La terapia antibiotica nell’anziano: criteri di appropriatezza

Presentazione sul tema: "La terapia antibiotica nell’anziano: criteri di appropriatezza"— Transcript della presentazione:

1 La terapia antibiotica nell’anziano: criteri di appropriatezza
Raffaele Antonelli Incalzi Geriatria Università Campus Bio Medico Roma

2 Outline Invecchiamento e farmacocinetica
Adozione e durata della terapia La scelta dell’antibiotico Gli effetti avversi Il significato della resistenza Trattamenti topici Quando non trattare

3 Invecchiamento e farmacocinetica: il declino della GFR

4 Discrepanza tra le formule – pazienti con HF
Analisi della concordanza secondo Bland-Altman: in ascisse il valore medio tra il riferimento misurato con 125I-talamato e quello calcolato, in ordinate la differenza tra quello calcolato e il valore di riferimento. Si nota tendenza alla sovrastima per bassa creatinina e alla sottostima per alta creatinina, e la MDRD presenta la migliore concordanza (nuvola più stretta). Smilde TDJ et al, Circulation 2006; 114:

5 Formule a confronto nel grande vecchio 1
Dati ottenuti su 154 soggetti ultra80enni ammessi in un reparto di Geriatria e cateterizzati. Analisi della concordanza secondo Bland-Altman. Il limite di concordanza del +/-10% è conseguito solo dal 17% dei casi con la MDRD e dal 9% con le altre due formule. Rimon E et al, Q J Med 2004; 97:

6 Formule a confronto nel grande vecchio 2 (Pedone C et al. In press)
Proporzione dei pazienti con CrCl misurata (raccolta urine 24 h) < 60 ml/min che hanno una CG, MDRD1 o MDRD2 > 60 ml/min (dati Cittadella)

7 Come stimare la GFR? Cockroft and Gault formula:
CG-GFR = [(140-age)*(weight in kg)]/(72*serum creatinine)*0.85 if woman MDRD1: MDRD1-GFR = [170*(serum creatinine)-0.999*(age)-0.176*(blood urea nitrogen) *(serum albumin)0.318*0.762 if woman] MDRD2: MDRD2-GFR = [186.3*(serum creatinine)-1.154*(age)-0.203*0.742 if woman]

8 Discrepanza nelle formule per calcolare la GFR
Scatter plot of the difference between GFR estimates obtained with the CG and MDRD1 formulas, according to age (panel A), number of drugs (panel B), number of diseases (panel C) and serum creatinine (panel D). Pedone C. et al, Age Ageing 2006; 35:

9 Discrepanza nelle formule per calcolare la GFR
Scatter plot of the difference between GFR estimates obtained with the CG and MDRD1 formulas, according to age (panel A), serum creatinine (panel B), actual/ideal weight ratio (panel C) and actual/ideal weight ratio stratified by gender (panel D). The degree of discrepancy is strongly influenced by the weight, with the CG-GFR being lower than the MDRD1-GFR in people with lower weight, and higher than the MDRD1-GFR in people with higher weight. This pattern indicates an influence of weight on the CG-GFR, but not on the MDRD1-GFR. Pedone C. et al, Age Ageing 2006; 35:

10 Prevalenza di insufficienza renale in soggetti con creatinina sierica normale - INCHIANTI
Giannelli SV et al, J Am Geriatr Soc 2007; 55:

11 Insufficienza renale inapparente e rischio di ADR. Studio GIFA
Corsonello A. et al, Arch Intern Med 2005; 165:

12 Insufficienza renale inapparente e rischio di ADR. Studio GIFA
Normale OR 95%CI 1.0 Qualsiasi ADR (N=941) IRI 0.97 IRM 1.26 Normale OR 95%CI 1.0 ADR a farmaci idrosolubili (N=301) IRI 1.61 IRM 2.02 Normale OR 95%CI 1.0 ADR a farmaci liposolubili (N=640) IRI 0.83 IRM 1.01 IRI=Insufficienza renale inapparente. IRM=Insufficienza renale manifesta. Analisi corretta per età, sesso, albuminemia, tipo di reparto, durata degenza, comorbidità, numero di farmaci. Corsonello A. et al, Arch Intern Med 2005; 165:

13 Drugs with predominant renal elimination
Aminoglycosides Antimycotics: fluconazole, flucytosine Antivirals: acyclovir, gancyclovir, ribavirin Betalactam antibiotics: penicillins, cephalosporins Polimixines Betablockers: atenolol, sotalol Digoxin H2-Blockers Lithium Metformin Thiazides

14 Dosing of drugs with renal excretion in geriatric patients
Adjust dose of drugs with predominant renal elimination Determine creatinine clearance (Clcreat) serum creatinine concentration is not sufficient measure Clcreat Clcreat = renal excretion / serum creatinine or estimate Clcreat Clcreat = (150 - age) x body weight / serum creatinine ± 10% obtain Q0: extrarenal dose fraction adjust portion eliminated renally (1- Q0) using Clcreat For adjusted use of drugs with predominantly renal elimination the determination of creatinine clearance is necessary.

15 L’infusione degli antibiotici: monitoraggio della dose
Tempo-dipendente Beta-lattamici, vancomicina Efficaci se [A]>4 volte la MIC stabilmente= Minimum Bactericidal Concentration (MBC) Es. [Vancomicina] through level=15-20 mg/L Concentrazione-dipendente Aminoglicosidi, fluochinolonici, daptomicina Battericidi se [A] peak =8-10 volte la MIC Per Enterococco (e Pseudomonas): terapia battericida se due battericidi

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18 Durata della terapia Variabile con l’infezione e la risposta
A volte standardizzata: l’esempio dell’endocardite (settimane) Valvola nativa in genere 6 Enterococco multiresistente >8 Streptococco viridans e bovi 4 Il caso della polmonite: in genere 7-8 giorni, ma la risposta guida la durata

19 Indicatori della risposta alla terapia della polmonite (Lim WS
Indicatori della risposta alla terapia della polmonite (Lim WS. Thorax 2004; 59: 918-9) Indicatore Normalizzazione Ipotensione (PAS<90 mm Hg) 2 giorni Tachipnea (>24/min) 3 giorni SaO2<90% ** Febbre 3 giorni (netto calo) PCR (Sumi M et al. Arch Gerontol Geriatr 2004; 39: 11-6) -50% entro 4 giorni Normale entro 10 giorni Tachicardia (>100/min) giorni Quindi, non si può valutare la risposta all’antibiotico prima di 3 giorni, né si può fare terapia per meno di 8 giorni, malgrado le meta-analisi (Li JZ et al. Am J Med 2007; 120: 783)

20 La terapia antibiotica dovrebbe essere tempestiva (Houck PM et al
La terapia antibiotica dovrebbe essere tempestiva (Houck PM et al. Arch Intern Med. 2004;164:637) We performed a retrospective study using medical records from a national random sample of 18209 Medicare patients older than 65 years who were hospitalized with community-acquired pneumonia from July 1998 through March 1999.

21 Ma nell’anziano la diagnosi ha alcuni limiti: l’esempio della polmonite
Non mantiene la stazione eretta Manca la rx torace l-l>eventuale Tc, specie in presenza di cardiomegalia Deficit cognitivi o stato confusionale Anamnesi incompleta Malnutrizione, immunodepressione, insufficienza renale.. Ridotta o assente termogenesi reattiva Problemi neurologici o farmacologici Riflesso della tosse depresso CHF, embolia, anemia… Concause di dispnea e tachipnea Presentazione atipica Ileo paralitico, disturbi dell’equilibrio, precordialgie, vertigini, broncospasmo

22 HCAP: presentazione atipica
Tachipnea, non tosse Stato confusionale Ipotensione Anoressia, disidratazione Tachiaritmia Aumento troponina Insufficienza respiratoria acuta Ipomobilità

23 La scelta dell’antibiotico funzione di
Conoscenze epidemiologiche Effetto battericida o batteriostatico Diffusibilità pH del sito di infezione Via di somministrazione Dispensabilità Tollerabilità aspecifica Compatibilità con altri farmaci Rischio di ADR Nuove conoscenze sulla sensibilità Rischio di indurre resistenza

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25 Effetto battericida o batteriostatico: il caso dello stafilococco
Vancomicina Pro: malnutrizione, immunodepressione Effetto batteriostatico Clindamicina Pro: insufficienza renale, azione antiendotossine

26 Diffusibilità: l’ esempio dell’osteomielite da Gram +

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29 Il pH del sito di infezione: implicazioni per trattare infezioni da Gram negativi
Vie respiratorie: pH acido Vie urinarie: pH basico E se il pK del farmaco è fuori range del pH? Implicazioni per la scelta dell’antibiotico L’esempio delle polimixine (colistina)

30 Il pK dell’antibiotico: il caso della colistina
La colistina presenta caratteristiche idrofobiche, attribuibili alla porzione costituita da acidi grassi e basiche (pKa di circa 10) conferite dagli aminogruppi della porzione peptidica. La colistina pur non essendo idrosolubile si presenta in forma ionizzata (polare) a tutti i pH fisiologici (pKa di circa 10) per cui non è in grado di attraversare le barriere costituite dalle membrane cellulari Questo significa che: - somministrata per via parenterale, si comporta allo stesso modo (pH  dissociazione) rimanendo confinata a livello del plasma e del comparto interstiziale = Vd basso (0.3 L/Kg circa) - somministrata topicamente, non viene assorbita

31 I fattori logistici Via di somministrazione Dispensabilità:
classi A, C e H Implicazioni per: la prima prescrizione la prescrizione alla dimissione

32 Uso della daptomicina per outpatients (Seaton RA et al
Uso della daptomicina per outpatients (Seaton RA et al. / International Journal of Antimicrobial Agents xxx (2013) xxx– xxx) 550 pazienti - 149 solo come outpatients Età>65 anni: 44% >75 anni: 19% Dosaggi più comuni: 6 mg/Kg (210) e 4 mg/Kg (160) Efficacia: 89% ADR (diarrea, astenia, +CPK): rare (<2% per ciascuna) European Cubicin Outcomes Registry and Experience (EU-CORESM) : osservazione retrospettiva dell’uso domiciliare non randomizzato né in protocolli prescrittivi

33 Eu-CORE: efficacia della daptomicina in funzione dell’infezione

34 Eu-CORE: efficacia della daptomicina in funzione del germe

35 Via di somministrazione: attenti agli Idola
Via di somministrazione: attenti agli Idola! L’esempio della clindamicina (Bouazza N et al. Br J Pharmacol 2012;…) Table: Key: RSE%, relative standard error (standard error of estimate / estimate*100) ; Ka, absorption rate constant ; CL, elimination clearance ; V, volume of distribution; F, bioavailability; s, proportional residual variability estimate ; w, standard deviation of interindividual variability estimates. covWT is the influential factor of bodyweight on clindamycin clearance Figure: observed clindamycin concentrations (closed circles) and population pharmacokinetic based model-predicted clindamycin concentrations (curve) a function of time for IV infusion (black) and Oral form (blue).

36 Compatibilità con altri farmaci: alcuni esempi
Macrolidi, azolici, rifampicina >> P 450 Interferenze con: ciclosporina… Cefalosporine: competizione per il carrier tubulare con allopurinolo… …..

37 La claritromicina: un antibiotico da giovani. (Schembri S et al
La claritromicina: un antibiotico da giovani? (Schembri S et al. BMJ 2013;346:f1235) Cox in soggetti con BPCO riacutizzata e polmonite (dx) NB IL rischio aumenta in funzione della durata del trattamento per l’episodio acuto

38 La claritromicina: un antibiotico da giovani. (Schembri S et al
La claritromicina: un antibiotico da giovani? (Schembri S et al. BMJ 2013;346:f1235) Hazard ratios for cardiovascular events in patients aged: - 60 or below: 1.01( ). : 1.47 ( ) - over 80: 1.68 ( )

39 L’età in sé può condizionare la scelta dell’antibiotico: il caso delle meningite

40 Rischio di ADRs: non solo antibiotici
Rischio di ADRs: non solo antibiotici. L’esempio dei fattori di rischio per colite pseudomembranosa età-correlati Ipocloridria età-correlata Ipocloridria iatrogena Malnutrizione Immunosenescenza Selezione ceppi più aggressivi Degenerazione del microbioma Polipatologia Contatti crescenti con strutture sanitarie

41 Rapporto Firmicutes/Bacteroides in funzione dell’età (Mariat D et al
Rapporto Firmicutes/Bacteroides in funzione dell’età (Mariat D et al. BMC Microbiology 2009, 9:123)

42 Flora microbica intestinale ed età (Woodmansey EJ
Flora microbica intestinale ed età (Woodmansey EJ. J Appl Microbiol 2007; 102: 1178)

43 Età e risposta al trattamento: il caso della colite pseudomembranosa (Louie TJ et al. J Am Geriatr Soc 2013; 61:222)

44 Età e rischio di ADRs: il caso della TBC (Marra F et al
Età e rischio di ADRs: il caso della TBC (Marra F et al. INT J TUBERC LUNG DIS 2007; 11:868)

45 Nuove conoscenze sulla sensibilità: implicazioni per l’anziano
Nella sepsi monomicrobica da Enterococco sempre due antibiotici (es. vancomicina e gentamicina): tollerabilità. Nella sepsi monomicrobica da Pseudomonas: possibile analogia con quella da Enterococco

46 Il significato della resistenza: il caso dei carbapenemici
Carbapenem Resistance and Mortality in Institutionalized Elderly With Urinary Infection JAMDA xxx (2013) 1e5 Marinosci F, Zizzo A, Coppola A, Rodano L, Laudisio A, Antonelli Incalzi R Conclusions: In elderly in-patients, UTI from carbapenem-resistant germs is an independent risk factor for 6-month mortality, irrespective of the etiologic agent. Further studies are needed to clarify the mechanisms underlying this association.

47 Terapia topica: il condotto auditivo esterno (Karaca CT et al
Terapia topica: il condotto auditivo esterno (Karaca CT et al. Am J Otolarin ):

48 Colistina

49 Colistina topica: endovescicale
We delivered UI of colistine in isotonic saline solution 50 ml through a single urinary catheter three times a day for seven (patients 2 and 3) and two days (patient 1). The catheter was closed after the instillation and reopened 90’ thereafter. We reasoned that two daily deliveries, like for aerosolized colistine, might not effectively treat cystitis because of the rapid dilution by excreted urine and the removal of residual drug by urinary flow once the catheter has been reopened. Thus, three daily instillations seemed a more logical choice. We used a 50 ml solution to minimize the risk of overfilling at the end of the 90’ irrigation time in the very frail patient, who frequently suffers from reduced bladder capacity and ureteral reflux.

50 Gli outcome convenienti: modifica della chemiosuscettibilità come obiettivo del trattamento (Linsenmeyer TA et al. J Spin Cord Med 1999; 22: 252)

51 Quando non trattare Batteriuria asintomatica nel portatore di catetere a permanenza BPCO riacutizzata: evidenze contrastanti Malati terminali (salvo che per bonifica ambientale)

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53 Quando non trattare l’infezione urinaria
Batteriuria asintomatica 25-50% delle femmine e 15-4% dei maschi ospiti di RSA Sempre due campioni NB: trattate, eventi avversi in 1 caso su 3 ( Portatore di catetere Trattare in caso di: - febbre - dolore lombare - delirio - rigidità Loeb M et al. Infect Control Hosp Epidemiol.2001;22:120 NB. Mai profilassi antibiotica!

54 BPCO riacutizzata: antibiotico o no
BPCO riacutizzata: antibiotico o no? L’evidenza epidemiologica The Cochrane Library 2012, Issue 12 Implications for practice There is continued uncertainty as to whether antibiotics provide a benefit to COPD patients with acute exacerbations that can be treated on an outpatient basis.Current data suggest that antibiotics do not significantly reduce treatment failure or improve the patients’ health-related quality of life with currently available antibiotics. In patients who need hospital admission for severe exacerbations, antibiotics do reduce treatment failures but not the length of hospital stay or mortality. Finally, antibiotics reduce mortality, treatment failures and length of hospital stay in patients who need ICU care.

55 BPCO riacutizzata: antibiotico o no
BPCO riacutizzata: antibiotico o no? L’evidenza clinica in una popolazione di età media 68 anni(Llor C et al. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 716–723)

56 BPCO riacutizzata: antibiotico o no
BPCO riacutizzata: antibiotico o no? L’evidenza clinica in una popolazione di età media 68 anni(Llor C et al. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 716–723)

57 Use of Antibiotics in Elderly Patients with Exacerbated COPD: the OLD-COPD study
Antonelli Incalzi et al, JAGS 2006; 54: 642

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60 Conclusioni Appropriatezza (se, quando, come trattare) : spesso valutabile post hoc per insufficienti conoscenze di base. Le conoscenze disponibili sono comunque poco utilizzate. Mancano studi clinici ed epidemiologici sull’anziano fragile con multimorbidità. Manca una cultura del monitoraggio strutturato degli effetti e della prevenzione di quelli avversi.