravascolare e deficit multiorgano S. Da aPL cronica Progressiva (gen.) Episodi multipli tromboembolici che coinvolgono più sistemi con danno dorgano cumulativo Progressiva (local.) Uno o più episodi confinati ad un organo o sistema fino alla completa perdita di funzione Non progressiva Episodi multipli tromboembolici con lieve o nullo danno residuo aPL ritrovati occasionalmente Nessuna manifestazione clinica

35 CLINICA A CONFRONTO SM Accidenti cerebrovascolari NP-LES S.da aPL Danno dorgano Deficit focale del SNC Deficit cognitivi Cefalea Crisi epilettiche MielopatieNeuropatie Dist. Umore/psicosi Esclusivo coinvolgimento neurologico

36 M.C. Escher Day and Night 1938

37 AUTOIMMUNITA : Territori di confine

38 Lavoro dequipe Finamore Licia Grillo Cecilia Marroni Monica Morreale Manuela Pontecorvo Simona


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