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I marker tumorali: il corretto uso in Medicina Generale Marco Di Lieto Resp. Oncologia Medica – Pistoia Coordinatore CORD ASL 3.

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1 I marker tumorali: il corretto uso in Medicina Generale Marco Di Lieto Resp. Oncologia Medica – Pistoia Coordinatore CORD ASL 3

2 PRESENTI NEL SANGUE DI PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE PRESENTI SU SUPERFICIE CELLULARE ESPRESSIONE ANTIGENICA DI PROTEINE INTRACELLULARI DI CELLULE TUMORALI es. c-erb2, EGFR PRESENTI NEL DNA DI CELLULE TUMORALI ONCOGENI es. p53, BRCA1 e 2, Kras, B-RAF CLASSIFICAZIONE MARCATORI TUMORALI IN 3 TIPOLOGIE

3 UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI Nella diagnosi precoce e/o nello screening nessuno dei marcatori tumorali oggi in uso presenta caratteristiche idonee a questa funzione in quanto possiedono una sensibilità e una specificità troppo basse: (fa eccezione una forma ereditaria di carcinoma midollare della tiroide che si previene dosando la calcitonina) Esperienze di screening del tumore ovarico con CA 125 del tumore della prostata dopo i 50 anni con PSA NO

4 UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI Nella diagnosi differenziale con altre patologie Solo con i marcatori tumorali specifici ma sempre in associazione con altre metodiche diagnostiche hCG, TG, PSA, AFP Nel carcinoma del testicolo, dell'ovaio, della prostata, dellepatocarcinoma e delle neoplasie neuroendocrine

5 UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI Nella caratterizzazione biologica della neoplasia lo studio dei marcatori tumorali è importante per completare il quadro diagnostico, in collaborazione con l'anatomo patologo Importante non solo la presenza ma anche il valore del marcatore per la prognosi per determinare l'opportuna strategia terapeutica PSA, CEA, beta2M, c-erb2, ER, PgR

6 UTILIZZO DEI MARCATORI TUMORALI Nel monitoraggio è il caso in cui è più utile il dosaggio del marcatore tumorale nel sangue. Importante non solo la presenza ma anche il valore del marcatore pre-terapia post-terapia (es. residuo post-chirurgia) durante la chemio e radioterapia e nel followup CEA, AFP, Ca 15.3, PSA, hCG, AFP SI

7 falso negativo marcatore negativo in presenza di cancro Bassa sensibilità falso positivo marcatore positivo in assenza di cancro Bassa specificità PROBLEMA PRINCIPALE = i falsi positivi/negativi Inappropriata prescrizione costi elevati altri accertamenti stress (paziente) frustrazione medico

8 Diagnosi precoce Test sensibile Sensibilità 100% capacità di individuare tutti i pazienti con tumore = misura della positività vera Test specifico Specificità 100% capacità di distinguere i pazienti con tumore maligno da quelli con tumore benigno = misura della positività falsa Indicare natura e localizzazione neoplasia Essere di facile esecuzione Essere di costo contenuto MARCATORE IDEALE REALTA NO ALCUNI TG-tiroide PSA-prostata hCG- sinciziotrofoblasto AFP-fegato SI

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11 Per caratteristica dei tumori: sebbene solitamente di origine monoclonale derivano dall accumulo di pi ù mutazioni genetiche che sono responsabili della eterogeneit à cellulare e quindi cellule isolate dallo stesso tumore possono differire per: »velocit à di crescita »recettori di superficie »immunogenicit à »marcatori tumorali espressi »capacit à di metastatizzare »risposta al trattamento con farmaci citotossici

12 cellula tumorale proliferazione cellulare rapida S-differenziazione Aumento della concentrazione di ormoni ( betaHCG) proteine ed enzimi (LDH e PA) Proteine carcinoembrionarie Marcatori ectopici Enzimi proteolitici perdita della regolazione PRESENZA IN CIRCOLO

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15 1.Antigeni oncofetali 2.Altri antigeni associati ai tumori 3.Ormoni 4.Proteine 5.Enzimi 6.Sostanze a basso peso molecolare TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

16 ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) Cause non oncologiche di incremento Iperplasia gastrica Ileite Pancreatite Colite ulcerativa Fumo e BPCO Epatopatia cronica e ittero Alcool Nefropatia cronica

17 ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) Carcinoma gastrico Carcinoma colon Carcinoma mammella Carcinoma pancreatico

18 CRITERI PER LUTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI ANTIGENE CARCINO EMBRIONALE (CEA)3-5 ug/ml emivita 13 giorni 1.- assente nei sani e nei tumori benigniNO assenza specificità 2.- prodottospecifico del tumoreNO 3.- frequente nei tumori sintomaticiNO sensibilità alta 4.- presente nella malattia occultaNO mai screening, 5.- concentrazioni proporzionali alla massaSI alta conc. pre-CH = prognosi infausta 6.-concentrazioni concordanti con la terapiaSI calo post-CH = indice regressione

19 ANTIGENE CARCINO-EMBRIONALE (CEA) MONITORAGGIO DOPO TRATTAMENTO : CEA ogni 3 mesi per due anni Nel carcinoma colon-retto stomaco pancreas mammella

20 ALFA-1-FETOPROTEINA AFP Glicoproteina, specifica del fegato e del tratto gastroenterico fetale Cause non oncologiche di incremento Epatite virale Cirrosi epatica Gravidanza e mestruazioni EPATOCARCINOMA TUMORI DELLE CELLULE GERMINALI

21 CRITERI PER LUTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI ALFA FETOPROTEINA carcinoma primitivo fegato, tumori cellule germinali emivita 5 giorni 1.- assente nei sani e nei tumori benigniSI 2.- prodotto specifico del tumoreSI 3.- frequente nei tumori? 4.- presente nella malattia occultaSI screening ma in malati a rischio (cirrosi-epatite) 5.- concentrazioni proporzionali alla massaNO CORRELA CON PROGNOSI 6.-concentrazioni concordanti con la terapiaSI calo è indice di risposta

22 1.Antigeni oncofetali 2.Altri antigeni associati ai tumori 3.Ormoni 4.Proteine 5.Enzimi 6.Sostanze a basso peso molecolare TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

23 CRITERI PER LUTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 125 c arcinoma primitivo ovaio emivita 5-10 giorni 1.- assente nei sani e nei tumori benigni NO (endometriosi) 2.- prodotto specifico del tumore NO 3.- frequente nei tumori SI 4.- presente nella malattia occulta SI 5.- concentrazioni proporzionali alla massa NO 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI Marcatore utilizzato nella diagnosi, nel monitoraggio della terapia e nel followup

24 pancreatite cronica, diabete, patologie infiammatorie, ittero, liposuzione ( Cause non oncologiche di incremento pancreatite cronica, diabete, patologie infiammatorie, ittero, liposuzione ( Emivita 7 giorni ) Test di maggiore sensibilità nei confronti del carcinoma del pancreas Test di maggiore sensibilità nei confronti del carcinoma del pancreas Minore sensibilità per colonretto, gastrico e vie biliari Minore sensibilità per colonretto, gastrico e vie biliari CA 19.9 Non è specifico per tumore o per organo

25 ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 72.4 emivita 3-7 giorni Cause non oncologiche di incremento patologia benigna del tratto gastro-enterico (morbo di Crohn) CARCINOMA GASTRICO ma anche ovaio, polmone, colon, mammella, pancreas

26 ANTIGENE CARBOIDRATICO CA 15-3 presente nelle cellule secretorie dellepitelio non è organo o tumore-specifico. Emivita 5-7 giorni Cause non oncologiche di incremento –epatite cronica, cirrosi epatica, ittero –sarcoidosi, tubercolosi e lupus eritematoso sistemico CARCINOMA MAMMELLA è presente anche in altri adenocarcinomi: colon, polmone, ovaio e pancreas utile nel follow-up del carcinoma mammario una tendenza allaumento del 25% è significativa anche se il valore resta sotto la soglia

27 CRITERI PER LUTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI FOSFATASI ACIDA PROSTATICA (PAP) 1.- assente nei sani e nei tumori benigni NO 2.- prodottospecifico del tumore SI 3.- frequente nei tumori NO 4.- presente nella malattia occulta NO NIENTE SCREENING- 5.- concentrazioni proporzionali alla massa SI 6.-concentrazioni concordanti con la terapia SI

28 1.Antigeni oncofetali 2.Altri antigeni associati ai tumori 3.Ormoni 4.Proteine 5.Enzimi 6.Sostanze a basso peso molecolare TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

29 Beta2-MICROGLOBULINA è la catena leggera dell antigene del complesso maggiore di istocompatibilit à umano (HLA) marcatore tumorale aspecifico non solo di tumori solidi ma anche di malattie linfoproliferative (leucemie e linfomi) buon indicatore di prognosi, risposta a terapia e di recidiva

30 1.Antigeni oncofetali 2.Altri antigeni associati ai tumori 3.Ormoni 4.Proteine 5.Enzimi 6.Sostanze a basso peso molecolare TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

31 TIREOGLOBULINA ( hTG ) Cause non oncologiche di incremento: fumo agobiopsia tiroidea (emivita di alcune settimane) insufficienza renale ipertiroidismo tiroiditi Carcinoma tiroideo

32 CALCITONINA ormone peptidico Aumenta nei pazienti con maggior turnover del tessuto osseo come metastasi ossee nel carcinoma midollare della tiroide nei carcinomi broncogenici

33 GONADOTROPINA CORIONICA (hCG) Markers specifico. Emivita 1-2 gg Cause non oncologiche di incremento Gravidanza e ciclo mestruale Tumori trofoblastici Coriocarcinoma Tumori testicolari

34 1.Antigeni oncofetali 2.Altri antigeni associati ai tumori 3.Ormoni 4.Proteine 5.Enzimi 6.Sostanze a basso peso molecolare TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

35 CROMOGRANINA A principale proteina solubile dei granuli cromaffini viene rilasciata dalle cellule midollari del surrene insieme alle catecolamine livelli aumentati si riscontrano nel carcinoma prostata neuroendocrino, nel microcitoma e nel feocromocitoma

36 (CYFRA 21-1) frammento della citocheratina 19 un aumento indica cattiva prognosi nel caso di carcinoma a cellule squamose del polmone

37 1.Antigeni oncofetali 2.Altri antigeni associati ai tumori 3.Ormoni 4.Proteine 5.Enzimi 6.Sostanze a basso peso molecolare TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

38 PSA utile perchè migliora diagnosi precoce determina la prognosi e la stadiazione prima dellintervento monitorizza la risposta alla terapia

39 CRITERI PER LUTILIZZO CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI ANTIGENE PROSTATICO SPECIFICO (PSA) <2,5 UG ML emivita 3 gg 1.- assente nei sani e nei tumori benigni NO 2.- prodotto specifico del tumore SI capace di escludere gli uomini sani 3.- frequente nei tumoriSI 4.- presente nella malattia occultaSI 5.- concentrazioni proporzionali alla massaSI 6.-concentrazioni concordanti con la terapiaSI

40 SCREENING ? PER CANCRO DELLA PROSTATA PSA < 4 ha una sensibilità varia dal 68 all80% cioè il 20-30% delle neoplasie prostatiche non viene diagnosticato (falso negativo) eseguendo la DRE (digital rectal examination) si aumenta la sensibilità di 4 volte

41 PSA > 4 ha una specificità varia tra il 60 ed il 70% cioè nel 30-40% dei casi si rilevano false positività. La predittività aumenta quanto più elevate sono le concentrazioni pari al 50% se PSA superiore a 10 ng/ml Per ridurre i falsi positivi sono stati suggeriti Densità (Psa density) Velocità (PSA velocity ) Frazione libera e complessata (il rapporto libero/totale) Valori di riferimento età specifici N.B. : astenersi da attività sessuale per almeno 48 ore prima del prelievo per emivita di 3 giorni SCREENING ? PER CANCRO DELLA PROSTATA

42 PSA DENSITY Mette in relazione il PSA > 4 ottenuto dal prelievo ematico con il volume della prostata valutato con la ecografia transrettale. Si calcola dividendo il valore del PSA ottenuto per il volume o peso prostatico. Approssimativamente 1 grammo di tessuto dovuto ad ipertrofia prostatica innalza la concentrazione di PSA di circa 0,3 ng/ml, mentre 1 grammo di tessuto neoplastico la innalza le concentrazioni di circa 3,5 ng/ml. Nella pratica clinica avremo quindi tre situazioni : Normale (valori inferiori a 0,05 ng/ml/cc) Intermedio (valori compresi fra 0,051 e 0,099) Patologico (valori pari o superiori a 0,15)

43 PSA VELOCITY Tre prelievi di PSA > 4 effettuati a distanza di tre mesi l'uno dall'altro: se in ognuno di questi prelievi il PSA aumenta progressivamente fino a determinare un aumento di 0,75 ng/ml per anno probabilmente è presente un tumore della prostata

44 Rapporto PSA libero/PSA totale poiché PSA libero aumenta nell'ipertrofia prostatica, ma non nel tumore, basta fare la divisione tra il PSA free ed il PSA totale, il risultato sarà un valore tra 0 e 0,30 (per semplificazione senza virgola) Il valore suggestivo per patologia benigna deve essere > 15 Il PSA libero/totale NON deve essere usato nella stadiazione, nel postoperatorio, nel monitoraggio a lungo termine e nel monitoraggio della terapia

45 Valori di riferimento in base alletà Il PSA è notoriamente più elevato nei pazienti più anziani. L'incremento di PSA dipende in parte dall'incremento del volume della ghiandola con l'età, in parte da altre variabili, quali l'ischemia o l'infarto prostatico o la presenza di episodi subclinici di prostatite. L'uso d'intervalli di riferimento diversi per pazienti con diverse età ha il vantaggio di rendere il marcatore più sensibile nei pazienti più giovani e più specifico nei soggetti più anziani. Per migliorare la sensibilità del test è stato suggerito di calibrare i livelli soglia in base alle fasce detà: pari a 2,5 ng/ml nei soggetti detà compresa tra 40 e 49 anni pari a 4 ng/ml nei soggetti detà superiore a 50 anni

46 PSA tra 4-10 ng/ml ha valore predittivo positivo del 26% cioè con la biopsia si conferma 1 cancro su 4 soggetti positivi al test. Quindi un buon valore rispetto ad altri test di screening come ad esempio quello mammografico ove il valore predittivo è < 20%. MA il principale problema dello screening per il tumore della prostata è leccesso diagnostico SCREENING ? PER CANCRO DELLA PROSTATA

47 Anticipazione diagnostica e sovra diagnosi nonostante sia dimostrato che una diagnosi precoce mediante PSA porta ad una riduzione di mortalità il numero di tumori trovati ogni anno aumenta ma la mortalità tende a rimanere pressoché invariata quindi il trattamento non ha modificato utilmente la storia di malattia per il carattere indolente del cancro prostata. Programma europeo di screening (Erspc) mostra che bisogna fare lo screening a uomini per evitare una morte per cancro e per ogni 48 neoplasie prostatiche scoperte grazie allo screening, 47 saranno trattate inutilmente. SCREENING ? PER CANCRO DELLA PROSTATA NO Il Psa annuale o biennale va consigliato agli ultracinquantenni che abbiano una familiarità diretta o che mostrino sintomi di disturbi urinari.

48 Enolasi neuro-specifica (NSE) isoenzima enolasi della via glicolitica, presente soprattutto nei neuroni e nelle cellule neuroendocrine. Emivita di 1 g è un marcatore specifico del microcitoma utile nel monitorare la risposta alla terapia e la presenza di recidive

49 1.Antigeni oncofetali 2.Altri antigeni associati ai tumori 3.Ormoni 4.Proteine 5.Enzimi 6.Sostanze a basso peso molecolare TIPOLOGIA DI MARCATORI TUMORALI

50 Antigene polipeptidico tissutale (TPA) citocheratine epiteliali a basso peso molecolare sensibile ma non specifico. Emivita 4-5 gg Cause non oncologiche di incremento nefropatia cronica epatopatia cronica, ittero, alcool BPCO e fumo Discrimina tra colangiocarcinoma (positivo) e carcinoma epatocellulare (negativo)

51 Criteri da seguire per una corretta interpretazione dei risultati ottenuti con il dosaggio dei marcatori tumorali: 1.ripetere il test pi ù volte per distinguere i tumori maligni da quelli benigni o dalle malattie non-neoplastiche Nel caso di tumori benigni l aumento dei marcatori può essere un fenomeno temporaneo, o può essere dovuto ad un errore nel test Se l aumento si ripresenta ai test successivi è poco probabile che si tratti di un falso positivo

52 2.ripetere il test sempre nello stesso laboratorio e utilizzando lo stesso tipo di kit kit forniti da ditte diverse possono dare risultati leggermente diversi, che possono essere causa di confondimento In questo modo si è sicuri che i cambiamenti osservati sono dovuti al tumore e non alla variabilit à inter-laboratorio

53 3.nel caso della ricerca di recidive assicurarsi che il marcatore rilevato fosse elevato anche prima della terapia La buona pratica prevede il dosaggio di pi ù marcatori prima delle terapie in modo da selezionare quello pi ù elevato da utilizzare successivamente per la ricerca di recidive

54 4.tenere in considerazione il tempo di emivita del marcatore prima di dosarlo Dopo l intervento chirurgico è bene aspettare almeno due settimane, meglio un mese prima di dosare un marcatore presente prima dell intervento. Es. PSA ha un emivita di 3-4 giorni ma sono necessari 30 giorni per far scendere una concentrazione di PSA da 50 ng/ml prima dell intervento a livelli impercettibili.

55 Emivita dei marker più importanti nel laboratorio clinico ( dipende anche dal valore di partenza ) CEA 13 giorni AFP 5 giorni CA giorni CA giorni CA giorni CA giorni PSA 2-3 giorni HCG 1-2 giorni NSE 1 giorno CYFRA 21 1 giorno TPA 4-5 giorni

56 5.tenere in considerazione come il marcatore viene metabolizzato e rimosso dal circolo sanguigno In caso di malattie epatiche o renali concomitanti i marcatori vengono eliminati meno efficientemente e permangono pi ù a lungo nel sangue (es. CEA e beta 2-microglobulina)

57 6.utilizzare pi ù marcatori per aumentare la sensibilit à e la specificit à della diagnosi A causa dell eterogeneit à delle cellule che compongono un tumore, l utilizzo di un solo marcatore può non essere sufficiente per la sua identificazione

58 Non ECCESSIVO ENTUSIASMO Utilizzo di tutti i possibili MT in qualsiasi situazione Ma non ECCESSIVO PESSIMISMO Non servono a niente USO RAGIONATO DEI MARCATORI TUMORALI 1) conoscenza delle caratteristiche di sensibilità e specificità diagnostiche di ciascun marcatore nelle diverse patologie neoplastiche 2) conoscenza delle motivazioni biologiche che possono modificare la concentrazione del marcatore (anche e soprattutto in modo aspecifico) 3) conoscenza delle indicazioni d uso INTERAZIONE tra SPECIALISTA e MEDICO DI BASE

59 Carcinoma mammario HER2

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67 Localizzazioneprima sceltaosservazioni CERVELLO( NSE, TK, TPA )( CEA (metastasi) IPOFISIhPrl (prolattinoma) hGH (agromegalia) ACTH (S.Cushing) NEUROBLASTOMA( NSE, TPA ) DISTR.CERVICOFACCIALE ED ESOFAGO ( CA19-9, CA50, TPA ) TIROIDE : - C. MIDOLLARECalcitonina, ( CEA, NSE, TPA ) - C. FOLLICOLAREhTG, ( CEA, TPA ) - C. INDIFFERENZIATO( CEA, TPA ) PARATIROIDIPTH MAMMELLACA15-3, CEA,( CA50, NSE, B2Micr., SP1 ) POLMONE e BRONCHI - ADENOCARCINOMA( CEA, CA19-9, TPA )( Ferritina ) - SQUAMOSO EPIDERM( TPA, Ferritina, ) - MICROCITOMA NSE STOMACOCA19-9,, CEA, CA72-4( B2micr., NSE, AFP, CKBB, Gastrina, Aldolasi ) FEGATO - C. EPATOCELLULAREAFP( B2micr:, ca50, ca19-9 ) - METASTASI T. PRIMITIVICEA, TPA( CA125, BhCG, Ferritina ) - EPATOBLASTOMACEA, VIE BILIARI CA19-9( CA125) C.CIRROSICEA, CA19-9,( AFP, CKBB, CA50 ) COLON RETTOCA19-9, CEA,( B2micr:, CA50, CKBB ) PANCREASCA19-9, CEA( CA50, NSE, CKBB ) ISOLE LANGHEARSInsulina, Glucagone SURRENEACTH, Cortisolo

68 Localizzazioneprima sceltaosservazione FEOCROMOCITOMANSE, Catecolamine, VMA RENE( CEA, CA19-9 ) VESCICA( CEA ) PROSTATAPSA, PAP, TPA, F.Alcalina, 5 NT( CA50, CKBB, Aldolasi ) TESTICOLO - A. NON SEMINOMATOSOBhCG, AFP( SP1, LDH ) - A. SEMINOMATOSOBhCG, TPA UTERO - ENDOMETRIO( CA125 ) - CERVICE( CEA ) OVAIO - T. MUCINOSICA 125 ( CEA, CA19-9) - T. EPITELIALICA125 ( CEA, CA72-4) - T. CEL. GER. (Coriocarcinoma)AFP, BhCG - SENO ENDODERMICOAFP TROFOBLASTOCEA, BhCG, TPA LINFOMA NON HODGKINB2micr., T-K, Ferritina MALATTIA DI HODGKIN LEUCEMIET-K, B2micr., TdT, FerritinaTPA, IgA, IgG, IgM, IgE METASTASI OSSEEIdrossiprolina, Osteocalcina, Fosf. Alcalina, 5 NT NEOPLASIE - N. EPITELIALI( Acido Sialico, TPA ) - N. MESENCHIMALI( Acido Sialico, TPA )

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71 R E A L T A

72 TABELLE DI SINTESI DEI MARCATORI IN ONCOLOGIA Tumori della tiroide Carcinomi differenziati TG Lutilizzo è indicato alla diagnosi (associato a AntiTG TSH, FT3, FT4 ) e nel follow-up Tumori della tiroide Carcinoma midollare CT Lutilizzo è indicato alla diagnosi e nel follow-up. (calcitonina) Utile dosaggio sistematico anche nei pazienti con patologia tiroidea nodulare e nei portatori asintomatici della forma familiare di carcinoma midollare. Tumori neuroendocrini (GEP) CgA Lutilizzo è indicato alla diagnosi, in corso di (Cromogranina-A) trattamento e nel follow-up NSE Carcinoidi CgA Lutilizzo è indicato alla diagnosi, in corso di 5-HIAA urinario trattamento e nel follow-up. Acido 5-idrossiindolacetico

73 TABELLE DI SINTESI DEI MARCATORI IN ONCOLOGIA Tumori testicolari βHCG Lutilizzo è indicato: al momento della diagnosi; Seminomi (forme pure) αFTP nella fase post-operatoria (βHCG dopo 48 ore e dopo 5-6 giorni); nel follow-up; ogni qualvolta Tumori testicolari βHCG esista un sospetto clinico o strumentale di non seminomi αFTP recidiva LDH Tumori polmonari Microcitoma NSE Lutilizzo è indicato alla diagnosi, in corso di LDH chemio/radioterapia e nel follow-up. Tumori polmonari Non validato lutilizzo dei marcatori (SCC, CEA, Cyfra 21.1) non microcitoma

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