Questo programma è sostenuto da una sponsorizzazione illimitata a fine didattico concessa da Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Dott.

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1 Questo programma è sostenuto da una sponsorizzazione illimitata a fine didattico concessa da Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Dott. William G. Powderly Professore di Medicina e Terapia Medica University College Dublin Mater University Hospital Dublino, Irlanda

2 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Informazioni sulle diapositive Esonero dalla responsabilità I materiali pubblicati nel sito web Clinical Care Options riflettono i punti di vista degli autori del materiale del CCO, non quelli del Clinical Care Options, LLC, dei fornitori dei CME o delle società che hanno sovvenzionato la ricerca. In questo materiale si possono trovare utilizzi e dosaggi di prodotti terapeutici non approvati dalla Food and Drug Administration statunitense. Prima di utilizzare qualsiasi prodotto terapeutico descritto, si deve consultare uno specialista qualificato. Il lettore deve verificare tutte le informazioni e i dati, prima di trattare i pazienti o di utilizzare qualsiasi terapia descritta in questo materiale.  Si incoraggiano gli utenti a includere queste diapositive nella loro presentazione, senza cambiarne il contenuto e l'assegnazione. Si prega gli utenti di attenersi a tali regole.  Queste diapositive non possono essere pubblicate o presentate on-line o utilizzate per altri scopi commerciali senza previa autorizzazione scritta del Clinical Care Options.  Ringraziamo il dott. William G. Powderly, University College Dublin, Irlanda, che ha collaborato alla creazione dei contenuti di queste diapositive.

3 Epidemiologia delle complicanze metaboliche e dei fattori di rischio cardiovascolare nei pazienti HIV

4 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Classici fattori di rischio di malattia cardiovascolare (MCV)  Fissi e non modificabili  Sesso  Anamnesi familiare  Pregressa patologia cardiovascolare  Età  Potenzialmente modificabili –Fumo –Ipertensione arteriosa sistolica –Obesità –Diabete mellito –Iperlipidemia –Elevati livelli di colesterolo LDL –Ridotti livelli di colesterolo HDL –Aumento dei trigliceridi

5 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV I fattori di rischio classici contribuiscono maggiormente all’insorgenza di CHD nella popolazione affetta da HIV *Sindrome metabolica. **Terapia anti-retrovirale ad alta efficacia (HAART) † Contributo specifico ancora da chiarire. Rischio di patologia coronarica (CHD) Fattori emergenti Lp (a), PCR, IMT e funzione endoteliale Diabete Lipidemia* Anamnesi familiare positiva Obesità addominale* Ipertensione* Fumo di sigaretta Iperglicemia Insulino-resistenza* Sedentarietà, dieta Infezione da HIV † Età Sesso HAART **

6 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Friis-Moller N, et al. AIDS. 2003;17:1179-1193. BMI, Indice di massa corporea; HC ipercolesterolemia Anamnesi familiare positiva per CHD Anamnesi positiva per CHD Paziente fumatore BMI > 30 mg/m 2 IADiabete Mellito HCIncremento dei trigliceridi 0 10 20 30 40 50 60 % di una coorte con fattore di rischio al basale Prevalenza dei fattori di rischio cardiovascolare in una coorte di pazienti affetti da HIV: Studio D:A:D

7 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Lundgren J, et al. CROI 2005. Abstract 62. Modello multivariabile di Poisson aggiustato per BMI, rischio di HIV, coorte, calendario annuo e razza. 0,10,51510 Percentuale relativa di IM (95% CI) RR: 2,29 (1,61-3,26) Diabete mellito (sì o no) RR: 1,67 (1,21-2,30) Ipertensione (sì o no) Anamnesi familiare positiva Pregressa patologia cardiovascolare Sesso maschile Età per incrementi di 5 anni Fumo PeggioreMigliore Studio D:A:D: fattori di rischio per CHD in una popolazione affetta da HIV

8 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV  223 soggetti di sesso maschile e femminile HIV+ sottoposti a terapia a base di IP vs 527 pazienti maschi HIV-  I pazienti HIV+ hanno evidenziato livelli inferiori di HDL, livelli superiori di TG  Nessuna differenza nel colesterolo totale  Rischio previsto di coronaropatia > nei soggetti maschi (RR: 1,2) e femmine (RR: 1,6); P < 0,0001 Coorte APROCO (HIV+)Campione MONICA (HIV-) Savès M, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:292-298. Glicemia 126 mg/dl (6,99 mmol/l) P = NS 0 10 20 30 40 50 60 70 P < 0,0001 Fumo P <0,01 Ipertensione Pazienti (%) P = NS P < 0,0001 HDL < 40 mg/dl (1,04 mmol/l) LDL > 160 mg/dl (4,14 mmol/l) Maggiore incidenza del numero di fumatori tra i pazienti affetti da HIV rispetto alla popolazione generale

9 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Marker classici  Colesterolo totale  LDL  HDL  Ipertrigliceridemia in aggiunta a ulteriori fattori di di rischio [1] Marker emergenti  Apolipoproteina B (ApoB)  Proteina C-reattiva ad alta sensibilità (PCR)  Spessore medio-intimale (IMT)  Funzione endoteliale 1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239. Marker surrogati del rischio di MCV

10 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV  Spessore medio-intimale dell'arteria carotide –Alcuni studi hanno rilevato un incremento delle anomalie nei pazienti portatori di HIV in terapia [1-3] –Si associa solitamente con i fattori di rischio classici  Calcificazione coronarica rilevata tramite tomografia computerizzata a fascio di elettroni (EBCT) –Ad oggi non sono state notate differenze significative in confronto ai controlli HIV negativi [2]  Disfunzione endoteliale –L'infezione da HIV può causare un peggioramento della disfunzione endoteliale che viene contrastato tramite la terapia [4] –I pazienti sottoposti a trattamento con inibitore della proteasi (IP) risultano maggiormente a rischio di flusso brachiale anomalo dei pazienti sottoposti a diverso trattamento. [5] 1. Maggi P, et al. AIDS. 2000;14:F123-F128. 2. Talwani R, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;30:191-195. 3. Hsue P, et al. Circulation. 2004;109:1603-1608. 4. Torriani F, et al. EACS 2005. Abstract PS5-3. 5. Stein JH, et al. Circulation. 2001;104:257-262. Marker indiretti/non invasivi di aterosclerosi

11 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Stephan C, et al. CROI 2006. Abstract 738. Impatto della positività all'HIV sullo IMT Segmento vascolareDifferenza % dello IMT (95% CI) aggiustata per età e sesso Differenza % dello IMT (95% CI) aggiustata per età, sesso e altri fattori vascolari Valore P Arteria carotide comune4,17 (da 1,82 a 6,59)< 0,0055,23 (da 2,65 a 7,87)< 0,001 Biforcazione carotidea23,9 (da 19,4 a 28,6)< 0,00123,1 (da 18,4 a 28,0)< 0,001 Arteria carotide interna3,73 (-0,50 a 8,12)0,083,8 (da -0,96 a 8,77)0,12 L'infezione da HIV può essere un fattore di rischio indipendente per la precoce insorgenza di aterosclerosi  Studio caso-controllo finalizzato alla valutazione dei fattori di rischio cardiovascolare, inclusa la presenza di placca aterosclerotica, in 292 pazienti HIV+ vs 1168 pazienti HIV-  Placche delle arterie carotidi interne: 12,3% nei soggetti HIV+ e 7,8% nei soggetti HIV- (P = 0,03 in un modello non aggiustato)  IMT carotideo comunemente rilevato: 5% maggiore nei pazienti HIV+ (P = 0,0002) quando aggiustato per molteplici fattori di rischio  Una percentuale superiore di eventi cardiovascolari da HIV significa un aumento compreso tra ~ 4% e 14% del rischio di un ulteriore evento vascolare nell'arco di 5 anni.

12 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Gruppo Tasso medio di aumento dello IMT (mm/anno) Paziente trattato con IP0,0102 Paziente naive all'IP0,0047 HIV negativo0,0083 Currier J, et al. CROI 2006. Abstract 145. Endpoint: IMT carotideo  Progressione dello IMT rilevata nell'ambito di uno studio su –pazienti HIV+, in somministrazio-ne continuativa di IP per un periodo  2 anni (n=44) –pazienti HIV+, naive a IP (n=45) –controlli HIV- (n=45)  Né l'infezione da HIV né l'esposizione a IP hanno influenzato in maniera significativa la rapidità di progressione dello IMT carotideo nel corso dei 3 anni di follow-up  Non è stata rilevata alcuna differenza significativa tra –pazienti naive a IP e trattati con IP (P = 0,19) –pazienti naive a IP e gruppo HIV+ naive alla terapia antiretro-virale (P = 0,78) –gruppi HIV+ e controlli HIV- combinati (P = 0,71)

13 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Fattore di rischioFMD media (% ±SD)Valore P RNA dell'HIV (c/ml) ≥ 506,3 ± 4,1 0,03 < 508,6 ± 4,5 IDU Attuale4,7 ± 3,8 < 0,01 Non attuale8,0 ± 4,3 Abuso di alcool Sì5,6 ± 4,7 0,02 No7,8 ± 4,3 HDL Trigliceridi, mg/dl (mmol/l) > 20 (0,52)8,4 ± 4,8 < 0,01 ≤ 20 (0,52)5,8 ± 3,4 Uso di IP Sì8,3 ± 4,5 0,07 No6,6 ± 4,4 Solages A, et al. Clin Infect Dis. 2006;42:1325-1332. Funzione endoteliale nell'infezione HIV  Valutazione dell'effetto della infezione da HIV e della terapia antiretrovirale sulla funzione vasomotoria endoteliale in 75 pazienti con HIV e 223 controlli  I pazienti con HIV hanno evidenziato un significativo decremento della dilatazione flusso mediata dell'arteria (FMD) rispetto ai controlli sani (3,6%; P < 0,01) in un’analisi multivariata  Tra i pazienti con infezione da HIV, carica virale HIV, idossuridina (IDU), abuso di alcolici e livelli di trigliceridi, ma non uso di IP, sono associati a un significativo decremento della FMD

14 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Grubb JR, et al. J Infect Dis. 2006;193:1516-1519. Terapia antiretrovirale (TARV) e funzione endoteliale  Valutazione dell'effetto della terapia antire-trovirale sulla vasodilatazione endoteliodi-pendente in 6 soggetti sani di sesso maschile e femminile HIV negativi  Soggetti di età relativamente giovane (media: 25 anni), non fumatori  La pressione arteriosa del braccio (FBF) è stata rilevata un mese prima e un mese dopo il trattamento con LPV/RTV  In risposta a 30 µg/min di acetilcolina la AUC della FBF assoluta ha dimostrato un significativo aumento a seguito del tratta-mento con LPV/RTV (P =0,03); gli incrementi assoluti o percentuali relativi a ciascuna dose rispetto al basale non si sono rivelati significativi  La risposta al nitroprusside è comparativamente aumentata con il trattamento con IP, ma non ha raggiunto un valore statisticamente significativo

15 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Torriani F, et al. EACS 2005. Abstract PS5/3. Variazione mediana dell'FMD rispetto al basale (%) Braccio X Braccio Y Braccio Z 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Totale Settimana 24Settimana 4 A5152s: impatto dell'infezione da HIV e del trattamento sulla funzione endoteliale  Primo studio prospettico randomizzato degli effetti della terapia antiretrovirale sulla funzione endoteliale in pazienti con infezione da HIV  La FMD è migliorata durante il trattamento dell'HIV –La differenza tra i gruppi trattati in cieco non si è dimostrata significativa  L'infezione ha condizionato la funzione endoteliale –FMD al basale: 3,6%  Nessuna correlazione consistente tra variazioni FMD e nei livelli di lipidi

16 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Nei pazienti HIV+ si verifica un aumento di eventi cardiovascolari?  Evidenza di un maggior tasso di IM o di eventi cardio- vascolari in pazienti HIV+ rispetto a pazienti HIV-. –Alcuni studi hanno collegato questo fenomeno alla somministrazione di terapia con IP –Altri studi ne hanno visto la connessione con la malattia e non con la terapia  In alcuni studi tale aumento dell'incidenza di IM non è stato evidenziato in maniera altrettanto chiara –Il tasso globale è ancora basso e può essere coerente con il background risk  In tutti gli studi, in ogni caso, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in soggetti con riconosciuti fattori di rischio.

17 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Lichtenstein K, et al. CROI 2006. Abstract 735. *Barre verticali = 95% CI. † Variabile continua Analisi di regressione logistica multivariata dei fattori di rischio cardiovascolare ( n=1807) Odds Ratio aggiustata * 0,97 1,73 1,95 3,24 3,31 0,1 1 10 Età >40DiabeteIperlipidemiaIANadir HDL † P < 0,001 P = 0,024P = 0,059P = 0,004 L'incidenza totale di eventi CV è bassa in una popolazione HIV+: Studio HOPS  > 8000 pazienti seguiti dal 1993 nell'ambito dello Studio HOPS (pazienti ambulatoriali con HIV)  1807 pazienti selezionati dall’1/3/96 al 30/9/05 con valori al basale ≥ 1 di colesterolo, trigliceridi e glicemia (notare possibili bias di selezione)  Risultati: 84 eventi cardiovascolari in 57 pazienti –Nessuna associazione rilevata per specifica classe TARV, conta cellule CD4+ pre HAART, durata HAART, BMI > 30, picco carica virale, picco CT, picco LDL o picco TG –Rischio di eventi cardiovascolari ridotto con la somministrazione di farmaci ipolipemizzanti

18 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Nessuna TARV 0< 22-4> 4 Ammissioni per 100 pazienti/anno NRTIs + PIs NRTIs + NNRTIs TARV (anni di somministrazione) Bozzette SA, et al. N Engl J Med. 2003;348:702-710. Ammissioni per MCV  Studio retrospettivo di 8,5 anni (n=36.766; > 1,4 milioni pazienti/mesi)  Media 40 mesi in terapia HAART  Esposizione mediana al trattamento: IP: 16 mesi con RTV 9 mesi; NRTI: 17 mesi  MCV e mortalità –1764 ammissioni –per MCV; 2006 ammissioni per MCV o morte a seguito di MCV –16.731 morti per cause onnicomprensive  Decremento nella mortalità totale dopo inizio di HAART  Nessuna evidenza di aumento della MCV o di mortalità in corso di HAART Somministrazione terapia a pazienti di lungo periodo: nessun aumento degli eventi CV con somministrazione HAART

19 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Esposizione alla TARV (anni) 0 2 4 6 8 Incidenza IM per 1000 pazienti/anno 10 Nessuno< 11-2 2-3 3-44-55-6> 6 RR della TARV per anno Totale: 1,17 Uomini: 1,14 Donne: 1,38 El-Sadr W, et al. CROI 2005. Abstract 42. La durata della somministrazione della TARV è associata a un lieve aumento della malattia cardiovascolare incidentale Studio D:A:D: incidenza IM con somministrazione di TARV combinata

20 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV *Aggiustata per fattori di rischio convenzionali (età, sesso, storia pregressa o familiare di malattia cardiovascolare, fumo) non influenzata dalla TARV combinata. El-Sadr W, et al. CROI 2005. Abstract 745. Percentuale relativa di IM* (95% CI) Colesterolo totale (per mmol/l) Trigliceridi (per log 2 mmol/l superiore) Colesterolo HDL (per mmol/l) Esposizione a TARV combinata (per ogni ulteriore anno) 0,60 (0,42-0,88); P = 0,008 1,64 (0,98-2,74); P = 0,06 1,15 (1,06-1,25); P = 0,001 1,10 (1,01-1,19); P = 0,03 110 0,1 Contributo della dislipidemia al rischio di IM

21 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Friis-Moller N, et al. CROI 2006. Abstract 144. RR di IM a causa di esposizione a TARV RR di IM 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 IP*NNRTI † *Aggiustato per l'esposizione a NNRTI. † Aggiustato per l'esposizione a IP. TARV HAART e rischio di IM: dati aggiornati dallo Studio D:A:D  Esposizione a componenti HAART –NNRTI: 6,3 anni (range: 3,8-8,3) –IP: 3,0 anni (range: 0,5-5,4) –NNRTI: 0,9 anni (range: 0-3,2)  Picco RR di IM nell'anno 2001; caduta del rischio dopo l'anno 2001  L'aggiustamento per i livelli lipidici spiega in gran parte la diminuzione IM  Assunzione di IP associata a un aumento del rischio in maniera del tutto simile alla HAART  Assunzione di NNRTI non associata a un aumento del rischio di IM  L'aggiustamento per esposizione a NRTI non ha variato il rischio  Suggerisce che l'aumento del rischio precedentemente riportato in relazione alla HAART è stato largamente influenzato dall'assunzione di IP

22 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV  Diagnosi di IM in soggetti di sesso maschile nel periodo 1996 - 1999  88,029 pazienti/anno (n=19,795 esposti a IP)  60 IM, 49 casi tra soggetti maschi che assumevano IP  Esposizione a IP associata con rischio di IM  Rischio relativo: 2,56 (95% CI: 1,03-6,34) Mary-Krause M, et al. AIDS. 2003;17:2479-2486. Esposizione a IP (mesi) Incidenza di IM (per 100.000 pazienti-anno) Atteso10.8 < 188.2 18-2915.9 ≥ 3033.8 Database French Hospital: aumento del rischio di IM con somministrazione IP

23 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Friis-Moller, et al. CROI 2006. Abstract 144. Studio D:A:D: stabilità o abbassamento del tasso di incidenza IM nel tempo  Incidenza di IM di 3,7/1000 pazienti/anno (345 eventi in 94.469 pazienti/anno)  1,17/anni di esposizione alla terapia; 95% CI: 1,12-1,23)  Nessuna evidenza di aumentato rischio di IM con incremento dell'esposizione a NNRTI, nonostante un numero inferiore di anni di esperienza (RR: 1,07/anni di esposizione alla terapia; 95% CI: 1,00-1,14)

24 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Law MG, et al. HIV Med. 2006;7:218-230. 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Durata dell'esposizione alla TARV combinata (anni) Percentuali per 1000 persone/anno < 11-22-33-4> 4 Percentuali osservate Migliore stima possibile delle percentuali previste Nessuno Percentuali osservate e previste di IM in relazione all'assunzione di TARV (Studio D:A:D) La stima del rischio di Framingham è valida nei pazienti affetti da HIV?

25 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV N. di pazienti con eventiParametroRR (95% CI) Complicanze gravi114 1,5 Morti a seguito di malattia cardiovascolare, epatica o renale Eventi cardiovascolari non fatali 31 63 1,5 Eventi epatici non fatali Eventi renali non fatali 14 7 1,4 2,5 1,010,00,1 Favorisce IT Favorisce CT Rischio di complicanze El-Sadr W, et al. CROI 2006. Abstract 106 LB. SMART: progressione HIV con somministrazione continuata di HAART vs interruzione della terapia  La strategia di conservazione del farmaco CD4 guidata è stata associata a una progressione significativamente maggiore della malattia o alla morte, rispetto alla soppressione continuativa della carica virale: RR: 2,5 (95% CI: 1,8-3,6; P < 0,001)

26 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV ParametroRischio medio di insorgenza CV Prima di TARV Dopo TARV Lipo- distrofia Assenza di lipodistrofia Rischio assoluto di AIDS o decesso a 3 anni %*4,7 † 2,44,1 Rischio assoluto di IM a 10 anni % ‡ Nessun intervento cardiovascolare3,07,023,014,0 Utilizzo di statina o passaggio a IP § --3,014,08,0 Abbandono dell'abitudine al fumo--1,09,06,0 Somministrazione di statina o passaggio a IP e abbandono del fumo -< 1,05,03,0 Il rischio di progressione dell'AIDS a 3 anni * o rischio di decesso è calcolato secondo il metodo ART Cohort Collaboration. † In assenza di TARV, il rischio di AIDS o decesso a 3 anni è di ~ 40%. ‡ Secondo l'equazione di Framingham relativamente ai pazienti di sesso maschile. § Basata sul 25% di diminuzione del colesterolo totale. Rischio calcolato di AIDS o decesso a 3 anni e di IM a 10 anni tra soggetti di sesso maschile che iniziano una TARV Grinspoon S and Carr A. N Engl J Med. 2005;352:48-62. Rischio di IM a 10 anni e progressione HIV

27 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV  I fattori di rischio classici (età, fumo, ipertensione) aumentano il rischio di malattia cardiovascolare nei soggetti sia portatori di HIV che non  L'infezione da HIV può concorrere all'aumento di tale rischio  Vi è un'evidenza che la TARV si associ a un piccolo incremento del rischio assoluto di malattia cardiovascolare, sebbene lo studio produca risultati che sono ad oggi discordanti  Il rischio di MCV non deve influenzare la decisione di intraprendere una TARV nella maggioranza dei casi  Le considerazioni in termini di rischi-benefici devono essere quelle che indirizzano la scelta iniziale del regime di TARV  Il rischio di MCV deve essere tenuto in considerazione nell'approccio globale al paziente con infezione da HIV Conclusione

28 Complicanze metaboliche associate alla terapia antiretrovirale

29 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV  L'infezione da HIV è causa di dislipidemia –Diminuzione del colesterolo –Abbassamento dei livelli del CT,delle lipoproteine a bassa densità (colesterolo LDL) e delle lipoproteine ad alta densità (colesterolo HDL) –Aumento dei trigliceridi (TG)  Il trattamento dell'HIV porta a un aumento del CT e delle LDL –Non induce un aumento altrettanto prevedibile dei livelli di colesterolo HDL  Specifici farmaci antiretrovirali (e classi di farmaci) esercitano un’azione diversa sul metabolismo lipidico Lipidemia e infezione da HIV

30 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Infezione HIV e metabolismo lipidico ParametroAIDS (n = 32) Infezione HIV asintomatica (n = 8) Controlli HIV negativi (n = 17) TG, mg/dl (mmol/l)231 ± 27 (2,61 ± 0,31) 166 ± 36 (1,88 ± 0,41) 91 ± 10 (1,03 ± 0,11)  TG, n (%) 16/32 (50)4/8 (50)1/17 (6) Livelli medi di colesterolo, mg/dl (mmol/l) 157 ± 11 (4,07 ± 2,87) 183 ± 17 (4,74 ± 0,44) 190 ± 16 (4,92 ± 0,41) Deperimento organico %5000  Sono stati misurati i livelli lipidici in 32 pazienti malati di AIDS, 8 pazienti asintomatici con infezione da HIV e 17 controlli sani  I livelli medi di TG e la frequenza di ipertrigliceridemia si sono dimostrati significativamente più alti nei pazienti con AIDS rispetto ai controlli  I pazienti asintomatici hanno mostrato livelli intermedi di TG  Non si sono evidenziate differenze nei valori di colesterolemia tra i 3 gruppi Grunfeld C, et al. Am J Med. 1989;86:27-31.

31 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Variazione rispetto al basale (mg/dl) HDL Colesterolo totale et al. JAMA. 2003;289:2978-2982. LDL Variazioni dei livelli lipidici -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 HIV- al basale HIV+ naive a TARV 7 anni HIV+ HAART 3 anni Riddler S, et al. JAMA. 2003;289:2978-2982. Studio MACS: Valutazione prospettica dei livelli lipidici a 10 anni  Studio multicentrico di coorte su pazienti affetti da AIDS –50 soggetti maschi HIV negativi successivamente sieroconvertiti  Prima della sieroconversione –i livelli lipidici si trovavano nel range di normalità e simili ai valori descritti nello Studio NHANES III  Dopo la sieroconversione –Prima dell'inizio di HAART (n=50) –Notevoli riduzioni nei livelli lipidici –Dopo 3 anni in HAART (n=38) –Nella maggioranza dei casi i livelli lipidici sono ritornati ai valori basali (con eccezione del colesterolo HDL), con l'incremento previsto dovuto all'invecchiamento

32 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Effetti sui livelli lipidici degli antiretrovi-rali disponibili: considerazioni rilevanti  Limitato numero di studi su pazienti naive al trattamento con valutazione dei livelli di lipidi, insulina e glucosio a digiuno  Necessità di distinguere tra gli effetti derivati dal trattamento dell'HIV e gli eventi "avversi" propri della terapia  Gli effetti possono essere diversi nei pazienti che si trovano a uno stadio più avanzato della malattia  Poiché i pazienti sono sottoposti a terapie combinate, è indispensabile definire con più precisione le interazioni tra i vari componenti del regime terapeutico –In numerosi studi più datati, l'azione sui livelli lipidici degli NRTI, in particolar modo i d4T, non era conosciuta in ogni conseguenza e tutti gli effetti venivano pertanto attribuiti a IP  Studi sulla somministrazione di dosi singole/multiple in volontari sani hanno evidenziato un impatto significativo della TARV sui parametri lipidici e della glicemia

33 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Ipercolesterolemia*Incremento dei trigliceridi † Valori dei lipidi rilevati nel 36% dei pazienti a digiuno, 24% non a digiuno e 40% con informazioni mancanti. * Definita come CT≥ 6,2 mmol/l (240 mg/dl). † Definito come TG ≥ 2,3 mmol/l (200 mg/dl). Studio D:A:D: prevalenza dei fattori di rischio CV in una coorte di pazienti HIV 0 5 10 15 20 25 30 35 % coorte con fattore di rischio Friis-Moller N, et al. AIDS. 2003;17:1179-1193.

34 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Associazione tra dislipidemia e somministrazione di TARV: dati basali Studio D.A.D  Livelli stabili dopo 3-6 mesi di TARV  ↑ CT associato anche a una conta più alta delle cellule CD4+, una più bassa carica virale, lipodistrofia, una più lunga esposizione ai farmaci NNRTI e IP e un'età più elevata Pazienti con alterazione dei livelli lipidici in condizioni basali (%) Livelli lipidici mm/dl (mg/dl) CT > 6,2 (> 240) HDL < 0,9 (< 35) TG > 2,3 (> 200) Naive alla TARV7,725,515,2 Solo farmaci NRTI9,824,822,7 Farmaci NRTI + IP27,027,140,0 Farmaci NRTI + NNRTI22,819,131,8 Farmaci NRTI + IP + NNRTI44,123,854,3 Friis-Moller N, et al. AIDS. 2003;17:1179-1193.

35 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV  Studio Swiss HIV Cohort (n=1065 pazienti che hanno iniziato la terapia tra aprile 2000 e gennaio 2005; follow-up = 17-18 mesi) –↑ colesterolo con somministrazione di IP o NNRTI –↑ TG particolarmente con somministrazione di terapie a base di retrovirali (RTV) –Pazienti trattati primariamente con LPV/RTV, IDV/RTV o NFV –↑ HDL soprattutto con somministrazione di farmaci NNRTI Young J, et al. IAS 2005. Abstract TuPe2.2B16. Effetti sul profilo lipidico delle terapie antiretrovirali di prima linea

36 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV *L'NVP ha un effetto di maggiore portata sull'HDL rispetto all'EFV e un effetto minore sui TG. Agente farmacologico LipidiGlucosio NRTI  CT + TG con d4T ± ddI  Insulino-resistenza con lipoatrofia EFV  CT + HDL,  TG Assenza di  sensibilità all'insulina NVP*  CT + HDL,  TG? no  ENF No  Effetti metabolici dei farmaci non IP

37 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV GS 934: estensione di 96 settimane [1] ZDV/3TC + EFV vs TDF + FTC + EFV GS 903: dati settimana 144 [2] d4T + 3TC + EFV vs TDF + 3TC + EFV Variazione media rispetto al basale (mg/dl) P < 0,001 P = 0,067 P = 0,022 P = 0,115 ZDV /3TC TDF + FTC d4T TDF P < 0,001 P = 0,003 P < 0,001 1. Pozniak AL, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Oct 12; Epub ahead of print. 2. Gallant JE, et al. JAMA. 2004;292:191-201. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 CTLDLHDLTGCTLDLHDLTG 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Effetti dei farmaci NRTI sul profilo lipidico: incremento della dislipidemia con d4T o ZDV vs TDF

38 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Studio CNA 30024: ABC + 3TC + EFV vs ZDV + 3TC + EFV Colesterolo Lipidi (mg/dl) 100 150 200 Basale2481216243648 P < 0,05 ABCZDV TG 100 150 200 ABCZDV P < 0,05 Settimana di studio  Campioni raccolti non a digiuno  Tutte le mediane al di sotto del cutoff NCEP DeJesus E, et al. ICAAC 2003. Abstract H-446. Basale2481216243648 Effetti variabili dei farmaci NRTI sul profilo lipidico: maggiore incremento del CT con somministrazione di ABC vs ZDV

39 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV van Leth F, et al. PLoS Med. 2004;1:e19. *P < 0,05 vs nevirapina. † P < 0,001 vs nevirapina. Effetti dei farmaci NNRTI sul profilo lipidico: Efavirenz vs Neviparina † † * -10 0 10 20 30 40 50 60 CTLDLHDLTGRapporto HDL-CT Variazione media rispetto al basale % EFV NVP  Studio 2NN –Analisi prospettica di pazienti naive al trattamento –Profili lipidici  Trattamenti randomizzati –EFV (n = 289) –NVP (n = 417) –Tutti i pazienti hanno ricevuto 3TC + d4T

40 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Effetti metabolici di IP Agente farmacologicoLipidiGlucosio RTV (dose piena)  CT/TG  Insulino-resistenza LPV/RTV  CT/TG  Insulino-resistenza IDV/RTV  CT/TG  Insulino-resistenza NFV  LDL/TG,  HDL(?)Assenza di  sensibilità all'insulina APV/RTV o FPV/RTV  CT/TGAssenza di  sensibilità all'insulina TPV/RTV  CT/TG ? SQV/RTV Scarso  Assenza di  sensibilità all'insulina ATV No  Assenza di  sensibilità all'insulina ARV/RTV Scarso  Assenza di  sensibilità all'insulina DRV/RTV??  L'RTV si associa a un effetto più marcato sui lipidi rispetto ad altri IP

41 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Inibitori della proteasi e dislipidemia Reviewed in Dube MP, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:613-627.  Gli IP hanno evidenziato una dimostrata associazione con la dislipidemia –Tra il 20% ed il 40% dei pazienti trattati con IP mostrano un innalzamento dei valori di CT e TG –L'aumento mediano di CT corrisponde a 30 mg/dl (0,78 mmol/l)  Gli IP specifici differiscono nel loro effetto sui TG plasmatici e sui livelli di colesterolo –L'RTV esercita l'effetto più potente, specialmente sui TG –Alcuni IP (ad es. l'ATV) hanno un effetto più blando sui lipidi –Studi sugli IP più datati in genere non hanno rilevato alcun effetto positivo degli stessi sui livelli di HDL –In tempi più recenti, tuttavia, è stato descritto un effetto sui livelli delle HDL da parte degli IP di più nuova generazione

42 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Dose di RTV : 300 mg, 400 mg o 500 mg ogni 12 ore nei giorni 1, 2, e 3-14, rispettivamente. Le medie del giorno 14 sono medie aggiustate dall'analisi della varianza. *P < 0,001 vs basale; † P < 0,01 vs 14 giorni di placebo; ‡ P < 0,01 vs basale. Placebo (n = 8) TG 0 1 2 3 4 Giorno 14 Basale 3 4 5 6 RTV (n = 11) Basale Giorno 14 mmol/l Colesterolo 7 *†*† ‡ RTV ad alte dosi e lipidi: effetti su soggetti sani Purnell JQ, et al. AIDS. 2000;14:51-57.

43 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV ParametroBasaleRTV (n = 20) LPV/RTV (n = 20) CT, mg/dl (mmol/l)166 (4,30)185* (4,79)197* (5,10) LDL-C, mg/dl (mmol/l)97 (2,51)113* (2,93)120* (3,11) HDL, mg/dl (mmol/l)54 (1,40)51* (1,32)53* (1,37) TG, mg/dl (mmol/l)77 (0,87)98* (1,11)114* (1,30) *P ≤ 0,01 vs basale. L'RTV esercita un effetto sul profilo lipidico, anche a basse dosi Shafran SD, et al. HIV Med. 2005;6:421-425.  RTV 100 mg BID o LPV/RTV 400/100 mg BID x 14 giorni in volontari sani

44 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV  Studio clinico randomizzato di fase III su pazienti naive al trattamento LPV/RTV Pazienti (%) CT alla settimana 48 20 40 60 80 100 0 mmol/l mg/dl Grado 0-1 < 6,22 < 240 Grado 2 6,22-7,77 240-300 Grado 3 7,77-10,36 300-400 Grado 4 > 10,36 > 400 NFV Effetti metabolici degli IP: LPV/RTV vs NFV Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2002;346:2039-2046.

45 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Effetti metabolici degli IP: LPV/RTV vs NFV  Studio clinico randomizzato di fase III su pazienti naive al trattamento 97 60 59 53 Variazione rispetto al basale alla settimana 24 (mg/dl) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 TGCT 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Variazione rispetto al basale alla settimana 24 (mg/dl) 0 0,11 0,23 0,34 0,45 0,56 0,68 0,79 0,90 1,02 1,13 Variazione rispetto al basale alla settimana 24 (mmol/l) 0 0,26 0,52 0,78 1,03 1,29 1,55 1,81 2,07 2,33 2,59 Variazione rispetto al basale alla settimana 24 (mmol/l) LPV/RTVNFV Walmsley S, et al. N Engl J Med. 2002;346:2039-2046.

46 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV CTHDLLDL*TG* * Valori a digiuno. † P < 0,0001 vs LPV/RTV. -8 † 6 -7 2 -10 1 -4* 30 -15 -5 5 15 25 35 Variazione media dal basale alla settimana 48 (%) ATV/RTVLPV/RTV Effetti metabolici degli IP: LPV/RTV vs ATV/RTV Johnson M, et al. AIDS. 2005;19-685-694.  Studio BMS-045: studio clinico randomizzato su pazienti con 2 fallimenti di terapia antiretrovirale ad alta efficacia (HAART)

47 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV 6 5 4 3 2 1 P < 0,0001, ATV vs EFV alla settimana 48 per ogni parametro lipidico. Media (mg/dl) 0 Media (mmol/l) ATVEFVATVEFVATV EFV 0 40 80 120 160 200 240 130 mg/dl 200 mg/dl 40 mg/dl BasaleSettimana 48 CTLDLHDL +2%+21%+1%+18% Media %  +13%+24% Effetti metabolici degli IP: ATV vs EFV Squires K, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36:1011-1019.  Studio BMS-034: studio clinico randomizzato su pazienti naive al trattamento

48 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV P = 0,0034P = 0,21P = 0,69P = 0,0004 CTLDLHDLTG ARV/RTV ATV 15 23 30 26 6 16 29 -3 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 Variazione media dal basale alla settimana 48 (%) Effetto del RTV boosterizzato sull' ATV: Studio BMS-089 Malan N, et al. CROI 2006. Abstract 107LB.  BMS-089: Studio clinico randomizzato su 100 pazienti naive al trattamento  ATV/RTV 300/100 mg vs ATV 400 mg

49 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV  KLEAN: Studio clinico randomizzato su 878 pazienti naive al trattamento  FPV/RTV 700/100 mg BID vs LPV/RTV 400/100 mg BID Eron R, et al. Lancet. 2006;368:476-482. FPV/RTV alla settimana 48 0 50 100 150 200 250 CTLDLHDLTG Livelli dei lipidi a digiuno alla settimana 48 (mg/dl) FPV/RTV al basale LPV/RTV alla settimana 48 Studio KLEAN: FPV/RTV vs LPV/RTV— equivalenza dei livelli lipidici tra i bracci di trattamento

50 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV HDL BasaleSettimana 24 CTTG 160 177 153 180 116 160 127 133 0 50 100 150 200 250 Studio ALERT: FPV/RTV vs LPV/RTV— equivalenza dei livelli lipidici tra i bracci di trattamento  ALERT: Studio clinico randomizzato su 106 pazienti naive al trattamento  FPV/RTV 1400/100 mg QD vs ATV/RTV 300/100 mg QD –Efficacia virologica comparabile osservata alla 24a settimana –Comparabili effetti sui lipidi tra i due bracci –Dosaggio investigazionale FPV/RTV valutato nell'ambito dello studio Smith K, et al. ICAAC 2006. Abstract H-1670a. Livelli mediani di lipidi (mg/dl) LDL 95 99 97 103 38 41 38 45 0 25 50 75 100 125 FPV/RTVATV/RTVFPV/RTV ATV/RTV FPV/RTVATV/RTVFPV/RTV ATV/RTV

51 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Livelli medi di lipidi (mg/dl) SQV/RTV alla settimana 24 SQV/RTV al basale LPV/RTV al basale LPV/RTV alla settimana 24 + 21 + 29 + 88 P = 0,182 P = 0,020 0 50 100 150 200 250 CT + 12 + 10 + 9 P = 0,779 P = 0,602 LDLHDLTG Slim J, et al. Intl Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2006. Abstract PL 2.5.  Studio aperto multicentrico, randomizzato, prospettico di fase IIIb (N = 337)  Aumento significativo del rischio di iperlipidemia con somministrazione di LPV/RTV vs SQV/RTV Studio GEMINI: SQV/RTV vs LPV/RTV nella terapia di pazienti naive al trattamento alla settimana 24

52 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Polimorfismi genetici e complicanze metaboliche  La suscettibilità individuale è l'elemento mancante al profilo di efficacia e tollerabilità della TARV  Nell'ambito di questi studi, i polimorfismi genetici hanno avuto un impatto anche sui livelli lipidici pretrattamento PolimorfismiAssociazione Gene resistente  Tossicità metabolica prevista con maggiore rischio relativo negli omozigoti in confronto agli eterozigoti [1] Enzima di metabolizzazione dei lipidi  Variazioni legate al trattamento nei livelli di TG, CT e HDL [2] Gene MDR-1 (condiziona la concentrazione di glicoproteina-p)  Accumulo di grassi legato al trattamento e HDL [3,4] Apolipoproteine  Variazioni legate al trattamento nei livelli di TG e CT [5] APOE, APOC3  Rischio di grave ipertrigliceridemia legato al trattamento [6] 1. Ranade K, et al. CROI 2006. Abstract 763. 2. Arnedo M, et al. CROI 2006. Abstract 764. 3. DeLuca A, et al. CROI 2006. Abstract 766. 4. Cossarizza A, et al. CROI 2006. Abstract 767. 5. Gometz E, et al. CROI 2006. Abstract 768. 6. Tarr PE, et al. J Infect Dis. 2005;191:1397-1400.

53 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Conclusione  L'infezione da HIV esercita un profondo effetto sul profilo dei lipidi  Il trattamento dell'infezione contrasta (almeno in parte) gli effetti dell'HIV ma introduce il complesso problema dei diversi tipi di azione sulla lipidemia prodotti da altrettanto diversi farmaci  L'impatto globale della TARV sui livelli lipidici in un singolo soggetto non può prescindere dalla considerazione di altri fattori inerenti l'ospite quali stile di vita, dieta, predisposi- zione genetica ed eventuali comorbilità (ad es. insulino- resistenza e diabete)

54 Determinazione del profilo lipidico e utilizzo di una terapia ipolipemizzante

55 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Valutazione e intervento per rischio MCV nei pazienti affetti da HIV  Determinare il rischio cardiovascolare  Considerare le problematiche inerenti lo stile di vita – Dieta – Esercizio fisico – Fumo  Curare l'ipertensione arteriosa  Curare la dislipidemia  Curare il diabete mellito

56 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV 1. Wilson P, et al. Circulation. 1998;97:1837-1847. 2. Conroy RM, et al. Eur Heart J. 2003;24:987-1003. 3. http://www.CHD-taskforce.com Valutazione del rischio cardiaco  Fattori di rischio cardiaco –Invecchiamento –Sesso (i maschi hanno un più elevato profilo di rischio) –Fumo –Elevato colesterolo totale –Bassi livelli di colesterolo HDL –Elevata pressione arteriosa sistolica(> 120 mm Hg) –Diagnosi di diabete –Diagnosi di aterosclerosi, malattia cardiovascolare (MCV) –Anamnesi familiare positiva per MCV  Come definire il rischio cardiaco e la necessità di intervento –La combinazione di più fattori di rischio produce un rischio cumulativo –Gli strumenti di valutazione del rischio possono essere utilizzati per calcolare il rischio percentuale di malattia coronarica –Il fumo presenta un rischio signifi- cativo anche come fattore singolo –Calcolo del rischio con il punteggio di Framingham [1] : http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calc ulator.asp http://hp2010.nhlbihin.net/atpiii/calc ulator.asp –Calcolatore punteggio [2] –Calcolatore con l'algoritmo di Procam [3]

57 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV ParametroPunteggio Framingham [1] PROCAM [2] *PUNTEGGIO [3] Età+++ Tabagismo+++ Diagnosi di diabete (o rischio equivalente)++– Trattamento per IA (se PAS > 120 mmHg)+–– Pressione arteriosa † +++ Anamnesi familiare positiva per IM–+– CT+–+ HDL+++ LDL–+– TG–+– 1. Wilson P, et al. Circulation. 1998;97:1837-1847. 2. Assmann G, et al. Circulation. 2002;105:310-315. 3. Conroy RM, et al. Eur Heart J. 2003;24:987-1003. *Lo studio PROCAM ha reclutato esclusivamente soggetti di sesso maschile. † I calcolatori richiedono solamente la pressione sistolica (PAS). Algoritmi di calcolo del rischio CV: previsione del rischio di IM a 10 anni

58 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Law MG, et al. HIV Med. 2006;7:218-230. Percentuali IM osservate e previste in relazione all'esposizione a TARV combinata (Studio D:A:D) Stima del rischio Framingham nei pazienti affetti da HIV Durata di esposizione alla TARV combinata (anni) Tasso di IM (per 1000 persone/anno) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 < 11-22-33-4> 4Nessuno Percentuali osservate Migliore stima possibile delle percentuali previste

59 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV  È possibile effettuare una stima del rischio di MCV usando algoritmi matematici basati sugli esiti di studi condotti su ampie coorti con un follow-up di lungo termine  Il rischio totale stimato è influenzato dal calcolo dei valori di colesterolo non-HDL, età, sesso, pressione arteriosa, tabagismo e altri fattori Stima del rischio cardiovascolare Riassunto

60 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Gestione del rischio CV: problematiche a latere delle alterazioni lipidiche  Fare in modo che il paziente smetta di fumare  Curare l'ipertensione  Incoraggiare un adeguato regime dietetico e l’esercizio fisico

61 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Friis-Moller N, et al. AIDS. 2003;17:1179-1193. Il tabagismo è un’abitudine comune tra i pazienti HIV+: dati basali Studio D:A:D % di coorte con fattore di rischio Anamnesi familiare malattia coronar. Storia clinica malattia coronar. Paziente fumatore BMI > 30 mg/m 2 IADMIper- colestero- lemia Incremento trigliceridi 0 10 20 30 40 50 60

62 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Dubé MP, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:613-627. Rilevare i valori lipidici a digiuno prima di dare corso alla terapia HAART e entro 3-6 mesi dall'inizio del nuovo regime terapeutico Intervenire sui fattori di rischio modificabili che esulano dai livelli lipidi, inclusi dieta e fumo Considerare il numero dei fattori di rischio coronarico e determinare il livello di rischio: se fattori di rischio > 2, effettuare il calcolo del rischio a 10 anni Qualora si superi la soglia di lipidemia stabilita sulla base del gruppo di rischio, nonostante l'attuazione di importanti interventi sullo stile di vita del paziente, considerare l’utilizzo di farmaci ipolipemizzanti considerare il cambiamento della terapia antiretrovirale Livelli serici LDL ≥ 100 mg/dl o livello TG a 200-500 mg/dl con elevato colesterolo non-HDL: STATINA Livelli serici di TG > 500 mg/dl (5,65 mmol/l): FIBRATO Gestione dell'alterazione del metabolismo lipidico e rischio di MCV: linee guida per pazienti in HAART

63 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV 1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239. Questioni chiave inerenti il profilo lipidico che accrescono il rischio di malattia cardiovascolare  Marker classici di aumento del rischio cardiaco – Aumento del colesterolo totale – Aumento del colesterolo LDL – Diminuzione del colesterolo HDL – Ipertrigliceridemia in aggiunta a ulteriori fattori di rischio [1]

64 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Categoria di rischioValori target LDL mg/dl (mmol/l) Livello LDL in mg/dl (mmol/l) a cui iniziare TLC** Livello LDL in mg/dl (mmol/L) a cui considerare terapia farmacologica Rischio malattia coronarica o equivalenti (rischio a 10 anni > 20%) < 100 (2,59)≥ 100 (2,59) ≥ 130 (3,34) (100-129: farmaco opzionale) ≥ 2 fattori di rischio (rischio a 10 anni  20%) < 130 (3,34)≥ 130 (3,34) Rischio a 10 anni tra 10% e 20%: ≥ 130 (3,34) rischio a 10 anni < 10%: ≥ 160 (4,14) 0-1 fattore rischio*< 160 (4,14)≥ 160 (4,14) ≥ 190 (4,92) (160-189: farmaco opz. per abbassamento LDL) Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239. *L'età può essere un elemento rilevante nei pazienti che presentano un minor numero di fattori di rischio. **TLC = Cambiamenti terapeutici allo stile di vita. Aggiornamento studio NCEP III: valori target e soglie di intervento per LDL

65 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV L'aumento dei livelli plasmatici delle LDL accresce il rischio relativo di malattia coronarica Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239.  La relazione log-lineare indica che un valore di 30 mg/dl (0,77mmol/l)  delle LDL equivale a ~ 30%  di rischio relativo (RR) di malattia cardiovascolare

66 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV 1. Gordon T, et al. Am J Med. 1977;62:707-714. 2. Gordon DJ, et al. Circulation. 1989;79:8-15. Valori più alti di HDL riducono il rischio di MCV a prescindere dai livelli di LDL: studio Framingham  1 mg/dl (0,02 mmol/l) ↑ delle HDL riduce il rischio cardiovascolare del 2% nei maschi e del 3% nelle femmine [2]  Bassi cut-off per HDL: < 40 mg/dl (1,04 mmol/l) per i maschi; < 50 mg/dl (1,30 mmol/l) per le femmine [2]

67 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Considerare altre cause di ipertrigliceridemia  Cause di innalzamento dei livelli di trigliceridi (  150 mg/dl [1,70 mmol/l]) –Obesità/sovrappeso –Inattività fisica –Fumo di sigaretta –Abuso di alcol –Diete ad alto contenuto di carboidrati (> 60% dell'energia assunta) –Numerose malattie (diabete di tipo 2, insufficienza renale cronica, sindrome nefrotica) –Farmaci (corticosteroidi, estrogeni, retinoidi, dosi più alte di beta-bloccanti testosterone/steroidi anabolizzanti) –Dislipidemie genetiche –Lipoatrofia

68 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Acido nicotinico*  LDL , TG , HDL   Effetti avversi: vasodilatazione cutanea, iperglicemia, iperuricemia, disturbi del tratto GI superiore, epatotossicità Sequestranti dell'acido biliare*  LDL , TG , HDL   Effetti avversi: costipazione/disturbi a carico del tratto GI, diminuzione dell'assorbimento di altri farmaci Acidi fibrici  LDL , TG , HDL   Effetti avversi: dispepsia, calcoli, miopatia Statine  LDL , TG , ApoB , HDL   Effetti avversi: miopatia innalzamento degli enzimi epatici Ezetimibe  LDL , TG , HDL   Effetti avversi: diarrea, innalzamento degli enzimi epatici Acidi grassi Omega 3  LDL , TG , HDL   Effetti avversi: eventi a carico del tratto GI, alterazione del gusto *Scarsa compliance del paziente Descrizione della terapia ipolipemizzante

69 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Farmaci ipolipemizzanti e IP: interazioni farmaco-farmaco *AUC ↑↑↑ con uso di DRV. Fibrati Fluvastatina Pravastatina* Ezetimibe Olio di pesce Usare con cautela Statina + fibrato Atorvastatina Rosuvastatina Niacina Lovastatina Simvastatina Controindicato Bassa interazione potenziale 1. Fitchenbaum CJ, et al. AIDS. 2002;16:569-577. 2. Hsue PH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:3445-3450. 3. Gerber J, et al. IAS 2003. Abstract 870. 4. Carr RA, et al. ICAAC 2000. Abstract 1644. 5. Telzir [package insert]; 2003. 6. Gerber JG, et al. CROI 2004. Abstract 603. 7. Reyataz [package insert]; 2005. 8. Aptivus [package insert]; 2005. 9. Prezista [package insert]; 2006.

70 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Interazioni farmacocinetiche tra Lopinavir/Ritonavir e Rosuvastatina Dose ROS Mediana (IQR) Livelli min. concentrazio-ne ROS (ng/ml) Rap- porto Questo studio Controlli anamnestici* 10 mg (n = 13) 0,97 (0,70-1,50) 0,63 (0,27-1,20) 1,5 20 mg (n = 14) 2,5 (1,3-3,3) 1.6 (0,54-4,10) 1,6 40 mg (n = 10) 5,5 (3,3-8,8) 2,9 (1,.7-3,6)1,9 van der Lee M, et al. CROI 2006. Abstract 44LB. *Dati d’archivio; AstraZeneca.  Rosuvastatina (ROS) non metabolizzata da CYP 450  Pazienti HIV+ in terapia con LPV/RTV SGC (400/100 mg BID, n = 22) con CT > 6,2 mmol/l (239 mg/dl) trattati con ROS per 12 settimane  ROS con dosaggio aumentato di 1,5-1,9 volte, può essere utilizzata con cautela

71 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Studi su interventi terapeutici per il trattamento della dislipidemia InterventoRisultato Passaggio da IP ad ABC o EFV o NVP [1]  Diminuzioni dei TG  Aumento del colesterolo HDL Passaggio da LPV/RTV ad ATV [2]  Abbassamento del CT, colesterolo non HDL, TG Terapia ipolipemizzante [3,4]  Può risultare meno efficace nei pazienti HIV+ rispetto alle popolazioni HIV-  Può essere più efficace del passaggio da un antiretrovirale all'altro 1. Fisac C, et al. IAC 2002. Abstract ThPe7354. 2. Gatell J, et al. IAC 2006. Abstract THPE0123. 3. Hollowell S, et al. ICAAC 2005. Abstract H-338. 4. Calza L, et al. AIDS. 2005;19:1051-1058.

72 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Aberg J, et al. AIDS Res Human Retrovirus. 2005;21:757-767. Fenofibrato (F) vs Pravastatina (P) in soggetti HIV+: ACTG 5087  HIV+ e in terapia con ARV > 6 mesi (n = 174)  LDL > 130 mg/dl (3,37 mmol/l) e TG > 200 mg/dl (2,26 mmol/l) –Randomizzato a –Fenofibrato 200 mg QD –Pravastatina 40 mg QD –Aggiunta di altro farmaco alla settimana 12 in caso di mancato raggiungimento del prefissato livello lipidico –Obiettivo: NCEP composito LDL, HDL, TG target  4 soggetti (7%) in terapia con FP hanno ottenuto un obiettivo NCEP composito  2 (3%) in terapia con FP hanno ottenuto un obiettivo NCEP composito  La sequenza F seguita da P ha prodotto valori assoluti e % di TG più elevati ↓

73 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Impiego di Ezetimibe nella gestione del profilo lipidico  Ezetimibe, inibitore selettivo dell'assorbimento del colesterolo  Primo studio prospettico con Ezetimibe in pazienti HIV+ (n = 19)  Studio aperto di 24 settimane su pazienti con valori LDL  130 mg/dl (3,37 mmol/l), nonostante l'assunzione di Pravastatina  Ezetimibe 10 mg/die aggiunto a Pravastatina 20 mg/die e concomitanti antiretrovirali  Significativo ↓ nei livelli di CT e LDL e significativo ↑ nei livelli di HDL alla settimana 24  Assenza di effetti avversi rilevati  Sottostudio PK: Assenza cambiamenti nei livelli di LPV (n = 8) e NVP (n = 7) dopo trattamento Negredo E, et al. AIDS. 2006;20:2159-2164.

74 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Risultato a settimana 8 (ITT)Olio di pesce (n = 58) Olio di paraffina (Controllo) (n = 62) Valore P Variazione media dei TG, %-25,5+2,00,0033 Normalizzazione dei TG, %22,46,56,50,126 Diminuzione dei TG > 20%, %58,633,90,007 ITT = Analisi Intent-to-Treat De Truchis P, et al. CROI 2005. Abstract 39. Trattamento della ipertrigliceridemia con olio di pesce  Studio randomizzato, controllato sulla somministrazione di olio di pesce ad alte dosi vs olio di paraffina  N = 122 pazienti con ipertrigliceridemia > 2 g/l in HAART –Valore medio dei TG al basale: 4,5 g/L  Efficacia significativa alla settimana 8  10 pazienti con TG > 10 g/l trattati con olio di pesce in aperto: 44% ↓ dei TG dopo 8 settimane –Livelli inalterati di LDL

75 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Calza L, et al. AIDS. 2005;19:1051-1058. Maggiore miglioramento in livelli lipidici con somministrazione di farmaci ipoli- pemizzanti vs passaggio da IP a NNRTI  Studio aperto: n = 130; 60% maschi; età media = 39 anni  Stabile alla prima HAART con iperlipidemia mista; randomizzati a –A: IP → NVP (n = 29) –B: IP → EFV (n = 34) –C: Aggiungere Pravastatina (n = 36) –D: Aggiungere Bezafibrato (n = 31)  Pravastatina o Bezafibrato significativamente più efficaci nella gestione dell’iperlipidemia vs passaggio da IP a un NNRTI

76 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Moyle GJ, et al. AIDS. 2006;20:2043-2050. Effetti metabolici del passaggio da d4T o ZDV ad ABC o TDF: Studio RAVE Parametro lipidico Passaggio a TDFPassaggio a ABC P = 0,003 P = 0,04 P = 0,12 0,21 0,09 Colesterolo totale LDLHDLTrigliceridi 0,01 Variazione media dal basale alla settimana 48 (mmol/l) P = 0,34 -0,45 -0,25 -0,11 -0,33 0,07 -0.5 -0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0 0.1 0.2 0.3

77 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Effetti metabolici del passaggio da IP a ABC, NVP o EFV o TDF: Studio NEFA Fisac C, et al. AIDS. 2005;19:917-925.  Sottostudio NEFA: n = 29 passati ad ABC, n = 32 passati a EFV, n = 29 passati a NVP ABCEFVNVP Variazione mediana rispetto al basale al mese 24 (mmol/l) CTNon HDLHDLTG * † † ‡ * *P < 0,001 vs BL † P < 0,01 vs BL ‡ P < 0,05 vs BL -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4

78 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Effetti metabolici del passaggio da NFV ad ATV Wood R, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36:684-692. Colesterolo totale LDLHDLTG Settimana 0Settimana 12 Livelli lipidici (mg/dl) 6.00 5.00 4.00 3.00 2.00 1.00 0 Livelli lipidici (mmol/l) 0 40 80 120 160 200 240

79 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV SWAN: effetti sul profilo lipidico del passaggio da LPV/RTV a terapia basata su ATV* Gatell J, et al. IAC 2006. Abstract THPE0123. *ATV non boosterizzato, eccetto ATV/RTV utilizzato in pazienti sottoposti anche a terapia con TDF. ATV*LPV/RTV -6 Variazione media % dal basale alla settimana 48 -4 -14 -3 -4 2 -44 9 -17 -4 P = NS P <0,0001 P = NS P <0,0001 P <0,00001 20 10 0 -10 -20 -30 -40 -50 1171252072194849207247157171 1121221812104854105261131163 Media mg/dl, B/L Media mg/dl, sett. LDL a digiunoCTHDLNon HDL TG a digiuno

80 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Hollowell S, et al. ICAAC 2005. Abstract H-338. P = 0,033 P = 0,014 Pazienti che hanno raggiunto l'obiettivo NCEP a 6 mesi (%) TGLDLHDL 0 20 40 60 CT 80 100 HIV-HIV+ 28 60 25 64 43 58 11 La gestione del profilo lipidico può essere subottimale in pazienti HIV+ vs pazienti HIV-  Studio restrospettivo, appaiato per età su pazienti di lunga durata HIV+ e HIV- con dislipidemia –CT o TG al BL > 200 mg/dl –Terapia ipolipemizzante > 2 mesi –Soggetti HIV+ in HAART  I soggetti HIV+ hanno conseguito meno spesso gli obiettivi NCEP dopo 6 mesi di trattamento della dislipidemia  È possibile che i soggetti HIV+ ricevano un trattamento subottimale della dislipidemia –85% dei pazienti HIV- ha ricevuto simvastatina vs 23% dei pazienti HIV+ –Differenza nell'impiego del farmaco dovuta probabilmente a interazioni tra simvastatina e farmaci IP

81 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Gestione del rischio CV nei pazienti HIV+ Riassunto  Nei pazienti con infezione da HIV, come nella popolazione generale, la modifica dello stile di vita deve costituire l'approccio primario: smettere di fumare, cambiare dieta, incrementare l'attività fisica  L'uso di farmaci ipolipemizzanti o il passaggio a TARV devono essere oggetto di una scelta individualizzata  Il cambiamento di TARV in pazienti con una carica virale non individuabile può produrre un miglioramento del profilo lipidico  L'abbandono dell'abitudine al fumo è un'azione che produce effetti più importanti di qualsiasi altro tipo di intervento

82 Gestione clinica dell'insulino- resistenza e della lipodistrofia

83 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV ObesitàInfezione da HIV Due epidemie sovrapposte  Interazione di fattori genetici, ambientali e legati alla terapia

84 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Diabete e insulino-resistenza Diabete di tipo 2 secondario a insulino-resistenza  Solitamente asintomatico  Prevalenza –Diabete di tipo 2 –Valutazione tramite glicemia random da 1% a 2% –Valutazione tramite test OGTT, 6%-10% –Alterazione della tolleranza al glucosio, extra 15%-30%  Fattori di rischio classici –Obesità addominale, inattività fisica,  età, fattori genetici, dislipidemia

85 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Classico diabete di tipo 2 fattori di rischio  Obesità (addominale)  Inattività fisica  Fattori genetici –Anamnesi familiare positiva –Razza  Età avanzata  Dislipidemia Insulino-resistenza e HIV Insulino- resistenza Fattori di rischio associati all' HIV  Lipoatrofia periferica  Ridotta adiponectina  Aumento di grassi a livello epatico e muscolare  Presenza di citochine infiammatorie  Basso livello di testosterone  Stress ossidativo  Infezione concomitante da HCV  Terapia con IP

86 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV I pazienti con HIV sembrano esposti a un rischio maggiore di diabete Brown TT, et al. Lipodystrophy Workshop 2003. Abstract 43.  Dati relativi allo Studio Multicentrico di Coorte sull'AIDS (MACS): i soggetti maschi HIV+ sottoposti a terapia antiretrovirale sviluppano prediabete e diabete in percentuale più alta rispetto ai soggetti maschi HIV-  Di 627 pazienti maschi valutati nell'ambito dello studio, 71 hanno evidenziato una forma di prediabete e 28 hanno ricevuto la diagnosi di diabete  Il rischio nei soggetti maschi HIV positivi in trattamento rispetto ai maschi HIV negativi risulta essere –1,4 volte più alto per l'insorgenza del prediabete e –1,8 volte più alto per l’insorgenza del diabete

87 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Cause potenziali di insulino-resistenza da antiretrovirale 1. Murata H, et al. J Biol Chem. 2000;275:20251-20254. 2. Palacios R, et al. Antivir Ther. 2006;11:529-535. 3. Noor MA, et al. AIDS. 2004;18:2137-2144. 4. Grunfeld C, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 15. Effetti diretti della TARV  Compromissione dell'uptake del glucosio da parte degli IP  Il modello in vitro ha dimostrato che vari IP inibiscono in maniera selettiva l'azione del trasportatore di glucosio GLUT4 [1]  In vivo, IDV [2] e LPV/RTV [3] diminuiscono la sensibilità al glucosio –Ciò pare non essere valido per l'ATV [3] e l' APV non boosterizzati. [4] Effetti indiretti della TARV  Alterazioni della distribuzione del tessuto adiposo che si riflettono sui processi biologici degli adipociti –Obesità centrale –Deposito di grasso nei muscoli e nel fegato – Lipoatrofia periferica

88 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV 0 2 4 6 8 10 12 BasaleSettimana 4 Velocità media di cessione del glucosio insulino-mediata (mg/kg per min per uU/ml) P = 0,009 Noor MA, et al. AIDS. 2001;15:11-18. L'Indinavir si associa a insulino-resistenza in soggetti non affetti da HIV  Indinavir 800 mg BID somministrato a 10 soggetti maschi HIV negativi

89 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 Variazione nella velocità di cessione del glucosio stimolata da insulina rispetto al placebo (%) < -1 - 24 P = NS P = 0, 008 n = 20 ATV 400 mg LPV/RTV 400/100 mg Impatto sulla sensibilità all'insulina: ATV e LBV/RTV boosterizzato e non P = 0,023 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 Variazione nella velocità di cessione del glucosio stimolata da insulina al giorno 10 (%) - 9 - 25 P = 0,132 P < 0, 001 n = 23n = 24 ATV/RTV 300/100 mg LPV/RTV 400/100 mg Studio su ATV boosterizzato [1] Studio su ATV non boosterizzato [2] 1. Noor MA, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 16. 2. Noor MA, et al. AIDS. 2004;18:2137-2144.

90 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV 0 2 4 6 8 10 12 Variazione nella velocità di cessione del glucosio mediata da insulina (mg/kg*min per uU/ml) PlaceboAPV Grunfeld C, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 15. L'Amprenavir non boosterizzato dimostra di non avere alcun effetto sulla sensibilità all'insulina  6 soggetti maschi HIV-  Ai pazienti è stato sommini- strato APV (1200 mg) in una singola dose o placebo –La somministrazione è avvenuta 1 ora prima del clamp euglicemico iperinsulinemico  Ai livelli di picco dell'APV, i valori dell'insulina a digiu-no, della glicemia e l'insu-lino- resistenza (HOMA) risultavano inalterati

91 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Trattamento dell'insulino-resistenza Riassunto  L'insulino-resistenza in corso di HIV è spesso un effetto tossico dell'azione di alcuni specifici farmaci, ragion per cui è importante che venga valutata la possibilità di evitare l'impiego di determinati agenti farmacologici o di sostituirli preventivamente con altra terapia  Non vi è alcuna indicazione al trattamento dell'insulino- resistenza in assenza di conclamato diabete mellito  Il diabete mellito in pazienti portatori di HIV deve essere trattato secondo i protocolli standard applicati nella popolazione HIV negativa

92 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Alterazione della distribuzione del tessuto adiposo Nei pazienti con HIV si riscontrano 2 fenotipi  Lipodistrofia associata a HIV –Dovuta quasi sicuramente alla tossicità degli analoghi della timidina –Effetti metabolici descritti in maniera incompleta, ma che possono contribuire all'insorgere dell'insulino-resistenza  Adiposità viscerale associata all'età e all'HIV –Aumento ponderale che riscontrato spesso in concomitanza con somministrazione di terapia antiretrovirale –Può essere esacerbato da certi farmaci (ad es. alcuni IP)

93 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Studio MACS: l'aumento della circon- ferenza addominale nei pazienti HIV+ può essere un “ritorno alla normalità” Brown T, et al. IAC 2006. Abstract WEPE0136.  Misurazioni longitudinali del BMI, circonferenza addome, fianchi, coscia e braccio in 661 pazienti con HIV e 392 soggetti maschi sani arruolati nello studio multicentrico di coorte sull'AIDS  Farmaci NRTI associati con diminuzione del BMI; farmaci NNRTI e IP non associati alla medesima diminuzione –Esposizione cumulativa a NRTI con significativi decrementi nella circonferenza di addome, fianchi e coscia  Significativi aumenti nell'IMC, circonferenza addome e fianchi osservati per ogni anno di follow-up, a prescindere dallo stato dell'HIV –La circonferenza addome che era inferiore in condizioni basali nei soggetti maschi HIV positivi è aumentata più rapidamente che nei controlli negativi –Questo dato suggerisce che un aumento del giro vita può essere indicativo di un “ritorno alla normalità”

94 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Predittori di sindrome metabolica: dati basali derivati dallo Studio D:A:D VariabileOdds Ratio aggiustata 95% CIValore di P Età (per incremento di 5 anni)1,221,18-1,250,0001 Sesso maschile1,691,70-2,150,0001 Conta delle cellule CD4+ (per 100 cellule/mm 3 ↑) 1,051,01-1,030,0001 HIV-1 RNA (per log 10 copie/ml ↑)1,041,00-1,090,09 Fumo (attuale fumatore vs mai fumatore) 0,730,66-0,810,003 Lipodistrofia (sì o no)1,911,70-2,150,0001 Esposizione a IP (per anno aggiuntivo) 1,071,03-1,100,0004 Esposizione a NNRTI (per anno aggiuntivo) 0,930,87-1,000,04 Worm S, et al. Intl Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2006. Abstract P124.

95 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Lipoatrofia: fattori di rischio  Quasi sicuramente non correlati  Terapia antiretrovirale – Esposizione ad analogo della timidina (d4T > ZDV) –? Utilizzo di IP  Fattori legati all'ospite –Età  Fattori legati all'HIV –Durata della malattia –Grado di severità della malattia: AIDS, bassa conta delle cellule CD4

96 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Conseguenze della lipoatrofia  Cambiamento dell'aspetto fisico –Stigmatizzazione – Depressione – Prova fisica di positività all'HIV  Alterazione del metabolismo –Contribuisce e potenzialmente mantiene la insulino- resistenza

97 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Tempo trascorso dal momento in cui il paziente ha riferito i cambiamenti morfologici Pazienti che riferiscono aderenza al trattamento (%) Ridotta aderenza alla terapia HAART con il manifestarsi dei cambiamenti nella distribuzione del tessuto adiposo Guaraldi G, et al. HIV Clin Trials. 2003;4:99-106. 100 92 82 75 0 20 40 60 80 100 120 0-6 mesi6-12 mesi12-24 mesi> 24 mesi  N = 83 pazienti in HAART con cambiamenti morfologici auto-riportati –L'aderenza al trattamento è venuta meno nel corso del tempo, come riferito dai pazienti

98 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV  Soggetti cui è stato sommi-nistrato ZDV/3TC o ddl/d4T + EFV, NFV o entrambe  Entrambe le combinazioni di NRT associate a precoce accumulo di grasso ↑ –Probabile ripristino di perdita di grasso HIV-correlata  Dalla settimana 48 in poi i soggetti in terapia con ddl/d4T hanno evidenziato una perdita di tessuto adipo- so agli arti significativamente maggiore rispetto ai pazienti sottoposti a terapia con ZDV/3TC Dubé MP, et al. AIDS. 2005;19:1807-1818. A5005s: analoghi della timidina correlati alla perdita di grasso degli arti

99 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV *P < 0,001 n = 128115 n = 134117 TDF + 3TC + EFV d4T + 3TC + EFV Tessuto adiposo medio totale degli arti (kg) 8,6* 4,5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 4896 144 5,0 7,9* Settimana Studio 903 8,1 †‡ 0 2 4 6 8 0 *P = 0,034 † P < 0,001 § P = 0,001 Settimana TDF + 3TC + EFV ZDV/3TC + EFV Tessuto adiposo totale degli arti (kg) Studio 934 Gallant JE, et al. JAMA. 2004;292:191-201. Pozniak AL, et al. J Acquir Immun Defic Syndr. 2006 Epub. n =51 49 n =49 44 4896 10 12 6,0* † § 5,5 7,4* ‡ P =0,01 GS 903 e GS 934: effetto differenziale NRTI sul tessuto adiposo totale degli arti

100 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Trattamento delle disfunzioni nella distribuzione del grasso corporeo: linee guida del gruppo IAS-USA Schambelan M, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;31:257-275.  “Non esiste consenso sull'adeguatezza di un trattamento delle alterazioni della distribuzione del tessuto adiposo corporeo in assenza di altre complicanze di tipo metabolico.... Non vi sono terapie approvate o meno applicabili a questo tipo di disfunzioni, sebbene molte siano attualmente in fase di studio.”  “Poiché tali anomalie presentano considerevoli differenze sia dal punto di vista eziologico che fenotipico, è estremamente improbabile che un singolo approccio terapeutico possa risultare valido per tutti i casi... Se si opta per un intervento, è fondamentale identificare gli obiettivi specifici del trattamento.”

101 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Farmaci antiretrovirali Anomalie metaboliche e degli adipociti Ridistribu- zione del grasso corporeo Farmaci con effetti sul metabolismo Chirurgia plastica Altri fattori Altri meccanismi Cambiamento/ sospensione Strategie terapeutiche della lipodistrofia

102 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Interventi terapeutici sulla lipoatrofia InterventoRisultato d4T o ZDV passaggio a ABC o TDF [1-6]  Piccoli ma significativi aumenti del tessuto adiposo periferico  Possono occorrere 5-10 anni per il ritorno alla normalità Passaggio a un regime terapeutico escludente gli NRTI [7]  Aumento del tessuto adiposo periferico  Efficacia in relazione all'HIV < HAART? Uridina [8]  Aumento di ~ 1 kg nel tessuto adiposo degli arti nell'arco di 12 settimane Pravastatina [9]  Aumento del tessuto adiposo totale degli arti e del grasso subcutaneo Rosiglitazone [10-13]  Il tessuto adiposo degli arti è rimasto invariato (3 studi) o è aumentato (1 studio) Pioglitazone [14]  Modesto miglioramento in rapporto al tessuto adiposo degli arti nei pazienti non sottoposti a terapia con d4T 1. Carr A, et al. JAMA. 2002;288:207-215. 2. Martin A, et al. AIDS. 2004;18:1029-1036. 3. McComsey G, et al. Clin Infect Dis. 2004;38:263-270. 4. Moyle G, et al. CROI 2005. Abstract 44LB. 5. Milinkovic A, et al. CROI 2005. Abstract 857. 6. Murphy R, et al. CROI 2005. Abstract 45LB. 7. Tebas P, et al. CROI 2005. Abstract 40. 8. Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 7. 9. Mallon P, et al. AIDS. In press. 10. Sutinen J, et al. Antiviral Ther. 2003;8:199-207. 11. Carr A, et al. Lancet. 2004;363:429-438. 12. Hadigen C, et al. Ann Intern Med. 2004;140:786-794. 13. Cavalcanti R, et al. CROI 2005. Abstract 854. 14. Slama L, et al. CROI 2006. Abstract 151LB.

103 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Ridistribuzione media del tessuto adiposo degli arti dal basale (kg) Settimane No. di pazienti in terapia ABC ABC dalla settimana 24 ZDV/d4T solamente 47 23 29 42 23 25 35 15 22 33 19 28 13 18 -1,0 2,0 1,5 1,0 0,5 0 -0,5 0244872104 ABCABC dalla settimana 24 ZDV/d4T solamente Martin A, et al. AIDS. 2004;18:1029-1036. Studio MITOX: ridistribuzione del tessuto adiposo degli arti dopo il passaggio da d4T o ZDV ad ABC

104 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Moyle GJ, et al. AIDS. 2006;20:2043-2050. DEXA, assorbimetria a raggi x a doppia energia. Settimana Media della ridistribuzione del tessuto adiposo degli arti rilevata tramite /DEXA (G) P = 0,0001 Accumulo mediano di tessuto adiposo negli arti al basale, g (intervallo)  TDF: 3000 (1200-3900)  ABC: 2900 (1000-10.800) Nessuna differenza significativa tra i bracci di trattamento nella ridistribuzione del grasso degli arti alla settimana 48. P = 0,01 143 329 206 483 0 100 200 300 400 500 600 2448 Passaggio a TDF Passaggio ad ABC RAVE: ridistribuzione del tessuto adiposo degli arti dopo il passaggio da d4T o ZDV ad ABC o TDF

105 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Tebas P, et al. CROI 2005. Abstract 40. EFV + farmaci NRTI EFV + LPV/RTV *Tra i bracci. † All'interno del braccio. Variazione del'accumulo di tessuto adiposo (g) -1250 -1000 -750 -500 -250 0 250 500 750 1000 Basale = 6 kg 1250 048Finale † P = 0,07 † P = 0,007 *P = 0,002 *P = 0,085 † P = 0,05 Settimane ACTG A5125S: ridistribuzione del tessuto adiposo degli arti con passaggio a regime terapeutico escludente NRTI  Studio di rollover su pazienti immunosoppressi in terapia con IDV + 2NRTI± NFV o EFV nell'ambito dell' ACTG 388  62 pazienti randomizzati a –EFV + LPV/RTV o –EFV + 2 NRTI (78% ZDV/3TC, 20% d4T/3TC, 2% altra terapia)  Aumento del tessuto adiposo periferico in corrispondenza di regime terapeutico escludente NRTI alla settimana 48; diminu-zione con terapia includente NRTI  Nessuna differenza significativa nell'accumulo di tessuto adiposo sul tronco, nel metabolismo glicemico, HOMA-IR, BMD.

106 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Adattamento da Sutinen J. Curr Opin Infect Dis. 2005;18:25-33. InterventoLipidiInsulino- resistenza Adiposità centrale Lipoatrofia SteroidiPeggiore ==/Peggiore Ormone della crescita ricombinante (rGH) Peggiore Migliore=/Peggiore MetforminaMigliore =/Peggiore Glitazoni=/PeggioreMigliore==/Migliore Gli interventi di tipo farmacologico hanno limitata efficacia e presentano rischi

107 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV VAT (tessuto adiposo viscerale) valutato tramite TAC a livello di L4-5 (cm 2 ) Tronco: rapporto tessuto adiposo degli arti valutato tramite DEXA Valori di P per la variazione dal basale alla settimana 12 in confronto al gruppo trattato con placebo P = 0,052 P < 0,001 AD giorni alterni; DD dosaggio giornaliero, VAT tessuto adiposo viscerale) Kotler DP, et al. J Acquir Immime Defic Syndr. 2004;35:239-252. -40 -30 -20 -10 0 Placebo4 mg AD4 mg DD -0,5 -0,4 -0,3 -0,2 -0,1 0 Placebo4 mg AD4 mg DD Studio STARs: ormone umano della crescita ricombinante per il trattamento dell'accumulo di tessuto adiposo

108 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Terapia di induzione (TAC) Ormone della crescita: effetto sul deposito di tessuto adiposo viscerale a livello addome * Placebo r-hGH 4 mg QD *P < 0,001 per r-hGH vs placebo. Grunfeld C, et al. IAC 2006. Abstract THLB0212. Variazione dal basale (%) * * *Endpoint stabilito dalla FDA 10 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 VAT SAT  Terapia di induzione per 12 settimane associata a –Significativa riduzione del tessuto adiposo viscerale –Riduzione del tessuto adiposo del tronco –Miglioramento dei livelli colesterolemici –Lieve ma significativo decremento nel tessuto adiposo sottocutaneo dell'addome  Nella terapia di mantenimento, il 40,3% di pazienti con r-hGH ha ripreso > 50% del tessuto adiposo viscerale perso durante la terapia di induzione*  Manifestazione di eventi avversi in prevalenza tra modesti e moderati.

109 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Somministrazione di Rosiglitazone per il trattamento della lipoatrofia 1. Carr A, et al. Lancet. 2004;363:429-438. 2. Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 41.  Ridotta espressione mRNA per il recettore PPAR-γ riscontrata nei reperti bioptici del tessuto adiposo di pazienti HIV positivi con lipoatrofia  Il rosiglitazone, un agonista del PPAR-y, promuove un aumento del grasso sottocutaneo nei soggetti HIV negativi –Studi sul rosiglitazone nella lipoatrofia HIV-correlata hanno fornito risultati non univoci  In un sottostudio dello studio Rosey sono stati ottenuti aspirati di tessuto adiposo [1]  L'espressione del PPAR-γ indotta dal Rosiglitazone è stata attenuata dall'uso continuato di NRTI [2] –I risultati forniscono una spiegazione di tipo molecolare della mancata risposta al Rosiglitazone nei pazienti HIV positivi –I risultati non provano tuttavia che il Rosiglitazone abbia un effetto aggiuntivo a quello riscontrato con la sostituzione degli NRTI analoghi della Timidina

110 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Risultati alla settimana 26Rosiglitazone (n = 19)Metformina (n = 20) Insulino-resistenza↓↓ SAT (tessuto adiposo sottocut.)↑↓ VAT (tessuto adiposo viscerale)―↓ Trigliceridi↑↓ Colesterolo totale―↓ Adiponectina↑― Vasodilatazione flusso mediata―↑ van Wijk JP, et al. ICAAC 2005. Abstract H-339. van Wijk JP, et al. Ann Intern Med. 2005;143:337-346. Rosiglitazone vs Metformina nei pazienti con infezione da HIV  39 pazienti HIV+ con lipodistrofia sono stati randomizzati al Rosiglitazone (8 mg/die) o Metformina (2 g/die) per 26 settimane –Sottoposti a terapia antivirale per una media di 5,4-5,6 anni –Mentre entrambi i farmaci hanno incrementato la sensibilità all'insulina, hanno contemporaneamente esercitato effetti di diversa natura

111 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV P = 0,04 Cambiamento del lipoaccumolo agli arti* (kg) Impatto della Pravastatina sui lipidi e sul tessuto adiposo degli arti 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 Mallon P, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 23. -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 CTHDLNon HDLTG Variazione dei lipidi* (mmol/l) -0,34 -0,82 -0,03 0,06 -0,4 -1,02 -0,03 -0,42 0,19 0,72 P = 0,01 P = 0,09 P = NS P = 0,04 Tessuto adiposo degli arti *Variazione del programma dietetico dalla settimana 4 alla settimana 12 del trattamento. Pravastatina Placebo  33 soggetti di sesso maschile HIV+ randomizzati a Pravastatina 40 mg o a placebo dopo 4 settimane di programma dietetico

112 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV 1918* Integrazione di uridina come possibile trattamento per la lipoatrofia Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 7. 0 400 800 1200 1600 2000 Lipoaccum olo agli arti inferiori Lipoacc umulo agli arti sup. Tessuto adiposo corporeo totale Variazione media dal basale al terzo mese (g) Placebo Integrazione di uridina -200 -100 0 100 200 300 Variazione media dal basale al terzo mese (cm 3 ) Tessuto adiposo intraddominale P < 0,05P < 0,01 *P <0,.05 dal basale. 350* 111 534* 119 239 +205* -81

113 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Iniezioni di Acido polilattato (PLA) per il trattamento della lipoatrofia facciale Variazioni nell'autovalutazione dell'aspetto fisico e livello di ansia alla settimana 12 N = 30 P < 0,001 P = 0,05 Iniezioni immediate* Iniezioni posticipate † *PLA somministrati alla settimana 0, 2, e 4. † PLA somministrato alla settimana 12, 14, e 16. Moyle G, et al. HIV Med. 2004;5:82-87. 7 6 1 9 0 2 4 6 8 10 Percezione di séPunteggio del livello di ansia Scala

114 clinicaloptions.com/hiv Complicanze Metaboliche in Pazienti Con Infezione da HIV Gestione della lipoatrofia Riassunto  La lipoatrofia è una condizione patologica reversibile solo parzialmente e con lentezza ed è pertanto opportuno evitare l'impiego di farmaci che possano causarne l'insorgenza, ricorrendo eventualmente a una sostituzione preventiva degli stessi  La terapia farmacologica della lipodistrofia non sembra dare risultati in termini di efficacia e può, viceversa, introdurre nuovi problemi  La sostituzione di uno o più antiretrovirali è una strada percorribile al fine di ridurre o prevenire la tossicità dei farmaci senza sacrificarne l'efficacia  La sostituzione o la sospensione degli analoghi della Timidina è l'unico intervento terapeutico con antiretrovirale che produca una comprovata parziale reintegrazione del tessuto adiposo sottocutaneo