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Via intrinseca via estrinseca Superficie di contatto Lesione tessutale Fattore tessutale FibrinogenoFibrinaFibrina insolubile piastrine Vit- K dipendenti.

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Presentazione sul tema: "Via intrinseca via estrinseca Superficie di contatto Lesione tessutale Fattore tessutale FibrinogenoFibrinaFibrina insolubile piastrine Vit- K dipendenti."— Transcript della presentazione:

1 via intrinseca via estrinseca Superficie di contatto Lesione tessutale Fattore tessutale FibrinogenoFibrinaFibrina insolubile piastrine Vit- K dipendenti Fosfolipidi ANTICOAGULANTI Antagonisti della vit.K Antagonisti indiretti del: Fattore Xa Fattore IIa Antagonisti diretti del: Fattore Xa Fattore IIa

2 Meccanismo dazione degli anticoagulanti orali (antagonisti della vitamina K 1 ) warfarina Vit. K1 epossido reduttasi Vit. KO Vit.KH 2 carbossilazione fattori II, VII, IX, X inibizione

3 DICUMAROLICI: warfarina, acenocumarolo ANTICOAGULANTI ORALI INDANDIONICI: fenindione Latenza delleffetto: 8-12 ore inizio 2-3 giorni effetto massimo Emivita dei fattori Vitamina K- dipendenti: procoagulantianticoagulanti VII6 hproteina C8 h IX24 hproteina S30 h X36 h II50 h Farmacocinetica: Somministrazione orale ( biodisponibilità elevata) Emivita lunga:acenocumarolo: ~ 24 h warfarina:~ 36 h Metabolismo epatico:notevolmente variabile ( polimorfismo del CYP2C9 ) Volume di distribuzione ridotto (elevato legame con le proteine, passaggio transplacentare)

4 dose di 10 mg di warfarina (n = 57)

5 Monitoraggio delleffetto anticoagulante: tempo di protrombina (range: %) INR (range: 2-3)

6 INR = 2-3

7 CYP2C C>T (*2) CYP2C A>T (*3) S-warfarina Vit. K1 epossido reduttasi Vit. KO Vit.KH 2 carbossilazione fattori II, VII, IX, X Dieta inibiz. / induz. enzimatica CYP4F C>T VKORC G>A Citocromo P450 4F2 ω-OH-Vit.K (inattiva) Citocromo P450 2C9 7OH-warfarina (inattiva) Cause di variabilità della risposta alla warfarina

8 DOSE 2 = 7.40 – 0.027(ETÀ) (BSA) – 1.04(VKORC1 AG) – 2.12(VKORC1 AA) – 0.79(CYP2C9 *1*2) – 1.17(CYP2C9 *1*3) – 1.81(CYP2C9 *2*2+*2*3+*3*3) – 0.71(CYP4F2 CC) – 0.47(CYP4F2 CT) Algoritmo di previsione della dose di mantenimento di warfarina

9 EFFETTI INDESIDERATI: Emorragie (antidoto: mg di Vitamina K1) Necrosi cutanea (rara) Reazioni allergiche (fenindinone) Malformazioni fetali Resistenza al trattamento (genetica) INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: farmacocinetiche (induzione/inibizione enzimatica) farmacodinamiche (potenziamento/antagonismo)

10 ANTICOAGULANTI FISIOLOGICI Proteina CProteina C attivata trombina + tromboplastina Proteina S (cofattore) inibizione dei fattori Va e VIIIa Drotrecogina-alfa attivata: analogo sintetico della proteina C attivata (indicazione: sepsi grave, ritirato dal commercio nellottobre 2011 per inefficacia)

11 Interazioni della warfarina Inibitori del metabolismo: Amiodarone Metronidazolo, fluconazolo Sulfinpirazone, fenilbutazone Co-trimossazolo Disulfiram Induttori del metabolismo: Barbiturici Fenitoina, carbamazepina Rifampicina Iperico Potenziamento farmacodinamico: Aspirina ad alte dosi Cefalosporine ( con gruppo metil-tio-tetrazolico ) Amiodarone Antibiotici orali ad ampio spettro Insufficienza epatica Ipertiroidismo Mirtillo Antagonismo farmacodinamico: Vitamina K Estrogeni Ipotiroidismo Verdure a foglia larga

12 PROTROMBINATROMBINA FIBRINOGENO FIBRINA TF + VIIa IXa VIIIa Xa Va aggregazione piastrinica XIIIa stabilizza ANTITROMBINA Xa (IXa, XIa, XIIa) inibitori diretti della trombina: lepirudina bivalirudina dabigatran inibitori indiretti della trombina: eparina (non frazionata) inibitori indiretti del fattore Xa: eparine a basso p.m. fondaparinux idraparinux inibitori diretti del fattore Xa: rivaroxaban apixaban endoxaban Anticoagulanti inibitori di: 1) trombina (IIa) 2) fattore Xa

13 AT-III T Xa 5 eparina AT-III Xa SENZA EPARINA T complesso ternario dissociazione delleparina Effetti dellantitrombina III 513 eparina CON EPARINA

14 Caratteristiche farmacologiche delleparina EFFETTI ANTITROMBOTICI Solo delle molecole contengono la sequenza pentasaccaride, si legano allantitrombina III e inattivano la trombina ALTRI EFFETTI Attiva gli osteoclasti e inibisce la proliferazione degli osteoblasti (osteoporosi!) Attiva la lipoproteina lipasi (azione chiarificatrice plasmatica) Effetto antialdosteronico

15 Caratteristiche farmacologiche delleparina MONITORAGGIO DELLEFFETTO ANTITROMBOTICO aPPT (sec) valore normale: s range terapeutico: volte il tempo di controllo (6h dalla somministrazione) concentrazione plasmatica di eparina (unità anti fattore Xa) range terapeutico: UI/mL NEUTRALIZZAZIONE DELLEFFETTO Protamina solfato = 1 mg per 100 UI di eparina

16 COMPLICANZE NON EMORRAGICHE DELLEPARINA Trombocitopenia da aggregazione (trombosi paradossa, CID) meccanismo:anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4 legame del complesso Ag-Ac con le piastrine aggregazione e trombosi trattamento:sospensione eparina, somministrazione lepirudina Resistenza alleparina meccansimi:deficit di antitrombina III aumentata clearance delleparina aumentato legame con le proteine plasmatiche livelli elevati di fattore VIII

17 Caratteristiche farmacologiche delleparina FARMACOCINETICA Biodisponibilità per via s.c. dose-dipendente Elevato legame con le proteine plasmatiche (piccolo VD = L/Kg) 1) captazione e depolimerizzazione da parte di macrofagi e cell. endoteliali: rapido e saturabile Doppio meccanismo(frazione ad alto p.m.) di eliminazione 2) escrezione renale: lento e non saturabile (frazione a basso p.m.)

18 bassaterapeuticaalta CINETICA SATURABILE

19 LIMITI DELLEPARINA Alta variabilità interindividuale delleffetto a causa di: biodisponibilità s.c. variabile alto legame con le proteine plasmatiche cinetica saturabile fenomeni di resistenza

20 Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m. Ottenute per depolimerizzazione chimica o enzimatica delleparina Peso molecolare tra 1000 e d Il 50-75% delle molecole non supera la lunghezza di 18 monosaccaridi e inattiva solo il fattore Xa Il restante 25-50% può inattivare anche la trombina La protamina solfato antagonizza parzialmente leffetto Biodisponibilità sottocutanea: 80-90% Picco di attività dopo 3-5 h Emivita di 3-6h, indipendente dalla dose

21 peso molecolare (dalton) N° molecole 3000 eparine a basso p.m. eparina DISTRIBUZIONE DEL PESO MOLECOLARE

22 Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m. CONSEGUENZE BIOLOGICHE DEL MINOR LEGAME CON PROTEINE E CELLULE BERSAGLIOEFFETTO BIOLOGICOCONSEGUENZE CLINICHE Trombinaaumento del rapporto irrilevanti anti-Xa/anti-IIa Proteinerisposta anticoagulante monitoraggio delleffetto più prevedibile non necessario Magrofagi,eliminazione renale emivita più lunga, Endotelio 1-2 sommin./die Piastrine minor frequenza di minor rischio di anticorpi anti-eparina/FP4 trombocitopenia Osteoblasti minore attivazione ridotta incidenza degli osteoclasti di osteoporosi

23 Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m. rapporto EPARINA p.m. anti Xa/IIa Ardeparina Bemiparina Certoparina Dalteparina Enoxaparina Nadroparina Parnaparina Reviparina Tinzaparina

24 Caratteristiche farmacologiche delle eparine a basso p.m. USO IN CONDIZIONI PARTICOLARI Insufficienza renale avanzata: 1.Rischio di accumulo 2.Possibili differenze tra le varie eparine a basso p.m. 3.Preferibile leparina non frazionata Gravidanza: 1.Non superano la barriera emato-placentare 2.Potrebbero essere necessarie dosi più elevate (aumento vol. plasmatico) 3.Sospensione 24 ore prima dellinduzione del parto

25 RISCHIO DI EMORRAGIE MAGGIORI incidenza (%) Meta-analisin°ptsLMWHUFHrischio relativo P Lensing et al < Siragusa et al = 0.01 Dolovich et al = 0.08 LMWH = eparine a basso peso molecolare UFH = eparina non frazionata

26 eparine a bassofondaparinuxidraparinux Biodisponibilità 80-90% 100% 100% Emivita (h) CL renale sì sì sì Piastrinopenia +/- - - Neutralizzazione parziale no no con protamina Caratteristiche farmacologiche dei pentasaccaridi (effetto anti-Xa)

27 INIBITORI DIRETTI DELLA TROMBINA Farmacovia di somm.emivitavia di eliminazione Lepirudina ev,sc 80 min rene Desirudina ev,sc30 min rene, fegato Bivalirudina ev 25 min rene, fegato Argatroban ev 45 min fegato Melagatran ev,sc 2-3 h rene Ximelagatran os 3-5 h rene Dabigatran os 7-17 h rene

28 FARMACOWARFARINDABIGATRANRIVAROXABANAPIXABAN Bersaglio VKOR trombina fattore Xafattore Xa Profarmaco no sì no no Biodisponibilità >95% 6.5% 80% 66% Tempo di picco h 1-2 h h 3 h Emivita 40 h 9-13 h 7-11 h 8-15 h Dosi/die Eliminazione 0% 80% 36% 25% renale MetabolismoCYP2C9 UGT CYP3A4CYP3A4 Interazioni induttori, induttori induttori induttori potenzialiinibitori di inibitori di inibitori diinibitori di enzimi e P-gp P-gp enzimi e P-gp enzimi e P-gp Monitoraggio coagulazione sì (INR) no no no Antidoto Vit. K no no no specifico

29 SISTEMA FIBRINOLITICO attivatore tessutale del plasminogeno (t-PA) pro-urokinasi urokinasi (UK) PLASMINOGENOPLASMINA FIBRINA PRODOTTI di DEGRADAZIONE

30 FARMACI FIBRINOLITICI FIBRINAPLASMINOGENO nel plasmalegato alla fibrina α 2 -antiplasmina PLASMINA FIBRINOGENOFIBRINA fattore V fattore VIII EMORRAGIATROMBOLISI (nel plasma)(nel trombo) Urokinasi Streptokinasi attivatore tessutale del plasminogeno ricombinante (rt-PA) e derivati ac. ε-aminocaproico ac. tranessamico degrada

31 FARMACI ANTITROMBOTICI (sommario) inibitori COX-1 piastrinica (aspirina) inibitori trombossano sintetasi (dazossiben) Antiaggregantianaloghi della prostaciclina (iloprost) piastriniciinibitori della fosfodiesterasi (dipiridamolo) antagonisti recettore ADP (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel) antagonisti recettore fibrinogeno (abiciximab, tirofiban, eptifibatide) antagonisti vitamina K (warfarina, acenocumarolo) inibitori indiretti trombina (eparina non frazionata) Anticoagulantiinibitori indiretti fattore Xa (eparine a basso p.m., fondaparinux) inibitori diretti trombina (lepirudina, dabigatran) inibitori diretti fattore Xa (rivaroxaban, apixaban, endoxaban) inibitori fattori Va e VIIIa (drotrecogina-alfa) Fibrinoliticiattivatori del plasminogeno (streptokinasi, urokinasi, rt-PA)

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