VirusAcido nucleico Famiglia Genere TrasmissioneCronicizzazione HAVRNAPicornaviridae Heparnavirus Fecale-oraleNo HBVDNAHepadnaviridae Orthohepadnavir us.

Presentazione sul tema: "VirusAcido nucleico Famiglia Genere TrasmissioneCronicizzazione HAVRNAPicornaviridae Heparnavirus Fecale-oraleNo HBVDNAHepadnaviridae Orthohepadnavir us."— Transcript della presentazione:

1 VirusAcido nucleico Famiglia Genere TrasmissioneCronicizzazione HAVRNAPicornaviridae Heparnavirus Fecale-oraleNo HBVDNAHepadnaviridae Orthohepadnavir us ParenteraleSì HCVRNAFlaviviridae Hepacivirus ParenteraleSì HDVRNADeltaviridaeParenteraleSì HEVRNAHepeviridae Hepevirus Fecale-oraleNo* *segnalati casi in ID

2 HCV The prevalence varies markedly from one geographic area to another and within the population assessed. In Western Europe, HCV prevalence ranges from 0.4% to 3%. It is higher in Eastern Europe and the Middle East, where the numbers are not precisely known. Egypt has the highest worldwide prevalence, with 9% countrywide and up to 50% in certain rural areas, due to specific modes of infection 1,5 milioni in Italia

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4 Epidemiologia HCV Italia

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7 Percentuale di soggetti HCV-RNA positivi tra i soggetti anti-HCV+ in alcune aree italiane nella popolazione generale Area geografica%Anno Veneto79,31997 Campania54,41997 Calabria84,71996 Sicilia66,71999 Prevalenza di HCV-RNA positività per decade di nascita, Italia

8 Associazione tra tatuaggio e infezione da HCV OR CI 95% Tatuaggio sì 5,6 (2,8-11) Tatuaggio no 1

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10 Cambiamento del ruolo dei fattori eziologici di epatopatia cronica

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12 Anti-HCV+= 608 HCV-RNA+ 534 (87,8%) Trattati 137 (33,1%) HCV-RNA 74 (12,2%) Efficienza del trattamento antivirale per HCV

13 Stima dell’incidenza di HCV in passato

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16 Percentuale (%) di riduzione di cirrosi e di mortalità HCV- correlata con l’attuale terapia in Europa Percentuale (%) di ulteriore riduzione di cirrosi e di mortalità HCV-correlata con future terapie in Europa L’attuale terapia antivirale ridurrà la morbidità e la mortalità HCV correlata in Europa La disponibilità di inibitori delle proteasi ridurrà ulteriormente morbidità e mortalità Vi è eterogeneità tra i vari paesi nell’impatto della terapia, dovuta alle differenti situazioni epidemiologiche

17 EPATITE C Classificazione (1988) : famiglia Flaviviridae, genere Hepacivirus -Struttura: *particella sferica *diametro 30-60 nm *involucro lipoproteico esterno con densità in gradiente di sucrosio tale da suggerire che HCV possa legarsi a lipopreoteine sieriche a bassa densità e ad anticorpi a più elevata densità *nucleocapside -Genoma: RNA a catena singola Open reading frame

18 EPATITE C: genoma CE1E2NS2NS3NS4NS5 REGIONE STRUTTURALEREGIONE NON STRUTTURALE Core EnvelopeProteasiPolimerasi Ligasi di membrana C22-3 5-1-1 C100-3 c33c c200 NS5

19 HCV: GENOTIPI Classificazione di Simmonds (1993) GENOTIPI (1-6) Differiscono per il 30% delle sequenze nucleotidiche (regioni E2/NS2) SOTTOTIPI (a, b, c… ) Differiscono per il 15-20% delle sequenze nucleotidiche nell’ambito dello stesso genotipo VARIANTI (QUASISPECIE) Differiscono per meno del 3% delle sequenze nucleotidiche nell’ambito delllo stesso genotipo e dello stesso sottotipo

20 HCV ETEROGENEITA’ GENICA E CAPACITA’ DI MUTAZIONE GENETICA CRONICIZZAZIONE REINFEZIONE SCARSA EFFICACIA TERAPEUTICA DIFFICILE ALLESTIMENTO DI VACCINI

21 HCV: genotipi Nel mondo  Nordamerica, Centro-nordeuropa: 1°  Europa meridionale ed orientale, Giappone, Nordafrica (escl. Egitto), Turchia, Israele: 1b  Giordania, Iran: 1°  resto Medio Oriente, Africa subsahariana: 4  Sudafrica: 5  Sudest asiatico: 7-9  Indonesia: 10, 11  Filippine: 1a Ramia & Eid-Fares, IJID 2006, 10: 272-7

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23 -Il momento in cui avviene la trasmissione è ancora poco chiaro: pernatale?intrauterina? -Rischio di contrarre l’infezione pari al 6-10% -Il rischio più elevato se: alta carica virale (HCV-RNA >10 6 copie) della madre durata della rottura delle membrane coinfezione HCV/HIV -Non è raccomandato il taglio cesareo e non è vietato l’allattamento -Scarsa resistenza nell’ambiente esterno -Serbatoio: soggetti sintomatici con epatite C acuta o cronica, portatori cronici asintomatici di HCV -Meccanismo di trasmissione: sovrapponibile a quello di HBV via parenterale classica inapparente sessuale verticale

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26 EPATITE ACUTA C: guarigione SINTOMI +/- Titolo anti- HCV ALT 012345 61234 Anni Mesi HCV RNA

27 EPATITE C: cronicizzazione SINTOMI+/- Titolo anti- HCV ALT 012345 61234 Anni Mesi HCV RNA

28 EPATITE C: storia naturale

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36 Pathophysiology of Th1/Th2 paradigm Romagnani S. The Th1/Th2 paradigm in disease, R.G. Landes Company

37 Interferons are a family of proteins consisting of 3 major types: Type I (IFN- α lpha, -beta, -epsilon, and -omega), Type II (IFN- gamma), and Type III (IFN-lambda1, IFN-lambda2, and IFN- lambda3, also called IL-29, IL-28A, and IL-28B, respectively). In innate immune responses, IFN-gamma is produced by natural killer (NK) and natural killer T (NKT) cells as well as macrophages and dendritic cells. In adaptive immunity, it is produced by CD8+ T cells and by the CD4+ T helper 1 (Th1) subset.

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41 CXCR3 IP10 CXCL10 Mig CXCL9 ITAC CXCL11 Cascieri MA, et al. (2000). The chemokine/chemokine-receptor family: potential and progress for therapeutic intervention. Current Opinion in Chemical Biology 4:420-427.

42 It is becoming clear that chemokine function is necessary to translate an innate-immune response into an acquired response. The chemokine system has emerged as an essential regulator of this dendritic cell and lymphocyte trafficking.

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46 MANIFESTAZIONI EXTRAEPATICHE -CRIOGLOBULINEMIA MISTA Astenia, artromialgie, artrite, porpora cutanea, vasculite, neuropatia periferica, glomerulonefrite -PATOLOGIE TIROIDEE Ipo- iper- tiroidismo, tiroidite di Hashimoto -SINDROME DI SJOGREN -GLOMERULONEFRITI -PORFIRIA CUTANEA TARDA -LINFOMI NON HODGKIN

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48 Antonelli A, et al. (2004) Thyroid disorders in chronic hepatitis C. Am J Med. 117:10-13.

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52 EPATITE C: algoritmo diagnostico

53 EPATITE C: markers diagnostici HCV-ab (EIA) Test di screening Indica infezione acuta o pregressa Non distingue tra forma acuta, cronica o risolta Sensibilità: 97% HCV-ab (RIBA) Test di conferma Da eseguire in tutti i casi di positività test EIA HCV-RNA (PCR) Rileva la presenza di RNA virale nel sangue Utile nel monitoraggio terapeutico Positivo dopo 1-2 sett dal contagio Un valore negativo non indica assenza del virus Genotipizzazione Identifica il genotipo del virus Da eseguire prima di iniziare la terapia I genotipi 1 e 4 si associano ad una più bassa percentuale di risposta alla terapia

54 INTERPRETAZIONE MARKERS HCV TEST ELISA TEST RIBA HCV- RNA AST-ALT EPATITE CRONICA +++ Alterate INFEZIONE ASINTOMATICA +++ Normali INFEZIONE PREGRESSA LATENTE ++/-- Normali FALSA POSITIVITA’ +-- Normali

55 Terapia Epatite C acuta Quando iniziare?

56 Terapia Epatite C acuta Quando iniziare? Considerare il rischio di cronicizzazione?

57 Terapia Epatite C cronica

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61 In generale, gli antivirali diretti sono potenti inibitori della replicazione di HCV e possono provocare un rapido declino dei livelli sierici di RNA di HCV. Utilizzando l’Interferone pegilato ( PEG-IFN ) e la Ribavirina in combinazione con gli antivirali diretti si può sopprimere il breakthrough virale ( cioè, la comparsa di malattia nei soggetti trattati ) e aumentare la probabilità di risposta virologica. Gli inibitori della proteasi NS3/4a sono attualmente gli antivirali diretti più estensivamente studiati (Telaprevir e Boceprevir). Nei pazienti naive al trattamento ( mai trattati ), con genotipo 1, Telaprevir, in associazione a PegInterferone e Ribavirina, può produrre un’alta risposta virologica sostenuta ( RSV ) ( 68% dei pazienti con negatività per HCV RNA 24 settimane dopo terapia ). Il trattamento con Boceprevir, assieme a PEG-INF e Ribavirina, nei pazienti con genotipo 1 ha prodotto una risposta sostenuta ( negatività per HCV RNA 12 settimane dopo terapia ) del 74%.

62 Recently, genome-wide association studies identified single nucleotide polymorphisms near the IL-28B region which were more frequent in responders to treatment. IL-28B encodes IFN-lambda3, a type III IFN involved in host antiviral immunity.

63 Favourable variants of the two most widely studied IL-28B polymorphisms, rs12979860 and rs8099917, are strong pretreatment predictors of early viral clearance.

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67 Thromb Haemost. 2014 Feb 13;111(6). [Epub ahead of print] IFN lambda 3 rs12979860 polymorphism in patients with haemophilia and HCV infection: a predictor of spontaneous viral clearance and sustained virological response. Mancuso ME, Linari S, Aghemo A, Bartolozzi D, Santagostino E, Rumi MG, Fognani E, Fasulo MR, Gragnani L, Bruno R, Morfini M, Zignego AL, Colombo M.

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69 Several studies have reported that IFN-gamma-inducible protein 10 kDa (IP-10 or CXCL10) may be a prognostic marker for HCV treatment efficacy in HCV genotype 1 infection: elevated pretreatment serum IP-10 concentrations correlate with non- response to PEG-IFN/RBV therapy. Zeremski M, et al. (2007) Interferon gamma- inducible protein 10: a predictive marker of successful treatment response in hepatitis C virus/HIV-coinfected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 45:262–268. Butera D, et al. (2005) Plasma chemokine levels correlate with the outcome of antiviral therapy in patients with hepatitis C. Blood 106:1175–1182. Diago M, et al. (2006) Association of pretreatment serum interferon gamma inducible protein 10 levels with sustained virological response to peginterferon plus ribavirin therapy in genotype 1 infected patients with chronic hepatitis C. Gut 55:374–379. Lagging M, et al. (2006) IP-10 predicts viral response and therapeutic outcome in difficult-to-treat patients with HCV genotype 1 infection. Hepatology 44:1617–1625. Romero AI, et al. (2006) Interferon (IFN)-gamma-inducible protein-10: association with histological results, viral kinetics, and outcome during treatment with pegylated IFN-alpha 2a and ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. J Infect Dis 194:895–903.

70 Other studies have shown that IL-28B genotype and pretreatment serum IP-10 concentrations were associated with early viral kinetics of HCV, the first phase decline or rapid virological response (RVR), as well as SVR in PEG- IFN/RBV therapy. Darling JM, et al. (2011) Quantitation of pretreatment serum interferon-gamma-inducible protein-10 improves the predictive value of an IL28B gene poly- morphism for hepatitis C treatment response. Hepatology 53:14– 22. Lagging M, et al. (2011) Response prediction in chronic hepatitis C by assessment of IP-10 and IL28B- related single nucleotide polymorphisms. PLoS One 6:e17232. Fattovich G, et al. (2011) IL28B polymorphisms, IP-10 and viral load predict virological response to therapy in chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 33:1162–1172.

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74 Il Sofosbuvir è un profarmaco usato per il trattamento dell'epatite C.[2][3] Il suo principale metabolita, il 2'-deossi-2'- α -fluoro- β -C-metiluridine-5'- monofosfato, inibisce la RNA polimerasi che il virus dell'epatite C usa per replicare il suo RNA.

75 PegIFN alfa 2 a (180 mcg/sett) o 2 b 1.5 mcg/kg/sett + Ribavirina (800-1200 mg/die) 1°valutazione a 4 sett. per valutazione RVR Continuare tp fino a 24 sett se genotipo 1 Continuare tp fino a 12 sett se genotipi 2 e 3 2°valutazione a 12 sett. per valutazione EVR Se risp. assente a 12 sett. 2 log stopping rule Continuare tp fino a 24 sett se genotipi 2 e 3 Continuare tp fino a 48 sett se genotipi 1 e 4 o 3 con HCV-RNA basale elevato >250000 3°valutazione a 24 sett. per valutazione SVR Se carica virale pos. a 24 sett. STOP tp per prob SVR nulla Se risp. lenta per negativizzazione a 24°sett. -Continuare fino a 48 sett se gen. 2 e 3 -Fino a 72 sett se gen. 1 e 4

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77 Fattori predittivi per SVRPos.Neg. Genotipo2 e 31 e 4 Razza/etniaCaucasica/asiaticaNera/ispanica Viral load pre-tp< 250000 UI/ml≥ 250000 UI/ml Stadio fibrosi0-34 BMI< 30≥ 30 Età< 40 aa≥ 40 aa SessoFemminileMaschile Resistenza insulinica-+ Steatosi-+ Sovraccarico di Fe-+ Abuso di alcol-+ Coinfezioni-+ Polimorfismo del gene IL28B +-

78 HCV genotipo 1 Protease inhibitors  Boceprevir, Telaprevir … Prima di iniziare terapia valutare la presenza di mutazioni che conferiscono resistenza (>>> R155K in NS3 protease, …) Cross-resistance between different protease inhibitors