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Difetti di espressione per recettori adesivi : Leukocyte Adhesion Deficiency Syndromes (LADs) (Leucociti) Sindrome di Bernard-Soulier (Piastrine) Tromboastenia.

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Presentazione sul tema: "Difetti di espressione per recettori adesivi : Leukocyte Adhesion Deficiency Syndromes (LADs) (Leucociti) Sindrome di Bernard-Soulier (Piastrine) Tromboastenia."— Transcript della presentazione:

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2 Difetti di espressione per recettori adesivi : Leukocyte Adhesion Deficiency Syndromes (LADs) (Leucociti) Sindrome di Bernard-Soulier (Piastrine) Tromboastenia di Glanzmann (Piastrine)

3 Principali famiglie di molecole adesive

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5 2 L D X M E 4 v IIb

6 2 L D X M E 4 v LEUCOCITI UBIQUITARIE EPITELI LEUCOCITI EPITELI PIASTRINE, LEUC. ALTRE CELLS

7 ATTIVAZIONE DELLADESIVITA DELLE INTEGRINE MEDIANTE INSIDE-OUT SIGNALING (A) Integrin architecture and schematic representation of integrin activation. Specific contacts between the ectodomains, the TM, and cytoplasmic domains keep the integrin in its bent conformation. Separation of the integrin legs, TM, and cytoplasmic domains occurs during integrin activation, resulting in an extended integrin conformation. The subunit is shown in green and the β subunit in violet. (B) A closer look at the interacting site (orange rectangle) between the TM and membrane proximal cytoplasmic domains of the and β subunits. The membrane proximal (MP) and distal (MD) NPxY/NxxY motifs within the β tail are indicated. (C and D) Schematic drawings of the integrin-activating proteins talin (C) and kindlin (D). The FERM domains are depicted as balls subdivided into three subdomains, F1 to F3. Kindlins contain a PH domain inserted into the F2 subdomain. Domain sizes are not to scale, and talin is shown as a monomer for simplicity.

8 In risposta ad un danno a qualsiasi tessuto, sia causato da microorganismi che rilasciano tossine citotossiche o danneggiano le cellule (virus), sia dovuto a traumi o altre cause che inducono morte cellulare viene messa in atto una risposta stereotipata che coinvolge i sistemi polimolecolari solubili del plasma e diversi tipi di cellule: Linfiammazione o flogosi I sintomi più importanti della flogosi (cardinali) sono: calor (aumento della temperatura locale dovuto all'aumentata vascolarizzazione) tumor (gonfiore determinato dalla formazione dellessudato) rubor (arrossamento legato all aumentato afflusso di sangue nella regione interessata – iperemia attiva e passiva. dolor (causato dalla stimolazione di terminazioni sensitivi da parte dellessudato o di mediatori che si legano a recettori specifici dei neuroni sensitivi) functio laesa (compromissione funzionale della zona colpita)

9 Linfiammazione è stata definita una double-edged sword (spada a doppio taglio) Agenti patogeni Danno tessutale Infiammazione Uccisione del microorganismo GUARIGIONE Mancata uccisione (virus epatite, Micobatteri tubercolosi e lebbra, Protozoi) Persistenza dellinfiammazione Danno tessutale, fibrosi, Agenti non infettivi: i) particelle non degradabili; ii) complessi Ag-Ab; iii) sostanze tossiche Infiammazione sterile

10 Vi sono 2 principali fasi (e forme) di infiammazione: Angioflogosi: prevalgono i fenomeni vasculo-essudativi (modificazione del calibro dei vasi, dellafflusso di sangue al microcircolo, della permeabilità vascolare) Istoflogosi: accumulo di cellule di diverso tipo nellinterstizio tessutale e reazione di tipo fibrotico

11 Le reazioni infiammatorie hanno come sede di sviluppo il microcircolo

12 Formazione delledema in relazione ai cambiamenti della pressione idrostatica e colloido-osmotica Iperemia attiva: Vasodilatazione arteriolare Apertura degli sfinteri pre-capillari Aumento della permeabilità per contrazione delle cellule endoteliali Iperemia passiva: Rallentamento del flusso nel letto capillare aperto e dilatato. Compressione della parete venulare da parte del liquido uscito nellinterstizio (essudato o edema essudatizio) In condizioni normali la salda interazione tra cellule endoteliali non consente il passaggio di proteine. Nel distretto arteriolare del capillare, lelevata pressione idrostatica spinge acqua ed elettroliti nellinterstizio In condizioni normali la pressione Idrostatica nel distretto venulare del capillare è bassa e prevale la pressione oncotica del plasma che richiama circa il 90% del liquido allinterno del vaso. Il restante 10% del liquido interstiziale viene drenato attra- verso il sistema linfatico Una serie di mediatori generati Nel corso di reazioni infiammatorie determinano importanti modifica- zioni del microcircolo

13 PECAM-1, JAM.1, CD99

14 Figura Interazione leucociti/endotelio a stadi successivi. Dal volume: Pontieri Patologia GeneralePiccin Nuova Libraria S.p.A.

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18 Figura Schema delle quattro famiglie delle chemiochine. Dal volume: Pontieri Patologia GeneralePiccin Nuova Libraria S.p.A.

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20 Figure 1. Role of heparan sulfate in leukocyte entry into sites of inflammation. In response to inflammatory stimuli, such as a bacterial infection, resident macrophages in tissues produce both chemokines (such as interleukin-8) that attract leukocytes into tissues and cytokines (such as tumor necrosis factor, TNF) that trigger the display of preformed P-selectin on the luminal surface of endothelial cells. Cytokines can also induce the expression of E- selectin by endothelial cells (not shown). Endothelial heparan sulfate is depicted as playing an important role in L-selectin binding, in chemokine presentation to chemokine receptors on neutrophils, and in the transportation of chemokines, produced by tissue macrophages (and neutrophils), across the endothelial cell barrier. ICAM, intercellular adhesion molecule; PSGL, P-selectin glycoprotein ligand-1. Parish Nature Immunol. 6: , 2005

21 This schematic representation shows bent (a), extended (b) and ligand-bound (c) forms of an integrin protein, inserted into the plasma membrane of a cell. The conformational equilibria between each state are regulated either by the binding of cytoskeletal or signalling factors to the intracellular domains (below the membrane) or by ligand binding (blue rectangles). a, In the bent form, the head region points inwards towards the cell surface, and has low affinity for other molecules. b, In the extended form, the head region points away from the surface, allowing it to engage other molecules; the different domains that make up the head region also alter its shape (not shown), increasing the affinity of ligand binding. c, Ligand engagement stabilizes an outward swing of the -subunit (right-hand leg) and potentially allows variable leg separation.

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26 , Syk LAD I The leukocyte adhesion cascade e le LAD syndromeS Ley K., Laudanna C. et al. Nature Rev. Immunol. 7:678, 2007 LAD II LAD III

27 Difetti di interazioni adesive rappresentano la causa di Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD) di cui sono conosciute 3 forme Difetti di interazioni adesive rappresentano la causa di Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD) di cui sono conosciute 3 forme

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29 PATOLOGIE DOVUTE AD ALTERAZIONE DELLESPRESSIONE DI MOLECOLE ADESIVE PIASTRINICHE

30 Figura Sequenza dell'emostasi e sistemi coinvolti. Dal volume: Pontieri Patologia GeneralePiccin Nuova Libraria S.p.A.

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37 2 1 IIb Difettiva espressione o funzione Nella Tromboastenia di Glanzmann Difettiva espressione o funzione Nella Sindrome di Bernard-Soulier Difettiva quantità o struttura nella Malattia di Von Willebrand

38 Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. Clemetson, K. J. Blood 2007;109: Il recettore per il fattore di von Willebrand

39 AGGREGOMETRO PIASTRINE NON AGGREGATE PIASTRINE AGGREGATE FONTE LUMINOSA

40 PLASMA NORMALE+ RISTOCETINA Aggregazione (agglutinazione) PLASMA DI PAZIENTE CON MALATTIA DI VW O BERNARD-SOULIER + RISTOCETINA

41 PLASMA DI PAZIENTE CON MALATTIA DI VW + PLASMA NORMALE+ RISTOCETINA Aggregazione (agglutinazione) PLASMA DI PAZIENTE CON SINDROME DI BERNARD-SOULIER + PLASMA NORMALE+ RISTOCETINA

42 2 1 gpIb-IX-V VWF collagene fibronectina A1 A3 5 1 IIb RGD gpIb-IX-V IIb 3 gpIb-IX-V IIb 3 FIBRINOGENO FLUSSO

43 Fibrinogeno, fibronectina, VWF, CD40ligand IIb 3 PRINCIPALI MOLECOLE ADESIVE ESPRESSE DALLE PIASTRINE ED IMPLICATE NELLADESIONE E AGGREGAZIONE PIASTRINICA collagenefibronectinavitronectina v 3 ADESIONE Von Willebrand factor (VWF) gpIb-IX-V ADESIONE E AGGREGAZIONE AGGREGAZIONE CD36 trombospondina chain GPVI collagene

44 Figura Aggregazione piastrinica studiata all'aggregometro di Born (curva superiore) e al microscopio elettronico durante la progressione dell'aggregazione. Dal volume: Pontieri Patologia GeneralePiccin Nuova Libraria S.p.A.

45 AGGREGAZIONE PRIMARIA ADESIONE SECREZIONE GRANULI AGGREGAZIONE SECONDARIA GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI IIb 3 RILASCIO DI AGGREGANTI ENDOGENI AGGREGANTI ESOGENI

46 NO KGD/RGD mimetic bivalirudin Usati in PCI: Percutaneous coronary intervention prasugrel LIMPORTANZA DE LIMPORTANZA DELLINTERAZIONE IIb 3-fibrinogeno nellaggregazione piastrinica è validata dalla individuazione di farmaci che competono con questa interazione, inibendo fortemente laggregazione piastrinica

47 TROMBINA CATECOLAMINE ( 2Rs) PAF TROMBINA PAF GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI IIb 3 TROMBOXANO A2 ADP SECREZIONE GRANULI AGGREGAZIONE PRIMARIA AGGREGAZIONE SECONDARIA TROMBINA CATECOLAMINE ( 2Rs) PAF COLLAGENE VWF

48 ADESIONE GENERAZIONE DI SEGNALI ATTIVANTI IIb 3 AGGREGAZIONE PRIMARIA TROMBOXANO A2 SECREZIONE GRANULI AGGREGAZIONE SECONDARIA TROMBINA CATECOLAMINE ( 2Rs) ADP PAF TROMBINA PAF TROMBINA CATECOLAMINE ( 2Rs) ADP PAF - ASPIRINA E ALTRI FANS -

49 FOSFOLIPIDE ACIDO ARACHIDONICO (20:4) LISOFOSFOLIPIDE PAF ENDOPEROSSIDI (PGG2/PGH2) TROMBOXANO A2 (TXA2) PROSTACICLINA (PGI2) PROSTAGLANDINE (PGE2/PGD2) FOSFOLIPASI A2 Tromboxan sintetasi Prostaciclin sintetasi Prostaglandin sintetasi CICLOOSSIGENASI Aciltransferasi

50 FOSFOLIPIDE ACIDO ARACHIDONICO (20:4) ENDOPEROSSIDI (PGG2/PGH2) TROMBOXANO A2 (TXA2) PROSTACICLINA (PGI2) Aggregante piastrinico Vasocostrittore Broncocostrittore Anti-aggregante piastinico Vasodilatatore Broncodilatatore

51 CAUSE PRINCIPALI DI TROMBOCITOPENIE I.DIMINUITA PRODUZIONE DI MEGACARIOCITI INFILTRAZIONE MIDOLLARE (TUMORI, FIBROSI) APLASIA MIDOLLARE (ANEMIA APLASTICA, FARMACI, ALCOLISMO) II. SEQUESTRAZIONE SPLENICA NEGLI IPERSPLENISMI (ipertensione portale, disordini linfo- e mielo-proliferativi) III. AUMENTATA DISTRUZIONE DI PIASTRINE CIRCOLANTI

52 CAUSE PRINCIPALI DI TROMBOCITOPATIE I.DIFETTI DI ADESIONE: Sindrome di Bernard-Soulier Malattia di Von Willebrand II. DIFETTI DI AGGREGAZIONE: Tromboastenia di Glanzmann Difetti di recettori per ADP III. DIFETTI DI SECREZIONE: Difettiva attività di ciclo-ossigenasi (congenita; da assunzione di aspirina e altri FANS) Alterata biogenesi dei granuli (storage pool defects: sindrome di Chediack-Higashi e di Hermansky-Pudiak) IV. DIFETTI DOVUTI A FARMACI (calcio antagonisti, anestetici, certi antibiotici) V. ALTRI: 1) Sindrome di Wiskott-Aldrich; 2) Sindrome di Scott (difetto di trasporto di fosfatidilserina sulla superficie piastrinica con conseguente ridotta attivazione della coagulazione)


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