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MIELOMA MULTIPLO: COMPLICANZE RENALI Dr.ssa Ilaria Angeletti Dr.ssa Roberta Martiniani ORVIETO – 20 Novembre 2009 Università degli Studi di Perugia.

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1 MIELOMA MULTIPLO: COMPLICANZE RENALI Dr.ssa Ilaria Angeletti Dr.ssa Roberta Martiniani ORVIETO – 20 Novembre 2009 Università degli Studi di Perugia

2 Insufficienza renale in MM di nuova diagnosi creatinina >2 mg/dl: 20-40% creatinina 1,5-2 mg/dl: 30-50% 25% sviluppa insufficienza renale nel corso della malattia

3 PATOGENESI Catene Leggere (LC) glomerulo tubulo prossimale endocitosi nelle cellule del tubulo prossimale

4 1. Legame LC al sistema cubilina-megalina 2. Endocitosi endosoma/lisosoma clatrina-dipendente 3. Degradazione lisosomiale

5 Nel MM l'eccesso di LC filtrate supera la capacità di degradazione formazione di aggregati nel tubulo distale LC-UROMODULINA (proteina di TAMM-HORSFALL) glicoproteina prodotta dalle cellule midollari della porzione ascendente dell'ansa di Henle, molto affine alle LC

6 Le cellule non riescono ad assorbire leccesso di catene leggere Si innesca un processo infiammatorio mediato da NF-kB, con produzione di citochine danno locale (atrofia o morte delle cellule tubulari) + estensione infiammazione alle zone limitrofe Nel tubulo prossimale….

7 TOSSICITA DA LC NEL TUBULO PROSSIMALE Endocitosi delle LC produzione citochine (IL-6, IL-8, TNF-α) attivazione NFkB produzione metalloproteinasi fibrosi NECROSITUBULARE NECROSI TUBULARE

8 OSTRUZIONE TUBULO PROSSIMALE aumento pressione endoluminale riduzione filtrato glomerulare riduzione flusso di sangue nell'interstizio CIRCOLO VIZIOSO: minore è la clearance delle LC, maggiore è la loro concentrazione nel tubulo prossimale

9 Nel tobulo distale… Le catene leggere in eccesso si accumulano nel lume e si aggregano formando cilindri con proteina THP. I cilindri ostruiscono il lume, bloccano il deflusso dell'urina, provocano danno osmotico e lesione diretta della parete tubulare.

10 IPERCALCEMIA ridotta capacità di concentrare le urine aumentodiuresi aumento diuresi ipovolemia vasocostrizioneinsufficienzarenaleprerenale vasocostrizione - insufficienza renale prerenale aumentoconcentrazioneurinediminuzionedelflusso aumento concentrazione urine e diminuzione del flusso aumentoformazioneaggregati di LC aumento formazione aggregati di LC

11 disidratazione furosemide ipercalcemia acidosi promozione del legame LC-proteina di TH aumento formazione aggregati di LC

12 INSUFFICIENZARENALE: creatinina>2mg/dl INSUFFICIENZA RENALE: creatinina>2 mg/dl Piùaccuratocalcoloclearancecreatinina(140-età) x Kg Più accurato calcolo clearance creatinina : (140-età) x Kg dosaggio CISTATINA-C (Terpos et al. – Hematologica, 2009) Pz con MM in nuova diagnosi o pretrattati avevano creatinina normale e cistatina-C aumentata (72 x Cr plasmatica) (x 0,85 se F) Prodotta da tutte le cellule nucleate, è un potente inibitore delle proteasi lisosomiali, in particolare della cisteina-proteasi. Viene filtrata nel glomerulo, riassorbita nel tubulo prossimale e quindi catabolizzata. La sua concentrazione aumenta con la riduzione della funzionalità renale. Non influenzata da sesso, età, massa muscolare, farmaci.

13 Valore prognostico IR nel MM La presenza di insufficienza renale nei pazienti con mieloma è associato a una maggior mortalità 2 Uno studio retrospettivo su 756 pazienti di nuova diagnosi ha dimostrato che la mediana di sopravvivenza dei pazienti con IR era inferiore in modo statisticamente significativo rispetto ai pazienti con funzione renale normale (19.5 mesi vs 40 mesi p < 0.001) 3 1 Dimopoulos et al., leukemia Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: Eleutherakis-Papaiakovou Leuk Lymphoma Blade et al. Arch Intern Med San Miguel JCO Contè rev Med Chil 2008 IR è associata a maggior probabilità di morte e rischio di infezioni 4 Nella decisione dellapproccio terapeutico, devono essere considerati ad alto rischio i pazienti che presentano 5,6 : Cytogenetic abnormalities High β 2 microglobulin + low albumin Renal dysfunction/failure High plasma labeling index Aggressive disease during induction Linsufficienza renale (IR) è una caratteristica frequente del mieloma multiplo ed è considerato un fattore di prognosi negativo 1,2

14 MENAGEMENT INSUFFICIENZA RENALE NEL PZ CON MM Terapia di supporto Terapia di supporto (idratazione, bifosfonati se ipercalcemia, no FANS ed antibiotici nefrotossici) Plasmaferesi Plasmaferesi Dialisi Dialisi Chemioterapia convenzionale e nuovi farmaci Chemioterapia convenzionale e nuovi farmaci

15 CHEMIOTERAPIACONVENZIONALE CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE Agenti alchilanti Agenti alchilanti: miglioramento della funzionalità renale ma AGGIUSTAMENTO DOSE Alexanian et al. (1990) Agenti alchilanti+doxorubicina+steroidi: recupero funzionalità renale (creatinina<1,4 mg/dl) nel 51% dei pz dopo 1,2 mesi (mediana) Outcome dei pz con recupero della funzionalità renale simile a quelli che non la recuperano o a quelli senza IR alla diagnosi Bladè et al. (1998) Terapia di combinazione più efficace di MP o CP 26% recupero funz. Renale dopo 1,6 mesi (mediana) Fattori predittivi negativi: creatinina>4 mg/dl alla diagnosi Bence Jones proteinuria > 1 g/24 ore Ipercalcemia: > probabilità di recupero Risposta alla chemioterapia migliore nei pz con normale funz. Renale (39% vs 56%) Sopravvivenza 8,6 mesi vs 34,5 mesi

16 Desametasone ad alte dosi rapido recupero Associato a rapido recupero della funz. Renale (1-1,5 mesi nei pz in nuova diagnosi) Indicato nei pz con IRA con necessità di rapida riduzione di LC prodotte Kastritis et al. (2007) – pz con nuova diagnosi di MM e IRA Gruppo A (VAD, VAD-like, M-HDdex, HDdex alone) Gruppo B (HDdex-TAL e/o Velcade) Recupero funz. Renale 73% Probabilità di recupero: simile nei due gruppi (69% vs 80%) Tempo di recupero: significativamente più breve nel gruppo B (0,8 vs 2 mesi)

17 NUOVI FARMACI Talidomide Minimamente escreta dai reni Harris et al. (2003) Talidomide associata a severa iperkaliemia in pz con IR Montagut et al. (2004) Talidomide aumenta la nefrotossicità da aminoglicosidi Pineda-Roman et al. (2007) Cretinina >3 mg/dl: maggiore tossicità (neuropatia periferica, costipazione, letargia, bradicardia)

18 Lenalidomide Escrezione prevalentemente per via renale IR criterio di esclusione dagli studi Pochi dati in pz con severa IR perché IR criterio di esclusione dagli studi Nei pz con IR moderata può comunque essere utilizzata ma è più frequentemente associata a trombocitopenia (MM-009; MM-010)

19 Bortezomib Farmacocinetica indipendente dalla funz. Renale e non influenzata dal grado di IR Non richiede aggiustamento di dose Regimi contenenti bortezomib associati con rapido recupero della funz. Renale dopo i primi 2 cicli di trattamento (Richardson et al., Rosinol et al. – 2007) SUMMIT e CREST SUMMIT e CREST phase II trials: IR non influenza ORR e tossicità APEX APEX phase III trial: attivo e ben tollerato nei pz con IR anche grave (ClCr<30 ml/min) RR e time to response simili nei sottogruppi di pz con diversi gradi di IR Bortezomib mostra TTP e OS superiori a desametasone in modo statisticamente significativo indipendetemente dal valore della clearance della creatinina (CrCl 50 or >50 ml/min) Azione sia nella rapida riduzione delle LC sia nellinibizione di NFkB

20 MIELOMA MULTIPLO: COMPLICANZE CARDIACHE Dr.ssa Ilaria Angeletti Dr.ssa Roberta Martiniani ORVIETO – 20 Novembre 2009 Università degli Studi di Perugia

21 amiloidosisistemicacardiotossicità da chemioterapici ischemia scompensocardiaco ad alta gittata MIELOMA MULTIPLO:

22 Paziente tipicoesteso coinvolgimento osseo Paziente tipico: malattia con esteso coinvolgimento osseo Scompenso cardiaco che non risponde alla terapia convenzionale con ACEinibitori, betabloccanti e diuretici Possono coesistere le altre cause di ICC ad alta gittata scompenso cardiaco ad alta gittata

23 patogenesi PATOGENESI NON CHIARA – IPOTESI: Aumentato flusso splenico in caso di splenomegalia Produzione da parte delle plasmacellule mielomatose di citochine (IL2, IL6, IFN gamma) Shunt artero-venosi intramidollariShunt artero-venosi intramidollari

24 Fistole artero venose midollari: Mc Bride (Am J Med -1990) 34 pz: Metà con Indice cardiaco normale <4 lit/min/m2 Metà elevato indice cardiaco >4 lit/min/m2 Presi in considerazione parametri differenti: -Ca -Hb -CM Unica variabile statisticamente rilevante tra i 2 gruppi: GRADO DI COINVOLGIMENTO OSSEO (p=0,0001)

25 Inair et al. (J Nucl Med ) relazione tra interessamento osseo e scompenso cardiaco ad elevata gittata: Il Tecnezio-99m-MAA viene intrappolato dal letto microcapillare dopo infusione intra- arteriosa. Quando vi è shunt artero venoso questo bypassa questo passaggio e si accumula nella vascolatura polmonare. DOPO INIEZIONE ARTERIOSA IL RISCONTRO DI TC-99m NEI VASI DEL LETTO POLMONARE DIMOSTRA SHUNT DEI DISTRETTI ESAMINATI

26 TRATTAMENTO Robin et al.(J Med Case Reports ) miglioramento della funzionalità cardiaca dopo somministrazione di Talidomide/lenalidomide + desametasone IPOTESI: -Ridotta produzione di citochine -Inibizione angiogenesi ( azione sulle fistole artero-venose) Lo scompenso cardiaco ad elevata gittata nei pazienti affetti da MM è ancora in fase di studio

27 AMILIOIDOSI CARDIACA IN CORSO DI MM AMILOIDOSI AMILOIDOSI = termine generico per un gruppo di patologie causate dallaccumulo di depositi di proteine fibrillari in diversi tessuti, identificate con la colorazione rosso-Congo. Sono conosciute più di 25 proteine con potenziale amiloidogenico AMILOIDOSI AL è IL SOTTOTIPO PIU FREQUENTE IL 94% DEI PZ CON AMILOIDOSI AL PRESENTA UNA DISCRASIA PLASMACELLULARE SOTTOSTANTE 10-20% dei pz con amiloidosi AL soddisfa i criteri diagnostici per MM 31% dei pz con MM presenta depositi di amiloide AL anche senza manifestazioni cliniche

28 AMILIOIDOSI CARDIACA È la più frequente tra le cardiomiopatie infiltrative I depositi di sostanza amiloide nello spazio extracellulare provocano una RESTRIZIONE FUNZIONALE I miociti rimangono strutturalmente normali e mantengono la loro capacità contrattile, ma quando i depositi di amiloide diventano cospicui perdono lo spazio extracellulare, necessario al rilasciamento diastolico Danno nellarchitettura del tessuto Danno ischemico per coinvolgimento dei vasi epicardici ed intramurali Danno citotossico (costituenti non amiloide: SAP, proteoglicani, GAG)

29 Caratteristiche macroscopiche: aumento volume e massa del cuore

30 Pareti rigide ed ispessite Dilatazione atriale

31 Possibile interessamento degli apparati valvolari

32 Caratteristiche microscopiche: rosso-Congo + rosso-Congo + birefrangenza rosso-verde al microscopio a luce polarizzata birefrangenza rosso-verde al microscopio a luce polarizzata

33 Manifestazioni cliniche: Dipendono dall'estensione dei depositi Dipendono dall'estensione dei depositi Inizialmente disfunzione diastolica (CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA) Inizialmente disfunzione diastolica (CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA) Successivamente può venir meno anche la funzione sistolica (CARDIOMIOPATIA DILATATIVA) Successivamente può venir meno anche la funzione sistolica (CARDIOMIOPATIA DILATATIVA) Andamento ingravescente, talvolta rapidamente progressivo Andamento ingravescente, talvolta rapidamente progressivo Angina Angina Morte cardiaca improvvisa Morte cardiaca improvvisa Aritmie Aritmie Sincope Sincope

34 OPZIONI TERAPEUTICHE Chemioterapia sistemica: scelta più appropriata nella maggior parte dei pz ASCT: RR > terapia standard MA ristretti criteri di elegibilità a tale procedura IL TRATTAMENTO IDEALE: MANCA IL GOLD STANDARD TERAPEUTICO Ma la diagnosi precoce è fondamentale per maggiori chance terapeutiche Br J Hem – 2007, Wechalekar et al.


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