Danno vascolare e disfunzione nell'ipertensione arteriosa

Presentazione sul tema: "Danno vascolare e disfunzione nell'ipertensione arteriosa"— Transcript della presentazione:

1 Danno vascolare e disfunzione nell'ipertensione arteriosa
IPERTENSIONE E DANNO D’ORGANO Danno vascolare e disfunzione endoteliale nell'ipertensione arteriosa Realizzato con il contributo educazionale di

2 Il continuum cardiovascolare...
Cardiopatia ischemica: il rischio inizia a 115/75 mmHg Lewington S. Lancet 2002; 360: Mortalità per cardiopatia ischemica Mortalità per cardiopatia ischemica Normotensione Ipertensione Normotensione Ipertensione 1x 2x 4x 8x 16x 32x 64x 128x 256x 1x 2x 4x 8x 16x 32x 64x 128x 256x Età a rischio 80-89 70-79 60-69 50-59 40-49 Correlazione fra livelli di pressione arteriosa sistolica e diastolica e mortalità per cardiopatia ischemica. Un aumento di PAS 20/PAD10 mmHg = Raddoppio del rischio Optimum 115/75 mmHg 70 80 90 100 110 115 120 140 160 180 PAD (mmHg) PAS (mmHg) Meta-analisi - Dati da 12.7 milioni di persone a rischio su base annua Di morti, sono state morti per cause vascolari (12000 ictus, cardiopatia ischemica, altre morti vascolari) 2

3 Il continuum cardiovascolare...
Ictus cerebri: il rischio inizia a 115/75 mmHg Lewington S. Lancet 2002; 360: Mortalità per ictus cerebri Mortalità per ictus cerebri Normotensione Ipertensione Normotensione Ipertensione 1x 2x 4x 8x 16x 32x 64x 128x 256x 1x 2x 4x 8x 16x 32x 64x 128x 256x Età a rischio 80-89 70-79 60-69 50-59 Correlazione fra livelli di pressione arteriosa sistolica e diastolica e mortalità per ictus cerebri. Un aumento di PAS 20/PAD10 mmHg = Raddoppio del rischio Optimum 115/75 mmHg 70 80 90 100 110 115 120 140 160 180 PAD (mmHg) PAS (mmHg) Meta-analisi - Dati da 12.7 milioni di persone a rischio su base annua Di morti, sono state morti per cause vascolari (12000 ictus, cardiopatia ischemica, altre morti vascolari) 3

4 Pressione Arteriosa Media (mmHg)
Meta Analisi: Minori livelli di pressione arteriosa risultano in un rallentamento del declino del volume del filtrato glomerulare (VFG) in Diabetici e Non-Diabetici Pressione Arteriosa Media (mmHg) 95 98 101 104 107 110 113 116 119 -2 r = 0.69; P < 0.05 -4 -6 VFG (mL/min/anno) Ipertensione NON trattata -8 Correlazione fra livelli di pressione arteriosa sistolica e diastolica e progressivo declino del filtrato glomerulare. -10 130/85 140/90 150/100 -12 -14 Modificata da: Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3): 4 4

5 Fattori di rischio combinati con ipertensione arteriosa
Prevalenza della sindrome metabolica Col Col TG % Col + TG Men 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 20–29 30–39 40–49 50–59 60–69 ≥70 Women Age (yr) Diabete BMI > 25 BMI > 30 Fumo Nessuno Frequente legame tra ipertensione ed altri fattori di rischio Tutti Almeno 2 Ipertensione Arteriosa e Prevenzione Cardiovascolare – L’Aquila NHANES III Ford ES et al JAMA 2002;287(3):356-9 5

6 L’ipertensione arteriosa, per se ed in combinazione
con altri fattori di rischio, può compromettere le fisiologiche funzioni dell’endotelio, conducendo nel tempo al danno d’organo

7 Ipertensione ed altri fattori di rischio cardiovascolare
Il danno vascolare nel paziente iperteso è preceduto da disfunzine endoteliale Vita anni Fase precoce di malattia aterosclerotica: Alterazioni endoteliali indotte dai fattori di rischio cardiovascolare La storia naturale del danno cardiovascolare e dell’aterosclerosi parte dalla presenza di uno o più fattori di rischio i quali favorendo prima alterazioni funzionali e reversibili dell’endotelio e poi danni strutturali e clinicamente evidenti delle arterie conducono inesorabilmente allo sviluppo di eventi cardiovascolari. Fase tardiva di malattia aterosclerotica: Diagnosi Clinica Ipertensione ed altri fattori di rischio cardiovascolare Eventi cardiovascolari 7

8 MIGRAZIONE LEUCOCITARIA
La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO determinata dai fattori di rischio cardiovascolare 1 INTEGRITA’ INTIMALE ↓ TROMBOFILIA ↑ 3 NO ↓ La cellula endoteliale rappresenta l’unità regolatrice di una moltitudine di funzioni. Essa presiede alla regolazione del tono vascolare, della emocoagulazione e dell’interazione con le cellule circolanti, che in fisiologia vengono respinte dalla superficie endoteliale ed in patologia, invece, vengono richiamate dalla stessa cellula endoteliale e diventano residenti nello spazio sub-endoteliale. La cellula endoteliale è, pertanto, deputata a garantire l’integrità funzionale e strutturale dell’endotelio e della parete vascolare. 2 4 MIGRAZIONE LEUCOCITARIA NEL SUBENDOTELIO ↑ TONO VASOMOTORE ↑ 8

9 La disfunzione endoteliale genera flogosi vascolare
La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO determinata dai fattori di rischio cardiovascolare 1 INTEGRITA’ INTIMALE ↓ La disfunzione endoteliale genera flogosi vascolare Aterosclerosi NO ↓ Analizziamo uno degli aspetti relativi alla multidisfunzione: l’incremento della migrazione leucocitaria nel sub-endotelio 2 MIGRAZIONE LEUCOCITARIA NEL SUBENDOTELIO ↑ 3 9

10 MIGRAZIONE LEUCOCITARIA ed AGGREGAZIONE PIASTRINICA
La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO determinata dai fattori di rischio cardiovascolare Fattori di rischio Fattori di rischio MIGRAZIONE LEUCOCITARIA ed AGGREGAZIONE PIASTRINICA TONO VASOMOTORE Come accade per tutti gli organi, quindi, anche l’endotelio può divenire disfunzionante oppure insufficiente in una singola funzione oppure in tutte. Di particolare rilievo, ancora una volta come per tutti gli organi anche per l’endotelio vascolare vale la regola che una o più disfunzioni possono insorgere anche in assenza di danni morfologicamente apparenti. Pertanto, sarebbe assai meglio tenere le varie “disfunzioni” dell’endotelio distinte sia tra di loro che dalla definizione di “danno”. - DISFUNZIONE DISFUNZIONE 10

11 ATTIVAZIONE ENDOTELIALE
L’endotelio acquisisce la capacità di interagire con i leucociti circolanti. In particolare, per “attivazione” dell’endotelio vascolare si intende non la perdita di una funzione, bensì l’acquisizione di una nuova capacità – di modulazione della flogosi - con potenziamento della predisposizione all’aterosclerosi ed eventuale destabilizzazione della placca già formatasi. L’espressione di molecole di adesione sulla superficie endoteliale esprime il verificarsi della attivazione ed è, quindi, essa stessa un indice di disfunzione dell’endotelio Leucocita ↓NO Espressione molecole di adesione Cellula endoteliale Una ridotta biodisponibilità di NO è attesa determinare non solo una alterazione della vasodilatazione endotelio-dipendente, bensì anche una attivazione flogistica dell’endotelio, che predispone lo stesso a divenire il motore patogenetico dell’aterosclerosi umana.

12 La presenza di obesità in una popolazione infantile comporta l’insorgenza di disfunzione endoteliale (sICAM-1) con aumento della flogosi vascolare (hs-PCR) e della attivazione piastrinica (CD40L). p<0.001 p<0.001 CD40L (ng/mL) 8-iso-PGF2a (pg/L) La flogosi vascolare e la disfunzione endoteliale si manifestano anche molto precocemente in presenza di fattori di rischio come l’obesità. Questo studio, infatti, mostra come in una popolazione di bambini obesi ci sia già espressione di tutte le condizioni che favoriscono l’inizio del processo aterosclerotico. p<0.0001 sICAM-1 (ng/mL) Hs-CRP (mg/L) p<0.0001 Desideri G et al J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(6):

13 Ferri C et al. Diabetologia 1997; 40:100-102.
Il danno endoteliale (in questo caso rappresentato da un incremento dei valori di endotelina-1 nel plasma) nel paziente iperteso è tanto maggiore quanto più sono le alterazioni metaboliche e gli altri fattori di rischio che concorrono al danno vascolare Ferri C et al. Diabetologia 1997; 40: Nel paziente iperteso: il danno endoteliale corre con le alterazioni metaboliche * p<0.05 vs IPA e controllo § p<0.05 vs controllo ◊ p<0.05 vs IPA, IPA+Col e controllo ◊ * ◊ Come indicato in precedenza, il danno endoteliale nel paziente iperteso è legato non solo alla presenza stessa di pertensione arteriosa ma aumenta all’aumentare dei fattori di rischio e alle alterazioni metaboliche associate ad essa Insulina a digiuno pmol/L Numero di fattori di rischio Numero di fattori di rischio

14 Ipertensione Diabete Ipercolesterolemia Obesità
Diversi studi dimostrano come la presenza di fattori di rischio cardiovascolare favorisca l’attivazione endoteliale e piastrinica ed induca una flogosi vascolare aterogenica precoce. Da queste prime alterazioni dell’endotelio avrà seguito lo sviluppo del processo aterosclerotico fino alla formazione della placca ed il presentarsi degli eventi cardiovascolari. Ferri C et al, Diabetes 1998 Bagg W et al, JCEM 2001 p<0.0002 Diabete Ipertensione p<0.0001  BP IGT  Col ICAM-1 (ng/mL) VCAM-1(ng/mL) 900 Desideri G, Ferri C, JAMA 2003 sVCAM-1 ng/ml p<0.0001 Fattori di rischio cardiovascolare e disfunzione endoteliale: l’ipertensione, il diabete, l’obesità e l’ipercolesterolemia si associano ad attivazione endoteliale e danno aterogenico precoce 800 p<0.007 Desideri G et al, JCEM 2002 700 CD40L (ng/mL) Obesità 600 Ipercolesterolemia 500 Obesi Controlli 400 300 Pazienti Controlli BMI

15 MIGRAZIONE LEUCOCITARIA
La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO determinata dai fattori di rischio cardiovascolare 1 INTEGRITA’ INTIMALE ↓ TROMBOFILIA ↑ 3 NO ↓ La cellula endoteliale rappresenta l’unità regolatrice di una moltitudine di funzioni. Essa presiede alla regolazione del tono vascolare, della emocoagulazione e dell’interazione con le cellule circolanti, che in fisiologia vengono respinte dalla superficie endoteliale ed in patologia, invece, vengono richiamate dalla stessa cellula endoteliale e diventano residenti nello spazio sub-endoteliale. La cellula endoteliale è, pertanto, deputata a garantire l’integrità funzionale e strutturale dell’endotelio e della parete vascolare. 2 4 MIGRAZIONE LEUCOCITARIA NEL SUBENDOTELIO ↑ TONO VASOMOTORE ↑ 15

16 La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO determinata dai fattori di rischio cardiovascolare La disfunzione endoteliale comporta una ridotta capacità vasodilatatoria delle arterie Aterosclerosi NO ↓ Analizziamo uno degli aspetti relativi alla multidisfunzione: l’incremento della migrazione leucocitaria nel sub-endotelio 4 TONO VASOMOTORE ↑ 16

17 In condizioni fisiologiche l’incremento del flusso plasmatico e dello shear stress determina un effetto vasodilatatorio NO mediato a carico della parete vasale. A tale riguardo, di interessante valore sperimentale e clinico è il metodo non invasivo con ultrasuoni, che consente di valutare la diametria dell’arteria brachiale e/o radiale in risposta all’iperemia reattiva post-ischemica (flow-mediated dilation o, in sigla, FMD), legata all’incremento acuto del release di NO. La FMD viene valutata usualmente mediante una sonda da 7-13 MHz ed un potere di risoluzione assiale di 0.3 mm. La stessa tecnica usata per l’arteria brachiale e per quella radiale può essere applicata al circolo coronarico. In questo caso, ovviamente, invece di una ischemia indotta da un manicotto verrà utilizzata la papaverina, oppure il cold pressor test o, infine, l’esercizio fisico. Una volta ottenuta la registrazione basale, l’operatore gonfia un manicotto per la misurazione della pressione arteriosa al di sotto oppure al di sopra dell’arteria oggetto dello studio, mantenendolo ben al di sopra (+ 50 mmHg) della pressione arteriosa sistolica per 5 minuti. Successivamente alla deflazione del manicotto, quindi, la diametria dell’arteria in esame viene misurata e la dilatazione osservata rispetto al valore basale rappresenterà il valore di FMD e sarà direttamente collegato alla capacità dell’endotelio di produrre NO e quindi di favorire una vasodilatazione NO-mediata.

18 * * * * Fumo Ipertensione Ipercolesterolemia Diabete 600 FBF D% 600
Taddei S et al, Hypertension 1997 Guthikonda S et al, Circulation 2003 600 FBF D% 600 FBF D% * 400 400 * * Fumo Ipertensione 200 200 ACETYLCHOLINE ACETYLCHOLINE (mg/min) Cosi come per la attivazione endoteliale, diversi studi hanno dimostrato come la presenza di fattori di rischio cardiovascolare favorisca lo sviluppo di disfunzione endoteliale con una riduzione della biodisponibilità di monossido di azoto (NO) cui consegue una ridotta capacità di vasodilatazione. Balletshofer BM et al, Circulation 2000 1500 FBF (%) Spieker LE et al, Circulation 2002, modified FAD (%) Rischio cardiovascolare e disfunzione endoteliale. La presenza dei fattori di rischio cardiovascolare riduce la capacità delle arterie di andare incontro a vasodilatazione dopo stimolo con acetilcolina. Questo è dovuto ad una ridotta biodisponibilità di NO. 1000 P=0.03 Diabete * Ipercolesterolemia 500 ACETYLCHOLINE (mg ·100 ml FAV-1·min-1)

19 Qual è il significato clinico della FMD *? Cosa diagnostica la FMD ?
La presenza di disfunzione e attivazione endoteliale ha un significato prognostico ? * Per FMD – Flow-mediated dilation – si intende la vasodilazione arteriosa endotelio-dipendente (cioè NO-dipendente)

20 Rischio di evento coronarico (% in 10 anni)
La valutazione della disfunzione endoteliale può avere un riscontro clinico preciso? Come dimostrato da questo interessante studio, il rischio di sviluppare un evento coronarico risultava inversamente proporzionale ai valori di vasodilatazione endotelio-mediata (FMD) e direttamente proporzionale ai valori di ICAM-1 (attivazione endoteliale) 7 - 6 - 5 - 4 - 3 - 2 - 1 - 0 - Witte DR et al Atherosclerosis 2003;170: Quintili di FMD Quintili di ICAM-1 Rischio di evento coronarico (% in 10 anni) Rischio medio e 95% intervallo di confidenza di coronaropatia in soggetti sani in accordo con la stima del rischio mediante l’algoritmo di Framingham Bassa FMD Intermedia FMD Alta FMD Alte ICAM Intermedie ICAM Basse ICAM-1 20

21 Esiste una stretta relazione tra funzione endoteliale valutata a livello coronarico e brachiale. L’esecuzione di questo specifico metodo non invasivo deve essere considerato come un utilissimo surrogato pel valutare la predisposizione all’aterosclerosi (anche coronarica) in pazienti con presenza di fattori di rischio cardiovascolare. I più importanti predittori di ridotta FMD erano: Disfunzione endoteliale coronarica (p=0.003) Presenza di coronaropatia (p=0.007) Fumo di sigaretta (p=0.016) Anderson et al. JACC 1995;26: *p=0.08 **p<0.001 vs pazienti senza coronaropatia e normale funzione endoteliale * Variazione del diametro dell’arteria omerale (%) ** Relazione tra risposte vasomotorie endotelio-dipendenti delle coronarie e flow-mediated dilation dell’arteria omerale Coronaropatia Disfunzione endoteliale No coronaropatia Disfunzione endoteliale No coronaropatia normale funzione endoteliale

22 Cos’è la stiffness arteriosa e perché è così importante?
La stiffness arteriosa (definita attraverso la pulse wave velocity – PWV carotido-femorale) consiste nella rigidità delle arterie e deriva da interazioni complesse tra mutamenti stabili e dinamici che coinvolgono gli elementi strutturali e cellulari costituenti la parete vasale. L’incremento della stiffness arteriosa comporta: Incremento della pressione pulsatoria Incremento del lavoro del miocardio Ridotta perfusione miocardica

23 L’aumento della rigidità (o stiffness) arteriosa deriva da interazioni complesse tra mutamenti stabili e dinamici che coinvolgono gli elementi strutturali e cellulari costituenti la parete vasale. Tali alterazioni vascolari sono influenzate da forze emodinamiche (NO, ET-1, AT-II) nonché da “fattori estrinseci” quali ormoni e glicemia. Patogenesi della stiffness arteriosa In particolare, la stabilità, l’elasticità e la compliance della parete vascolare sono dipendenti dal contributo di due importanti proteine strutturali, il collagene e l’elastina, e il contenuto relativo di tali molecole è normalmente mantenuto stabile da un meccanismo bilanciato di degradazione e produzione. Zieman SJ et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:932-43

24 Pulse Wave Velocity Aortica, m/s Pressione pulsatoria clinica, mmHg
I valori di PVW aortica come indice di stiffness arteriosa nella popolazione generale Danese dopo un follow up mediano di 9.4 anni, presentano valore prognostico positivo per l’endpoint cardiovascolare composito meglio della valutazione dei tradizionali fattori di rischio cardiovascolare. Hazard ratio relativi per end point cardiovascolare composito diviso per quintili di distribuzione della PWV aortica e pressione pulsatoria clinica non aggiustate o dopo aggiustamento statistico per sesso ed età. P<0.001 P<0.001 L’hazard ratio esprime il rischio presente in ogni quintile vs il rischio medio dell’intera popolazione Hazard Ratio P=0.001 P=0.005 I valori di PVW aortica come indice di stiffness arteriosa nella popolazione generale Danese dopo un follow up mediano di 9.4 anni, presentano valore prognostico positivo per l’endpoint cardiovascolare composito meglio della valutazione dei tradizionali fattori di rischio cardiovascolare. Pulse Wave Velocity Aortica, m/s Pressione pulsatoria clinica, mmHg Willum Hansen T et al Circulation 2006;113: 24

25 Schillaci G et al Hypertension 2005;45:1078-1082
La sindrome metabolica, con l’insieme dei diversi fattori che la compongono, si associa ad alterati valori di stiffness arteriosa in pazienti ipertesi essenziali non trattati. Pulse wave velocity (PWV) aortica in pazienti ipertesi con e senza le diverse componenti individuali della sindrome metabolica in accodo con lo NCEP-ATP III. Il valore mediano della PAS era 147 mmHg Sindrome metabolica e stiffness arteriosa. PWV aortica, m/s Schillaci G et al Hypertension 2005;45: 25

26 Linee Guida ESH-ESC 2007 Fattori che influenzano la prognosi nel paziente iperteso Fattori di rischio cardiovascolare per la stratificazione Patologie CV o renali accertate Danno d’organo sub-clinico Diabete Mellito Ipertrofia ventricolare sinistra ECG (Sokolow-Lyon>38 mm; Cornell>2440mm*ms - ECO (MVSI U 125 e D 110 g/m2) Ispessimento Intima-Media carotideo 0,9 mm o placca PWV carotideo-femorale>12 m/s Indice gamba/braccio<0,9 Ipercreatininemia lieve (U 1,3-1,5 mg/dL o D 1,2-1,4 mg/dL) Filtrato glomerulare ridotto (<60 ml/min) o clearance della creatinina (<60 ml/min) Microalbuminuria ( mg/24 ore; albumina/creatinina U 22 e D 31 Cerebrovascolari Ictus, TIA, emorragia cerebrale Cardiache IMA, angina, rivascolarizzazione coronarica, scompenso Renali Nefropatia diabetica, insufficienza renale (SCr U>1,5 mg/dl D>1,4 mg/dl, protenuria (>300 mg/24 ore) Vasculopatia periferica Retinopatia ipertensiva avanzata: emorragie o essudati, papilledema PAS/PAD - PP (nell’anziano) Uomo >55 anni Donna >65 anni Fumo Colesterolo totale >190 mg/dL o C-LDL >115 mg/dL o C-HDL U < 40 o D <46 mg/dL; TG>150 mg/dl FPG mg/dl Anormale OGTT Familiarità per MCV precoci Obesità addominale (U 102 e D 88 cm) Glucosio plasmatico a digiuno (≥126 mg/dL) Glucosio plasmatico postprandiale (>198 mg/dL) La Pulse Wave Velocity aortica (PWV, una metodica non invasiva che permette di valutare la distensibilità parietale a livello arterioso) rappresenta un importante indicatore indipendente del rischio cardiovascolare. Alla luce di tali evidenze non stupisce che la valutazione della PWV carotido-femorale sia stata inserita nelle recenti linee guida ESH/ESC per l’ipertensione arteriosa tra le condizioni di danno d’organo subclinico nell’inquadramento del rischio cardiovascolare globale e del danno d’organo del paziente con ipertensione arteriosa. Nota: la presenza contemporanea da 3 a 5 fattori di rischio compresi tra obesità addominale, alterata glicemia a digiuno, PA≥130/85 mHg, basso HDL-colesterolo e ipertrigliceridemia indica la presenza di sindrome metabolica 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension J Hypertens 2007;25:1105–1187 26 26

27 Alterazioni endoteliali
L‘ipertensione arteriosa induce alterazioni endoteliali mediante l‘azione di angiotensina II Ipertensione Angiotensina II Attivazione di pathways intracellulari Interazione con altri fattori di rischio CV Amplificazione di altri segnali Enzimi di membrana L’angiotensina II svolge un ruolo primario nell’indurre danno cardiovascolare nel paziente iperteso. Essa può, perturbare le molte funzioni svolte dall’endotelio inducendo la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Ciò avviene per la stimolazione di sistemi ossidanti. Il meccanismo principale attraverso il quale i ROS perturbano le funzioni fisiologiche dell’endotelio è rappresentato dal “consumo” di NO con ulteriore riduzione di biodisponibilità. Ossidazione, Infiammazione, NO Alterazioni endoteliali

28 SRAA SRAA SRAA SRAA IPERTENSIONE Presenza di fattori di rischio
Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) è uno dei principali sistemi coinvolti nel danno aterosclerotico. Il SRAA entra a far parte di un “circolo vizioso”, costituito dai diversi fattori di rischio e dalle alterazioni endoteliali precedentemente descritte, che tende ad autoalimentarsi. In accordo con ciò, una particolare attivazione del SRAA può essere osservata in molte patologie coinvolgenti l’apparato cardiovascolare. Presenza di fattori di rischio Presenza di diabete di tipo 2 SRAA Presenza di altre condizioni proaterogene Storia di infarto del miocardio Alterazioni endoteliali SRAA Alterazioni endoteliali Lesioni Vascolari Alterazioni endoteliali SRAA Ipertensione, sistema renina-angiotensina aldosterone e fattori di rischio cardiovascolari Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) è uno dei principali sistemi coinvolti nel danno aterosclerotico. Questo sistema entra a far parte di un “circolo vizioso”, costituito dai diversi fattori di rischio e dalle alterazioni endoteliali precedentemente descritte, che tende ad autoalimentarsi. In accordo con ciò, una particolare attivazione del SRAA può essere osservata in molte patologie coinvolgenti l’apparato cardiovascolare. Aterosclerosi coronarica, carotidea o delle arterie periferiche Presenza di dislipidemia familiare Alterazioni endoteliali SRAA IPERTENSIONE

29 MIGRAZIONE LEUCOCITARIA
La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO determinata dai fattori di rischio cardiovascolare 1 INTEGRITA’ INTIMALE ↓ TROMBOFILIA ↑ 3 NO ↓ La cellula endoteliale rappresenta l’unità regolatrice di una moltitudine di funzioni. Essa presiede alla regolazione del tono vascolare, della emocoagulazione e dell’interazione con le cellule circolanti, che in fisiologia vengono respinte dalla superficie endoteliale ed in patologia, invece, vengono richiamate dalla stessa cellula endoteliale e diventano residenti nello spazio sub-endoteliale. La cellula endoteliale è, pertanto, deputata a garantire l’integrità funzionale e strutturale dell’endotelio e della parete vascolare. 2 4 MIGRAZIONE LEUCOCITARIA NEL SUBENDOTELIO ↑ TONO VASOMOTORE ↑ 29

30 La disfunzione endoteliale è in realtà una multidisfunzione, legata fondamentalmente alla ridotta biodisponibilità di NO determinata dai fattori di rischio cardiovascolare 1 INTEGRITA’ INTIMALE ↓ I fattori di rischio generano danno dell’endotelio vascolare e ne riducono le possibilità riparatoria Aterosclerosi NO ↓ Analizziamo uno degli aspetti relativi alla multidisfunzione: l’incremento della migrazione leucocitaria nel sub-endotelio 30

31 VSMC EC danno meccanico (ipertensione) danno biochimico (AGEs)
I diversi fattori di rischio cardiovascolare inducono disfunzione e danno endoteliale con la generazione di aree intimali danneggiate da stress fisici (ipertensione) o biochimici (AGE). Tale danno può essere peggiorato dalla azione della Angiotensina II che potrebbe interferire anche in vivo con la riendotelizzazione delle aree danneggiate VSMC EC danno meccanico (ipertensione) danno biochimico (AGEs) Proliferazione e migrazione cellule limitrofe In condizioni fisiologiche le cellule endoteliali hanno la capacità di garantire l’integrità intimale grazie alla possibilità di far proliferare e migrare le cellule endoteliali limitrofe favorendo, pertanto, la riparazione del danno. Dati interessanti mostrano inoltre, come angiotensina II riduca la motilità delle cellule endoteliali umane in cultura attraverso l’aumento AT1-mediato dello stress ossidativo intracellulare con conseguente riduzione della biodisponibilità di ossido nitrico. Angiotensina II potrebbe interferire anche in vivo con la riendotelizzazione di aree intimali danneggiate da stress fisici o biochimici. Gli inibitori del recettore AT1 e gli antiossidanti potrebbero, pertanto, esercitare azione protettiva contro questo effetto negativo di Angiotensina II. In condizioni fisiologiche le cellule endoteliali hanno la capacità di garantire l’integrità intimale grazie alla possibilità di far proliferare e migrare le cellule endoteliali limitrofe favorendo, pertanto, la riparazione del danno. ripristino integrità monostrato endoteliale

32 Tono vascolare Interazione con le cellule circolanti
Alla luce di quanto esposto, lo studio della attivazione e della funzione endoteliale riveste oggi un ruolo estremamente importante non solo in termini speculativi ma soprattutto in relazione all’interesse clinico via via sviluppatosi intorno a questo “organo multifunzionale”. Diverse saranno pertanto le prospettive terapeutiche che se applicate, attraverso un miglioramento della funzionalità endoteliale, possono essere considerate in grado di prevenire e/o migliorare l’insorgenza e la progressione del processo aterosclerotico. Mantenimento dell’integrità intimale Interesse Clinico Patogenicità Nuovi Fattori di Rischio Interesse Clinico Patogenicità Nuovi Fattori di Rischio La multifunzionalità dell’endotelio vascolare Lo studio della attivazione e della funzione endoteliale riveste oggi un ruolo estremamente importante non solo in termini speculativi ma soprattutto in relazione all’interesse clinico via via sviluppatosi intorno a questo “organo multifunzionale”. Diverse saranno pertanto le prospettive terapeutiche che se applicate, attraverso un miglioramento della funzionalità endoteliale possono essere considerate in grado di prevenire e/o migliorare l’insorgenza e la progressione del processo aterosclerotico. Prospettive terapeutiche ? Prospettive terapeutiche Prospettive terapeutiche ? Prospettive terapeutiche Interazione con le cellule circolanti Tono vascolare 32

33 Target ideale nella protezione cardiovascolare
Qual è il target ideale? Prevenzione primaria Prevenzione secondaria Modificazioni dello stile di vita e Terapia farmacologica L’approccio terapeutico: il raggiungimento del target idela e della protezione cardiovascolare totale passa, quindi, attraverso la prevenzione primaria e secondaria degli eventi con il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare mediante terapia farmacologica e non farmacologica. Fenotipi (IPA, Gicemia, LDl….) Aterosclerosi 33

34 Disfunzione endoteliale Rimodellamento vascolare
Date le molteplici azioni dannose svolte dalla AT-II (specificamente coinvolte nei processi di inizio, sviluppo e progressione dell’aterosclerosi), non stupisce se tra le prospettive terapeutiche (soprattutto relative alla terapia antiipertensiva) si considerano farmaci in grado di agire sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Bloccare l’azione dell’angiotensina II a livello dei propri recettori AT1, pertanto, può rendere ragione di tutta una serie di benefici conseguenti alla inibizione dei suddetti meccanismi fisiopatologici sullo sviluppo dell’aterosclerosi, sulla protezione dal danno d’organo e quindi sulla prevenzione e la riduzione del rischio e del numero di eventi cardiovascolari. Stress ossidativo Infiammazione NAD(P)H ossidasi  Permeabilità vascolare , infiltrazione leucocitaria  Radicali liberi  Attivazione di vie di segnale (Nf-kß) Perossidazione LDL, LOX-1  Mediatori dell’infiammazione Molecole adesione (VCAM-1, ICAM-1...) Chemochine (MCP-1, interleukin 8…) Citochine (interleukin 1 & 6, TNFα) Fattori di crescita Angiotensina II Ossido nitrico  Vasocostrizione Proliferation di cellule muscolari lisce Attivazione del PAI-1 Deposizione di matrice Angiotensina II e aterosclerosi. In aggiunta al suo fondamentale ruolo volto alla regolazione dei valori pressori e degli equilibri idrosalini, l’angiotensina II (agendo attraverso i recettori AT1) gioca un ruolo chiave in tutti quei processi patogenetici (infiammazione, stress ossidativo, attivazione e disfunzione endoteliale, stiffness arteriosa etc.) specificamente coinvolti nei processi di inizio, sviluppo e progressione dell’aterosclerosi. Aggregazione piastrinica Attivazione metalloproteinasi (MMP) Disfunzione endoteliale Rimodellamento vascolare Schmieder et al. Lancet 2007

35 Bloccando il recettore AT1 dell’angiotensina II avremo pertanto, una consistente riduzione dei valori pressori……

36 La pressione pulsatoria incrementa notevolmente il rischio di eventi cardiaci e cerebrali ed è un fattore predittivo importante di mortalità totale, cardio- e cerebrovascolare e per re-infarto. Anche il declino età-correlato della funzione renale può essere accelerato dalla contemporanea presenza di una pressione pulsatoria elevata : ruolo di olmesartan Effetti di olmesartan sulla pressione pulsatoria (Pulse Pressure) in confronto a placebo Tutti i pazienti PP > 55 mmHg PP > 55 mmHg + età > 65 2 -2 -4 -6 -8 -10 1.2 -1.4 -2.8 * -2.8 Variazione PP (mmHg) -4.3 L’innalzamento della pressione pulsatoria (definita come differenza tra pressione sistolica e pressione diastolica) incrementa notevolmente il rischio di eventi cardiaci e cerebrali ed è un fattore predittivo importante di mortalità totale, cardio- e cerebrovascolare e per re-infarto. Anche il declino età-correlato della funzione renale può essere accelerato dalla contemporanea presenza di una pressione pulsatoria elevata. Gli effetti sulla pressione pulsatoria di olmesartan alle dosi di 5, 20 e 40 mg/die sono stati valutati in una metanalisi di sette studi randomizzati, con un totale di pazienti arruolati, nei quali il trattamento con olmesartan ha prodotto una significativa riduzione della pressione pulsatoria rispetto a placebo, soprattutto in quei pazienti che avevano una elevata pressione pulsatoria al basale (>55 mmHg) e in quei pazienti con pressione pulsatoria elevata e di età ≥65 anni. * -6.7 * Placebo -7.4 * -7.6 # Olmesartan 20 mg -8.8 * Olmesartan 40 mg *p < vs placebo # p < vs placebo Giles TD, Robinson TD. Am J Hypertens 2004; 17:

37 …..ma anche riduzione dello stress ossidativo, della flogosi vascolare e della attivazione endoteliale

38 % variazione TNF- sierico % variazione PCR sierica
Effetti antinfiammatori di olmesartan in pazienti ipertesi (studio EUTOPIA) Lo studio EUTOPIA ha documentato che olmesartan ha la capacità di attenuare in maniera significativa l’entità della flogosi vascolare. In particolare olmesartan è in grado di ridurre significativamente i livelli dei marker di flogosi, quali il TNF- e soprattutto la proteina C reattiva (PCR), alla quale viene tributata una grande attenzione perché considerata forte predittore di eventi cardiovascolari. 10 6 settimane 12 settimane 5 6 settimane 12 settimane -5 % variazione TNF- sierico -5 % variazione PCR sierica -10 -10 * Recentemente lo studio EUTOPIA (EUropean Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis) ha documentato che olmesartan ha la capacità di attenuare in maniera significativa l’entità della flogosi vascolare. In particolare olmesartan è in grado di ridurre significativamente i livelli dei marker di flogosi, quali il TNF- e l’interleuchina (IL)-6 e soprattutto la proteina C reattiva (PCR), alla quale viene tributata una grande attenzione perchè considerata forte predittore di eventi cardiovascolari. Questo studio, multicentrico, in doppio cieco, ha arruolato pazienti ipertesi e con segni di micro-infiammazione vascolare (PCR >3 mg/L), trattati per 12 settimane con olmesartan medoxomil 20 mg/die (n= 100) o placebo (n=99) e, a partire dalla 6ª settimana, anche con pravastatina. Dopo 6 settimane olmesartan, rispetto a placebo, ha ridotto significativamente i marker di flogosi PCR, TNF-, IL-6, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) e monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), confermando l’ipotesi che il blocco degli effetti dell’angiotensina II ha come diretta conseguenza evidenti effetti antiflogistici con benefici che si aggiungono alla ben nota azione antipertensiva. 1. Fliser D et al. Circulation 2004; 110: -15 -15 # § * -20 -20 ** * p < 0.05 vs basale ** p < 0.02 vs basale # p 0.01 vs basale § p<0.05 olmesartan vs placebo Olmesartan 20 mg/die Placebo Fliser D et al. Circulation 2004; 110:

39 Target ideale nella protezione cardiovascolare
Qual è il target ideale? Prevenzione primaria Prevenzione secondaria Modificazioni dello stile di vita e Terapia farmacologica Fenotipi (IPA, Gicemia, LDl….) Aterosclerosi 39

40 Effetto della perdita di peso sulla disfunzione endoteliale e lo stress ossidativo in pazienti obesi a basso rischio cardiovascolare Body Mass Index Soluble CD40L (ng/mL) 8-iso-PGF2a (pg/L) P<0.001 P<0.001 P<0.001 La riduzione del peso corporeo riduce la disfunzione endoteliale riducendo l’attivazione piastrinica (CD40L) e lo stress ossidativo (8-iso-PGF2α) in soggetti obesi con basso rischio cardiovascolare Desideri G and Ferri C JAMA 2003

41 Fumo Ipertensione Ipercolesterolemia Diabete plus vitamin C
Taddei S et al, Circulation 1998 Raitakari T et al, JACC 2000 plus vitamin C Ipertensione Fumo La premessa che lo stress ossidativo giochi un ruolo importante nell’aterogenesi implica che lo sviluppo e la progressione dell’aterosclerosi possano essere inibiti da sostanze antiossidanti. Perciò una “dieta antiossidante“ a base di acido ascorbico ( vitamina C) e alfa tocoferolo (vitamina E) può proteggere dallo sviluppo e dalla progressione della malattia ateromasica. Skyrme-Jones RAP et al JACC 2000 Ting HH et al, Circulation 1997 Gli antiossidanti ripristinano la funzione endoteliale Ipercolesterolemia Diabete

42 I flavonoidi sono uno dei più importanti gruppi di composti con azione antiossidante presenti in natura. Essi sono rappresentati in frutta e vegetali. Il tè, il cacao ed il vino rosso ne sono particolarmente ricchi.

43 Flow-mediated dilation (%) Flow-mediated dilation (%)
La somministrazione per 15 giorni di cioccolato nero ricco in flavonoidi migliorava significativamente la vasodilatazione endotelio-dipendente in pazienti ipertesi con intolleranza al glucosio. Al contrario, la assunzione di cioccolato placebo non sortiva alcun effetto significativo sullo stesso parametro esaminato Cioccolato Placebo Base Cioccolato nero Grassi et al, J Nutr Sep;138(9): p<0.0001 n.s. Flow-mediated dilation (%) Flow-mediated dilation (%) Questo rcente studio mostra come l’assunzione di cioccolato (uno dei cibi a più alto contenuto di flavonoidi) sia in grado di incrementare la funzionalità dell’endotelio (valutata mediante FMD) e quindi potenzialmente prevenire, il danno cardiovascolare Base Dopo cioccolato nero Base Dopo cioccolato placebo

44 Correggere lo stile di vita non è solo sacrificio……..
Dieta mediterranea, cacao e malattia cardiovascolare: una vita più dolce, una vita più lunga o entrambe? Claudio Ferri a and Guido Grassi b a Dipartimento di Medicina Interna e Sanità Pubblica – Università di L’Aquila, L’Aquila and b Clinica Medica – Dipartimento di Medicina Clinica, Prevenzione e Biotecnologie Sanitarie, Monza, Italy .. Il termine Dieta Mediterranea … il messaggio immediato di una sana dieta isoenergetica, con una grande varietà di alimenti, in gran parte dell'origine vegetale piuttosto che animale, che può chiaramente impiegare gli effetti benefici su aterosclerosi e sulle relative conseguenze cardiovascolari e cerebrovascolari. J Hypertens 2003, 21: L’aggiunta del ciocccolato (potenzialmente in grado di proteggere il sistema cardiovascolare) alla dieta mediterranea (già nota per le sue capacità protettive) potrebbe “addolcire” il sacrificio che spesso viene associato alle indicazioni per la modificazione dello stile di vita (dieta e attività fisica). 44

45 Target ideale nella protezione cardiovascolare
Qual è il target ideale? Prevenzione primaria Prevenzione secondaria Modificazioni dello stile di vita e Terapia farmacologica in grado di modificare il corso di malattia, come nel caso degli antagonisti del recettore AT1 L’approccio terapeutico: il raggiungimento del target idela e della protezione cardiovascolare totale passa, quindi, attraverso la prevenzione primaria e secondaria degli eventi con il controllo dei fattori di rischio cardiovascolare mediante terapia farmacologica e non farmacologica. Fenotipi (IPA, Gicemia, LDl….) Aterosclerosi 45