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Biologia, clinica e terapia delle malattie oncoematologiche pediatriche Bologna, 21 Ottobre 2004.

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Presentazione sul tema: "Biologia, clinica e terapia delle malattie oncoematologiche pediatriche Bologna, 21 Ottobre 2004."— Transcript della presentazione:

1 Biologia, clinica e terapia delle malattie oncoematologiche pediatriche Bologna, 21 Ottobre 2004

2 Marzo 2000 Cellule linfoidi B del centro germinativo Riarrangiamento clonale dei geni delle Ig Non funzionaleFunzionale MH variante classicaMH PL Memory cell

3 Cellule linfoidi B del centro germinativo mancano i fattori di trascrizione caratteristici dei linfociti B (BOB.1, OCT.2, PU.1) mancano (Syk, BLNK, PLC-g2, Lyn) o hanno espressione variabile (Fyn) le molecole coinvolte con la transduzione intracellulare del segnale nei linfociti B però Marafioti T et al, Blood 2004; 103:

4 Cellule linfoidi B del centro germinativo mantengono i fattori di trascrizione caratteristici dei linfociti B: BOB.1, OCT.2, PU.1 mantengono Syk, BLNK, PLC-g2, Fyn, ma Lyn kinasi è frequentemente negativa (a differenza dei normali linfociti B o nei linfomi dorigine B) che Marafioti T et al, Blood 2004; 103:

5 Marzo 2000 Paesi occidentali: EBERs % dei casi Paesi in via di sviluppo: EBERs+ 90% dei casi Malattia di Hodgkin e Azione trasformante anti-apoptotica Pazienti sieronegativi: quale patogenesi? Proliferazione e assetto immunofenotipico della cellula H-RS

6 Linfoma di Hodgkin Epidemiologia Marzo 2000 M : F = 2.3 : 1 Incidenza in Italia: 4.6 / anno / di soggetti di età 0-15 anni (Registro di Torino 82-86) bambini di età <15 anni (Dati ISTAT 1989) 47 nuovi casi / anno

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8 Classificazione in stadi di Ann Arbor Stadio I Compromissione di una singola regione linfonodale (I) o di un singolo organo o di una sede extralinfatica (IE) Stadio II Compromissione di due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (II) o interessamento localizzato di un organo o di una sede extralinfatica associata ad una o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (IIE). Il numero delle regioni linfonodali compromesse deve esere possibilmente segnalato (es. II3) Stadio III Compromissione di una o più regioni linfonodali sopra o sottodiaframmatiche (III) che possono essere associate ad un interessamento localizzato di un organo o di una sede extralinfatica (IIIE) o a interessamento della milza (IIIS) o di entrambi (IIIES) Stadio IV Compromissione diffusa o disseminata di uno o più organi o tessuti extralinfatici con o senza contemporaneo interessamento di stazioni linfonodali. La sede di compromissione extralinfatica deve essere ulteriormente definita da simboli. Tutti gli stadi vengono sottoclassificati A o B per indicare rispettivamente lassenza o la presenza di: 1) perdita di peso > 10% nei 6 mesi precedenti senza cause note; 2) febbre > 38°C senza segni di infezione in atto; 3) sudorazione notturna

9 Linfoma di Hodgkin in età pediatrica Prot. AIEOP-MH96-CNR n° pz cervicali 13967% mediastiniche14067% ilo polmonare5828% para-aortici3718% ascellari2512% ilo epatico19 9% mesenterici19 9% ilo splenico15 7% n° pz cervicali 13967% mediastiniche14067% ilo polmonare5828% para-aortici3718% ascellari2512% ilo epatico19 9% mesenterici19 9% ilo splenico15 7% Marzo 2000 Stazioni linfonodali (208 pz):

10 Frequenza dei sottotipi istologici 469 pz Prevalenza Linfocitaria12% Cellularità Mista 26% Deplezione Linfocitaria 2% Sclerosi Nodulare60% Linfoma di Hodgkin in età pediatrica Prot. AIEOP-MH83-89

11 Linfoma di Hodgkin SN Mediastino LN cervicali Ilo polmonare PL LN cervicali LN inguinali CM / DL LN cervicali Mediastino Milza DL LN sottodiafr. Milza Correlazione tra localizzazioni e sottotipo istologico

12 Stadiazione Linfoma di Hodgkin in età pediatrica Anamnesi (sintomi A o B) Esame obiettivo Es. laboratorio ( es. emocromocitometrico, funz.epatorenale, VES, LDH, cupremia, ceruloplasminemia, fibrinogeno, fosf. alcalina ferritina). Rx torace Ecografia epatosplenica Linfangiografia TC (collo, torace, addome, pelvi) Scintigrafia ossea (+/- Rx segmenti ossei) Biopsia ossea (categoria B, stadio III & IV) Scintigrafia con Gallio (nei pz con MM) PET

13 Malattia di Hodgkin in età pediatrica Fattori prognostici Stadio di malattia malattia bulky: grande massa mediastinica numerose sedi di malattia (> 4) interessamento splenico esteso (> 5 noduli) Presenza di sintomi (febbre, calo ponderale, sudorazione notturna) Dati laboratoristici: VES, ferritina, Hb Sottotipo istologico Marzo 2000

14 Alta espressività p53 Sovraespressione bcl2 Immunofenotipo CD15- CD20- CD30+ Scarsa risposta al trattamento minore sopravvivenza globale e libera da ricaduta Cattolica, Marzo 2004

15 IMPATTO PROGNOSTICO POSITIVONEGATIVO CD15 + CD20+ CD15 - CD20 – bcl2 + (alta espres.) p53 + (alta espres.) Ki67 / MIB1 + Cattolica, Marzo 2004

16 Linfoma di Hodgkin in età pediatrica Sopravvivenza Firenze 2001

17 Malattia di Hodgkin in età pediatrica Radioterapia? Chemioterapia? Chemioterapia + Radioterapia? Strategia terapeutica Marzo 2000

18 localizzata Malattia di Hodgkin localizzata in età pediatrica Radioterapia Strategia terapeutica RT: EF o IFDose: Gy DFS:70-86% studi monocentrici 30-60% studi multicentrici Severi effetti collaterali in soggetti prepuberi Marzo 2000

19 Malattia di Hodgkin in età pediatrica Severi effetti collaterali da radioterapia in soggetti prepuberi Marzo 2000 Alterazioni muscolo-scheletriche Alterazioni dellaccrescimento

20 Malattia di Hodgkin in età pediatrica Effetti collaterali da radioterapia Marzo 2000 Disfunzione tiroidea Disfunzione gonadica Disfunzione cardiaca Disfunzione polmonare Neoplasie secondarie

21 Malattia di Hodgkin in età pediatrica Disfunzione tiroidea Rischio attuariale a 20 anni Ipotiroidismo subcl. + clinico Ipotiroidismo clinico > 30 Gy Gy No RT 44% 5%27% 20% 2% Marzo 2000 Rischio attuariale di patologia tiroideaa 20 anni: 52% a 26 anni: 67% Rischio attuariale di ca tiroideo a 19 anni: 1.7% Hancock, 1991 In età pediatrica, rischio di ipotiroidismo correlato alla dose: RR 1.06 / Gy

22 Malattia di Hodgkin in età pediatrica Effetti collaterali da radioterapia Marzo 2000 Disfunzione ovarica Disfunzione cardiaca Disfunzione polmonare Neoplasie secondarie

23 Malattia di Hodgkin in età pediatrica DFS a 3-5 anni40-100% Marzo 2000 Strategia terapeutica Chemioterapia MOPP 6 CVPP 12 CVPP / EBO 3 MOPP / ABVD MOPP 6 CVPP 12 CVPP / EBO 3 MOPP / ABVD EVAP / ABV 8-10 COPP / ABV 6 COPP 6 ABVD EVAP / ABV 8-10 COPP / ABV 6 COPP 6 ABVD Stadi I-IV Severi effetti collaterali

24 Malattia di Hodgkin in età pediatrica Marzo 2000 Severi effetti collaterali da chemioterapia Disfunzione gonadica da alchilanti Disfunzione polmonare da bleomicina Neoplasie secondarie da alchilanti

25 Malattia di Hodgkin in età pediatrica Marzo 2000 Disfunzione gonadica nel sesso maschile Clorambucile Ciclofosfamide Ifosfamide Nitrosouree Mostarda azotata Procarbazina Cisplatino 7.5 g / mq sterilità 90% g/mq sterilità sosp. Dose cumulativa Danno degli spermatogoni staminali: azoospermia raramente reversibile

26 Malattia di Hodgkin in età pediatrica Marzo 2000 Disfunzione gonadica nel sesso maschile Antracicline Bleomicina Dacarbazina Etoposide Methotrexate Mitoxantrone Alcaloidi della vinca Inattivazione degli spermatogoni staminali: azoospermia reversibile Effetto additivo

27 localizzata Malattia di Hodgkin localizzata in età pediatrica Strategia terapeutica + RT - IF Gy DFS a 5 anni85-100% Ottobre 2004 Chemioterapia + Radioterapia 6 MOPP 2-3 MOPP / ABVD 2 OPA 2 OPPA (o OEPA) 3 ABVD 4 VAMP 4 VBVP +/- 2 OPPA 2-4 DBVE 6 MOPP 2-3 MOPP / ABVD 2 OPA 2 OPPA (o OEPA) 3 ABVD 4 VAMP 4 VBVP +/- 2 OPPA 2-4 DBVE

28 disseminata Malattia di Hodgkin disseminata in età pediatrica + RT - IF Gy DFS a 5 anni61-93% Ottobre 2004 Chemioterapia + Radioterapia 6 MOPP 3-5 MOPP / ABVD 2 OPPA (o OEPA) - 4 COPP 12 ABVD 4-8 BEACOPP + 4 COPP/ABV o 2 ABVD 6 VAMP / COP 3-5 DBVE - PC 6 MOPP 3-5 MOPP / ABVD 2 OPPA (o OEPA) - 4 COPP 12 ABVD 4-8 BEACOPP + 4 COPP/ABV o 2 ABVD 6 VAMP / COP 3-5 DBVE - PC Strategia terapeutica

29 Strategia terapeutica in Italia Ottobre 2004 Linfoma di Hodgkin in età pediatrica

30 AIEOP MH83 PROTOCOL RT: CR & PR > 75%: age 6 yrs 25 Gy PR 6 yrs 40 Gy IA, IIA Therapeutic group 1 3 x RT-IF ABVD Therapeutic group 2 3 xMOPP/ABVDRT Therapeutic group 3 IIIB and IV 3 xMOPP/ABVDRT-EF IEA,IB, IEB IA, IIA M/T>0,33 IIEA, IIB, IIEB sopradiaphragmatic IIEA, IIB, IIEB subdiaphragmatic IIIA MOPP/ABVD2 x

31 AIEOP MH89 PROTOCOL IA, IIA Therapeutic group 1 3 x RT-IF ABVD Therapeutic group 2 MOPP/ABVDRT Therapeutic group 3 IIIB and IV 4xCOP(P)RT-IF* IEA,IB, IEB IA, IIA M/T>0,33 IIEA, IIB, IIEB sopradiaphragmatic IIEA, IIB, IIEB subdiaphragmatic IIIA 2 xOPPA RT: CR, PR >75%:20Gy PR<75%:40Gy *PR 75%:36Gy MOPP/ABVD2 x

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34 AIEOP MH96 PROTOCOL IA, IIA M/T<0.33 <4 nodal sites, no hylar adenopathy 3 x CR PR Stop Therapy in pts w/o MM RT ABVD Pts. not included in group 1 or 3 4 xCOPP/ABVRT Pts. with M/T >0.33 IIIB and IV 6 xCOPP/ABVRT RT: CR & PR > 75% IF 20 Gy; PR < 75%: IF 36 GyPR< 50% after 2 cycles: reinforced therapy Therapeutic group 1 Therapeutic group 2 Therapeutic group 3

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37 Linfoma di Hodgkin in età pediatrica Problematiche attuali Pazienti resistenti o ricaduti Quale terapia ? EFS Ridurre gli effetti collaterali Pazienti a prognosi buona e intermedia Ridurre / modificare la terapia Ridurre gli effetti collaterali Firenze 2001


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