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Ab monoclonali nelle CIDP
Perché si, perché no Dott.ssa Luana Benedetti Responsabile ambulatorio Malattie neuromuscolari e Malattie rare Osp. Sant’Andrea, La Spezia
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Perché? Perché SI? Perché NO?
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Perché? Perché SI? Perché NO?
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Perchè? Pz non responder a tp convenzionali
Come terapia di mantenimento Per dilazionare/ridurre IVIg – steroidi Non esistono tutt’ora sicure evidenze di efficacia sugli immunosoppressori classici
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Perchè? Pz non responder a tp convenzionali
Come terapia di mantenimento Per dilazionare/ridurre IVIg – steroidi Non esistono tutt’ora sicure evidenze di efficacia sugli immunosoppressori classici
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Immunosoppressori Tipo studio: retrospettivo italiano
Numero pt: 110 non responder a terapie convenzionali
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RISULTATI 25% pz refrattari a tp convenzionali rispondono a IA
No differenze significative di risposta fra i diversi IA (17-38%), eccetto IFNβ-1a nessun responder Farmaco più usato: AZA, meno usato IFNβ-1a Farmaco meno tollerato: Ciclosporina, più tollerato: MTX AZA usato più freq. in forme “lievi” e ciclofosfamide in forme “gravi”
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Immunosoppressori CIDP
Cochrane 2013
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Immunosoppressori CIDP
Studi non controllati Farmaco N° Studi N° pz totali trattati N° pz responder % pz responder CyP 7 37 29 78 % CsA 41 30 73 % IFNβ-1a 5 31 15 48 % MFM 6 11 38 % AZA 2 63 %
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Immunosoppressori CIDP
4 Studi randomizzati Autore Anno Farmaco Risultati Dyck 1985 AZA+prednisone vs prednisone Nessuna differenza significativa in outcome clinici ed ENG. Entrambi i gruppi migliorano di 20 p.ti al neuropathy impairment score (p<0.03) vs baseline Hadden 1999 IFNβ-1a s.c vs placebo Nessuna differenza significativa in outcome clinici ed ENG 1 pt trattato con IFNβ-1 e 2 pt con placebo migliorano Hughes 2010 IFNβ-1a i.m vs placebo Nessuna differenza significativa nel dosaggio IVIg fra i 2 gruppi però IFN riduce dose IVIg nei pz che richiedevano dosaggio maggiore o che erano più gravi (MRC) al baseline RMC 2009 MTX vs placebo No differenze significative tra i 2 gruppi Nel 52% dei pz trattati con MTX e nel 44% dei pz trattati con placebo è stato pox ridurre le IVIg o steroidi del 20%.
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Le evidenze degli studi osservazionali sono comunque insuf.
Cochrane 2013 I pochi studi controllati non mostrano significativi benefici ma per la breve durata e l’esiguità del campione non consentono di escludere una loro possibile efficacia Le evidenze degli studi osservazionali sono comunque insuf. Necessari Trial randomizzati e controllati
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Perchè? Pz non responder a tp convenzionali
Come terapia di mantenimento Per dilazionare/ridurre IVIg – steroidi Non esistono tutt’ora sicure evidenze di efficacia sugli immunosoppressori classici Hanno meccanismo d’azione più selettivo rispetto agli immunosoppressori classici
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Immunosoppressori classici
meccanismo d’azione Farmaco Meccanismo d’Azione Dosaggio CyP Agente alchilante Cell a rapida proliferazione Agisce sia su linf B che T 1g/m2 e.v /mese x 6 mesi oppure 2 mg/Kg/die x os CsA Inibisce il fattore nucleare di attivazione di cellule T e previene trascrizione mRNA IL-2 5 mg/Kg/die (mantenere dosaggio su sangue: ng/ml) MTX Interferisce sintesi purine, agisce su cell rapida proliferazione 7-15 mg/sett i.m ed il giorno seguente folati MFM Agendo unicamente su via di sintesi de novo delle purine inibisce linfociti ma non altre cell ad alta proliferazione Non è un nucleotide pertanto non entra nella costituzione del DNA e non è mutageno 1g x 2/die x os AZA Inibisce sintesi acidi nucleici 2-3 mg/Kg/die Studi non controllati
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mAb Meccanismo D’azione Indicazioni Tipo PN Razionale Dosaggio Rituximab Anti-CD20 NHL AR Anti-MAG MMN CIDP Ab mediata ? 375 mg/m2/sett x 4 sett 1000mg/sett x 2 sett Alemtuzumab Anti-CD52 B-LLC +++ T attivati 30 mg/die x 5 gg e.v Natalizumab Anti-VLA4 SM 300 mg e.v Eculizumab Anti-C5 GBS Ab anti-GM1 Azione complemento mediata 600mg/sett x 4 sett
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Perché? Perché SI? Perché NO?
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Evidenza di efficacia in PN anti-MAG Studi prospettici non controllati
RITUXIMAB, perché si? (1) Evidenza di efficacia in PN anti-MAG Studi prospettici non controllati JPNS Jun 2007;12:
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Steck Muscle&Nerve 2003 Benedetti JPNS 2007 Benedetti PNS Utah 2007 Delmont J Neurol 2011 N° pz 9 13 26 6 Scale cliniche NDS, NSS INCAT, MRC, ISS ISS, ONLS % pz migliorati 66% 62% Diminuz IgM 58% 39% 33% 44% Diminuz Ab anti-MAG 52% 87% 81% sAE no Follow-up 9-12; Deplezione linf B CD19+ fino al 9° mese; Tempo risposta anticorpale 3 mesi, clinica 6-8 mesi
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Evidenza di efficacia in PN anti-MAG
RITUXIMAB, perché si? (2) Evidenza di efficacia in PN anti-MAG Studi controllati
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Steck Muscle&Nerve 2003 Benedetti JPNS 2007 Benedetti PNS Utah 2007 Delmont J Neurol 2011 Dalakas Ann Neurol 2009 Lèger Neurology 2013 N° pz 9 13 26 6 13 vs 13 placebo 26 vs 28 placebo Scale cliniche NDS, NSS INCAT, MRC, ISS ISS, ONLS INCAT ISS, INCAT, SF-36 % pz migliorati 66% 62% 69% No ISS Si INCAT, SF-36 Diminuz IgM 58% 39% 33% 44% 34% si Diminuz Ab anti-MAG 52% 87% 81% 50% sAE no No diff vs placebo
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Determina beneficio duraturo
RITUXIMAB, perché si? (3) Determina beneficio duraturo Clinical/Scientific Notes Neurology 2008;71: Long-term effect of Rituximab in anti-MAG polyneuropathy L. Benedetti, C. Briani, D. Franciotta, M. Carpo, L. Padua, G. Zara, R. Zambello, M.P Sormani, GL. Mancardi, E.Nobile-Orazio, A. Schenone Follow-up di 3 anni di 10 pz responder (1 punto in almeno 2 scale cliniche) CLINICAL RESULTS Clinical improvement persisted in 6 patients 4 patients relapsed at months 24-36
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Evidenza di efficacia in CIDP
RITUXIMAB, perché si? (4) Evidenza di efficacia in CIDP In singoli case report European Journal of Neurology 2004;11: Rituximab-responsive CIDP Briani C, Zara G, Zambello R,Trentin L, Rana M, Zaja F Muscle&Nerve 2008;38: Rituximab efficacy in CIDP associated with idiopathic thrombocytopenic purpura Benedetti L, Franciotta D, Beronio A, Cadenotti L, Gobbi M, Mancardi GL, Schenone A, Tartaglione A 21
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RITUXIMAB, perché si? (5) Evidenza di efficacia in CIDP In studio retrospettivo Pazienti: 13 pazienti o resistenti a tp convenzionali o dipendenti da IVIg / PEX Risultati: 6 pz miglioramento clinico consistente: MRC ≥ 4 punti INCAT ≤ 2 punti 1 pz migl clinico + sosp IVIg 2 pz stabili con sosp IVIg o PEX
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RITUXIMAB e CIDP Revisione della letteratura
Munch C et al. J. Neurol Sci. 2007;256: Knecht H et al. Neurology 2004;63: Gorson K et al. Muscle&Nerve 2007;35:66-69 Gono T et al. J Clinic Neurosci. 2006;13: Kilidireas C et al. Leuk Lymphoma 2006;47:
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RITUXIMAB e CIDP Nostri dati (13pz) Letteratura (6pz) % risposta
NR 25% R 75% R 66% Mal. Ematol. associata NR 1/3 R 7/9 NR 0/2 R 3/4 Durata PN (media) NR 10 aa R 3 aa NR 5 aa R 1aa Tempi di risposta (media) 2,6 mesi 2,7 mesi Follow-up (senza ricadute) ≥ 1 aa
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RITUXIMAB e CIDP Inflammatory neuropathy Consortium Meeting
Paris, July 4-5, 2008 20 pz europei con CIDP trattati con Rituximab Lunn M. Dati non pubblicati
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RITUXIMAB, perché si? (6) Farmaco ben tollerato
Steck Muscle&Nerve 2003 Benedetti JPNS 2007 Benedetti PNS Utah 2007 Delmont J Neurol 2011 Dalakas Ann Neurol 2009 Lèger Neurology 2013 N° pz 9 13 26 6 13 vs 13 placebo 26 vs 28 placebo Scale cliniche NDS, NSS INCAT, MRC, ISS ISS, ONLS INCAT ISS, INCAT, SF-36 % pz migliorati 66% 62% 69% No ISS Si INCAT, SF-36 Diminuz IgM 58% 39% 33% 44% 34% si Diminuz Ab anti-MAG 52% 87% 81% 50% sAE no No diff vs placebo
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Evidenza di efficacia in CIDP pediatriche
RITUXIMAB, perché si? (7) Evidenza di efficacia in CIDP pediatriche Evolution and treatment of childhood chronic inflammatory polyneuropathy. Rossignol E et al. Pediatr Neurol 2007 4 bimbi Tempo risposta < 3 mesi Remissione almeno 1 aa Ben tollerato
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Perché? Perché SI? Perché NO?
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Fattori predittivi di risposta
RITUXIMAB, perché no? (1) Fattori predittivi di risposta Pazienti non responder Più lunga durata malattia Danno assonale all’ENG Risultati che non raggiungono la significatività
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Fattori predittivi di risposta
RITUXIMAB, perché no? Fattori predittivi di risposta -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,2 0,4 Ab anti-MAG baseline (log scale) % ISS change Il miglioramento clinico correla in modo significativo con un più BASSO titolo di Ab anti-MAG al baseline Benedetti et al. JPNS 2007 ? Risultati contrastanti Il miglioramento clinico correla in modo significativo con un più ALTO titolo di Ab anti-MAG al baseline Dalakas M et al. Ann Neurol 2009
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Fattori predittivi di risposta
RITUXIMAB, perché no? Fattori predittivi di risposta JNNP 2011
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Fattori predittivi di risposta
RITUXIMAB, perché no? Fattori predittivi di risposta 2015 A Pz responder B C non responder
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Fattori predittivi di risposta
RITUXIMAB, perché no? Fattori predittivi di risposta JNNP 2014
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Sono descritti peggioramenti durante il trattamento
RITUXIMAB, perché no? (2) Sono descritti peggioramenti durante il trattamento 3 casi + 7 revisione della letteratura Rapido e grave peggioramento durante il periodo di trattamento Il peggioramento è transitorio e reversibile (sett/mesi)
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RITUXIMAB, perché no? (3) > Rischio se il pz è politrattato
Rischio PML Rischio di PML in popolaz generale: 0.3/100000 in pz con RA /100000 in pz con RA trattati Rtx 4-5/100000 Verheyen et al. Med Micr Immunol 2015 57 casi di PML in pazienti affetti da malattie linfoproliferative, LES, AR trattati con Rituximab Erano stati tutti politrattati Carson et al. Blood 2009 34 casi di PML in pazienti affetti da malattie reumatologiche trattati con Rituximab 4 al momento dell’insorgenza della PML non erano politrattati ma prima erano già stati trattati con più immunosoppressori Molloy et al. Arth & Rheumat 2012 > Rischio se il pz è politrattato
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mAb Meccanismo D’azione Indicazioni Tipo PN Razionale Dosaggio Rituximab Anti-CD20 NHL AR Anti-MAG MMN CANOMAD CIDP Ab mediata ? 375 mg/m2/sett x 4 sett 1000mg/sett x 2 sett Alemtuzumab Anti-CD52 B-LLC +++ T attivati 30 mg/die x 5 gg e.v Natalizumab Anti-VLA4 SM 300 mg e.v Eculizumab Anti-C5 Ab anti-GM1 Azione complemento mediata 600mg/sett x 4 sett
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Evidenza di efficacia in CIDP
Alemtuzumab, perché si? Evidenza di efficacia in CIDP Studio retrospettivo Numero pazienti: 7 CIDP IVIg dipendenti NR a tp imm. Marsh C et al. J. Neurol 2010;257: Risultati Riduzione freq. somministrazione IVIg da 22 a 136 gg (p= 0.062) Riduzione dosaggio IVIg da 202 a 149g per pz (p=0.046) Remissione malattia no IVIg x 18 mesi
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Alemtuzumab, perché no? Eventi avversi B soppressi per 8 mesi
Non ben tollerato Marsh C et al. J. Neurol 2010;257: Eventi avversi 2 pz rash cutaneo 2 pz Ab anti-TPO 1 pz Ab anti-TSH-R, M. Graves dopo 3 aa 1 pz rash + sintomi sistemici (ospedaliz. Tp cortisonica) 1 pz anemia emolitica autoimmune dopo 18 mesi (splenectomia, decesso) B soppressi per 8 mesi T soppressi per mesi Reazioni autoI descritte anche dopo 3 aa dal trattamento
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mAb Meccanismo D’azione Indicazioni Tipo PN Razionale Dosaggio Rituximab Anti-CD20 NHL AR Anti-MAG MMN CANOMAD CIDP Ab mediata ? 375 mg/m2/sett x 4 sett 1000mg/sett x 2 sett Alemtuzumab Anti-CD52 B-LLC +++ T attivati 30 mg/die x 5 gg e.v Natalizumab Anti-VLA4 SM 300 mg e.v Eculizumab Anti-C5 GBS Ab anti-GM1 Azione complemento mediata 600mg/sett x 4 sett
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Natalizumab, perché no? 1 pz 61 aa Gravemente tetraparetica
Non responder a IVIg, steroidi, AZA, MFM, CyP RISULTATI Dopo 3 sett da Natalizumab peggioramento INCAT Evidente presa di contrasto a livello radici lombari
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mAb Meccanismo D’azione Indicazioni Tipo PN Razionale Dosaggio Rituximab Anti-CD20 NHL AR Anti-MAG MMN CANOMAD CIDP Ab mediata ? 375 mg/m2/sett x 4 sett 1000mg/sett x 2 sett Alemtuzumab Anti-CD52 B-LLC +++ T attivati 30 mg/die x 5 gg e.v Natalizumab Anti-VLA4 SM 300 mg e.v Eculizumab Anti-C5 GBS Ab anti-GM1 Azione complemento mediata 600mg/sett x 4 sett
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ECULIZUMAB and GBS Perché si
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ECULIZUMAB and MMN, Perché no (1)
Fitzpatrick AM et al. JPNS 2011;16:84-91 Tipo studio: prospettico, non controllato N° pazienti: 13 MMN IVIg dipendenti Follow-up: 3 mesi no cambiamenti MRC no cambiamenti dosaggio/frequenza IVIg lieve tendenza miglioramento miometro, no significativo
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ECULIZUMAB Perché no? (2)
Regime terapeutico più «impegnativo» rispetto ad altri mAb 600 mg e.v/sett x 4 sett 900 mg alla 5° sett 900 mg ogni 2 sett per mantenimento Richiede vaccino x Neisseria meningitidis
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CONCLUSIONI Rituximab efficace PN da Ab-anti-MAG
CIDP associate a malattia ematologica buona tollerabilità, anche in età pediatrica Alemtuzumab poche evidenze efficacia in CIDP (3/7 pz) scarsa tollerabilità Natalizumab 1 case report, non efficace Eculizumab non efficace MMN in sperimentazione su GBS
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TRIAL in corso ClinicalTrials.gov Neuropatia Farmaco Tipo studio fase
Endpoint primario CIDP Alemtuzumab Open label 4 Miglioramento clinico GBS Eculizumab+IVIg Randomizzato Vs IVIg 2 Tollerabilità
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GRAZIE PER L’ATTENZIONE
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