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Background. Uso dellalbumina nel rimpiazzo volemico di pazienti con sepsi severa o shock settico (FARM6JS3R5) finanziato dallAgenzia Italiana del Farmaco.

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1 Background

2 Uso dellalbumina nel rimpiazzo volemico di pazienti con sepsi severa o shock settico (FARM6JS3R5) finanziato dallAgenzia Italiana del Farmaco (bando AIFA 2006) Steering Committee: Luciano Gattinoni, Antonio Pesenti, Pietro Caironi, Roberto Fumagalli, Roberto Latini, Serge Masson, Marilena Romero, Gianni Tognoni

3 Bando AIFA 2006 per la ricerca indipendente sui farmaci AREA TEMATICA 3. Studi di farmacoepidemiologia sul profilo beneficio-rischio dei trattamenti e studi sullimpatto di strategie di miglioramento dellappropriatezza delle cure Tematica 7. Studi sullimpiego dellalbumina e delle immunoglobuline nella pratica clinica

4 30/09/ /01/2007 Comunicazione valutazione Study Session 20/04/2007 Comunicazione definitiva finanziamenti 6/06/2007 Lettera di intenti (99 lettere su 454) Progetto completo (51 progetti su 95) Approvazione dello studio da parte del Comitato Etico del Centro Coordinatore 29/01/2008

5 Albumin infusion in critically ill patients Cochrane meta-analysis (1998) Harmful Wilkes meta-analysis (2001) Indifferent Vincents meta-analysis (2003) Beneficial Background studioeffetto

6 N Engl J Med 2004;350: SAFE study – 2004

7 Prospective, randomized, double-blinded trial 16 ICU (Australia, New Zeland) 6997 patients Treated group: 3497 patients Control group: 3500 patients Intravascular fluid resuscitation by 4% albumin infusion (treated group) or saline NaCl 0.9% infusion (control group) Primary outcome: death from any cause at 28-day period after randomization N Engl J Med 2004, 350: SAFE study – 2004

8 CONCLUSIONS In patients in ICU, use of either 4% albumin or normal saline for fluid resuscitation results in similar outcomes at 28 day Dead patients (%) treated group 20.9% vs control group 21.1% (p=0.87) SAFE study – 2004 N Engl J Med 2004, 350:

9 Treated %Control %P Trauma patients Severe sepsis patients ARDS patients SAFE study – 2004, subgroup analysis N Engl J Med 2004, 350:

10 Crit Care Med 2006;34: Prospective, controlled, randomized study 1 institution (Brussels) – 31 beds 100 patients, if < 30 g/L Treated group: 50 patients Control group: 50 patients 300 ml ml 20% albumin, if < 30 g/L vs. no albumin

11 Dubois study Crit Care Med 2006;34: The current pilot study also suggests that in the specific group of hypoalbuminemic critically ill patients, albumin may have beneficial effects on organ function, although the exact mechanisms remain undefined.

12 Ipotesi ? ? nel rimpiazzo volemico come correzione dellipoalbuminemia (funzioni secondarie) Efficacia della somministrazione di albumina durante sepsi severa o shock settico:

13 Which functions are important for the critically ill? Transport Anti-oxydant (thiol groups) Nitric oxide modulation (thiol groups) Acid base status (imidazole residuals) Oncotic propertiesPrimary Secondary

14 Studi attualmente in corso [www.clinicaltrials.gov] Early Albumin Resuscitation During Septic Shock (# NCT ) 100 ml albumina 20% ogni 8 hr per 3 giorni vs. 100 ml sol. Fisiologica ogni 8 hr per 3 giorni Efficacy and Safety of Colloids Versus Crystalloids for Fluid Resuscitation in Critically Ill Patients (# NCT ) PI: J.P. Mira and J. Charpentier – Cochin Hospital – Paris Pz. critici che necessitano di rimpiazzo volemico Cristalloidi vs. Colloidi (tutte le tipologie) PI: D. Annane – Garches

15 1)Istituto di Anestesiologia e Rianimazione, Fondazione IRCCS – Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli, Regina Elena di Milano [Centro Coordinatore]: L. Gattinoni, P. Caironi 2)Dipartimento di Medicina Perioperatoria e Terapia Intensiva, A.O. San Gerardo di Monza: A. Pesenti, R. Fumagalli 3)Consorzio Mario Negri Sud, S. Maria Imbaro, Chieti: G. Tognoni, M. Romero 4)Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano: R. Latini, S. Masson Data and Safety Monitoring Board P.M. Suter, J.L. Vincent, M.G. Valsecchi, A. Santosuosso Good Clinical Practice Monitoring Centro Studi SIFO (Società Italiana di Farmacia Ospedaliera) Steering Committee

16 Protocollo di studio

17 Studio clinico multicentrico randomizzato di fase III Obiettivo primario: Verificare lipotesi che il rimpiazzo volemico con lutilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica entro un intervallo fisiologico ( 30 g/L) migliori la sopravvivenza a 28 e a 90 giorni dalla randomizzazione nello studio in pazienti con sepsi severa o shock settico, rispetto ad un rimpiazzo volemico con lutilizzo di cristalloidi. Obiettivi secondari: Verificare lipotesi che il rimpiazzo volemico con lutilizzo di albumina e il mantenimento della sua concentrazione plasmatica 30 g/L riduca: 1) Il numero e la gravità delle disfunzioni dorgano, come rilevato dal punteggio SOFA (modificato); 2)la durata della degenza in Terapia Intensiva; 3)la durata della degenza ospedaliera.

18 1)Presenza certa o sospetta di infezione in almeno una sede: Criteri di inclusione a)Polmone b)Addome c)Tratto genito-urinario d)Altro (sangue, cute e tessuti molli, sistema nervoso centrale, apparato osteo-articolare, sistema cardiaco, infezione da catetere, altro) Pazienti con sepsi severa o shock settico, se soddisfano tutti e tre i seguenti criteri:

19 2)Presenza di due o più dei seguenti segni: a)Temperatura corporea 38°o 36° b)Frequenza cardiaca 90 battiti/min c)Frequenza respiratoria 20 atti/min o PaCO 2 32 mmHg o lutilizzo di MV per insufficienza respiratoria acuta d)GB 12000/ml o 4000/ml o forme immature di neutrofili > 10% 3)Presenza di almeno una grave ed acuta disfuzione dorgano sepsi- correlata (punteggio SOFA modificato): a)Punteggio respiratorio > 1 b)Punteggio ematologico > 1 c)Punteggio epatico > 1 d)Punteggio cardiovascolare di 1, 3 o 4 e)Punteggio renale > 1 Criteri di inclusione

20 Punteggio Organo / Apparato01234 Apparato respiratorio PaO 2 /FiO 2 > – – – 200 (con MV) 100 (con MV) Coagulazione Conta piastrinica (x 10 3 /mm 3 )> – – – Fegato Bilirubina totale (mg/dl) (µmol/l) < 1.2 < – – – – – – 204 > 12.0 > 204 Sistema cardiovascolare Ipotensione*NoMAP < 65 mmHg DA 5.0 o dobutamina (qsiasi dosaggio) DA > 5.0 o A o NA DA > 15.0 o A > 0.1 o NA > 0.1 Rene Creatinina (mg/dl) (µmol/l) < 1.2 < – – – – – – 440 > 5.0 > 440 o diuresio < 500 ml/day (o < 20 ml/hr)** o < 200 ml/day (o < 10 ml/hr)** *Somministrazione di farmaci vasoattivi per almeno 1 ora (dosaggio in µg/kg/min) **In fase di screening per arruolamento o per scheda basale Tabella punteggio SOFA (modificato)

21 1)Età inferiore a 18 anni 2)Stato terminale 3)Reazione allergica nota alla somministrazione di albumina 4)Sepsi severa o shock settico in pz con trauma cerebrale o lesione cerebrale nota o sospetta, clinicamente attiva 5)Insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III e IV) 6)Indicazioni cliniche in cui lutilizzo di albumina è di provata o supposta efficacia clinica (cirrosi epatica ascitogena, s. da malassorbimento o da proteino-dispersione intestinale, s. nefrosica, ustioni estese) 7)Passate più di 24 ore dallinsorgenza di tutti e tre i criteri di inclusione 8)Obiezione religiosa alla somministrazione di emocomponenti umani 9)Inclusione in altri studi sperimentali Criteri di esclusione

22 Pz. con sepsi severa o shock settico Albumina Cristalloidi cristalloidi Albumina: [300 ml al 20% in 3* hr] + cristalloidi Disegno dello studio Randomizzazione Incannulamento di un vaso arterioso e venoso centrale (se non già in sede) Rimpiazzo volemico [Rivers]

23 dal giorno 1 al giorno 28 Controllare albuminemia < 30 g/L e 25 g/L 30 g/L Nessuna infusione di Albumina Infusione di Albumina: 200 ml al 20% in 3* ore < 25 g/L Infusione di Albumina: 300 ml al 20% in 3* ore (o dimissione dalla TI) Albumina N.B.: quando non disponibile, riferirsi al valore di albuminemia del giorno precedente

24 dal giorno 1 al giorno 28 (o dimissione dalla TI) Se condizioni di estrema gravità (es.: albuminemia < 15 g/L), consentita linfusione di Albumina [in 3* ore] Controllare albuminemia Cristalloidi *o in un periodo di tempo maggiore (se ritenuto clinicamente più utile), purché linfusione termini entro il momento della compilazione della scheda giornaliera del giorno successivo

25 1)Raggiungimento di un valore di CVP compreso tra 8 e 12 mmHg con infusione di liquidi a carico 2)Ottimizzazione del valore di MAP con sostanze vasoattive (vasocostrittori o vasodilatatori), se MAP 90 mmHg 3)Ottimizzazione del valore di ScvO 2 se < 70%: se Ht < 30%, considerare trasfusione di EC. 4)Se CVP, MAP e Ht sono ottimizzati e ScvO 2 < 70%, considerare infusione di dobutamina, secondo i seguenti criteri di riferimento: a)dose iniziale 2.5 µg/kg/min b)ridurre o sospendere se MAP 120 b/min Rimpiazzo volemico (secondo Rivers)

26 Infusione di cristalloidi secondo il bisogno Infusioni di colloidi differenti dallalbumina NON permessa [deviazione del protocollo] Sia nel gruppo Albumina che nel gruppo Cristalloidi Infusione di altri liquidi Permessa infusione di altri liquidi (glucosata, mannitolo, etc.) sulla base delle esigenze cliniche

27 Dellinger RP et al., Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 Crit Care Med 2008;36: [www.survivingsepsis.org] Diagnosi Terapia antibiotica Controllo del focolaio infettivo Steroidi Ventilazione meccanica Controllo glicemico Etc. Trattamento clinico secondo la surviving sepsis campaign

28 Endpoints e criteri di analisi Riduzione del rischio assoluto di mortalità pari al 7.5% a 28 giorni dalla randomizzazione, con un ulteriore controllo dopo 90 giorni Endpoint primario: Endpoints secondari: 1)Riduzione del numero e della gravità delle disfunzioni dorgano, come rilevata dal punteggio SOFA (modificato) 2)Riduzione della durata della degenza in TI 3)Riduzione della durata della degenza ospedaliera

29 Mortalità per sepsi severa o shock settico in Italia: ~ 45% Interim analisi a 600 e 1000 pz., dopo cui, se ritenuto opportuno da parte del Data and Safety Monitoring Board: possibilità di continuare fino a ~1800 pazienti (riduzione assoluta di mortalità a 28 giorni del 6.5%) Dimensione del campione Stima di riduzione relativa della mortalità a 28 giorni: 15% (riduzione assoluta di mortalità a 28 giorni: 7.5%) Potenza (1 – β ): 0.80 Errore α (due code): 0.05 ~ 1350 pazienti (~ 150 TI)

30 ALBIOS- Prelievo Ematico per il Laboratorio Centrale (giorno 1, giorno 2 e giorno 7 o dimissione da TI) 2 x 9 mL 7 x 1 mL plasma EDTA (tappo rosso) CONGELARE al più presto a -70°C (o -20°C) K-EDTA BNP, CRP, EPO, PCT, PTX3, riserva Centrifugare a 2000 g per 15 min. a 4°C (o temperatura ambiente) K-EDTA Sodio citrato 2 x 3,5 mL 3 x 1 mL plasma sodio-citrato (tappo verde) Coagulazione (PAI-1) 1326

31 Procedure di randomizzazione e schede raccolta dati

32 Screening – verifica criteri di inclusione ed esclusione Non appena verrà posta diagnosi (certa o sospetta) di sepsi severa o shock settico Verifica dei criteri di inclusione ed esclusione Al momento del ricovero o durante la degenza in TI Al momento dellarrivo del paziente in PS In camera operatoria La randomizzazione nello studio dovrà avvenire il più precocemente possibile, e sarà accettato fino ad un massimo di 24 ore dalla presenza di tutti e tre i criteri di inclusione

33 Randomizzazione Non appena effettuata la verifica dei criteri di inclusione ed esclusione (con esito positivo) Contattare telefonicamente il Centro Coordinatore (Fondazione IRCCS – Ospedale Maggiore Policlinico di Milano) Linea telefonica dedicata (24 ore su 24) – Rianimazione Generale

34 Randomizzazione – Stratificazione Telefonicamente, dal Centro Coordinatore, verrà comunicato: Codice Paziente Gruppo di trattamento (Cristalloidi vs. Albumina) Tempo di randomizzazione 6 ore dallinsorgenza di sepsi severa o shock settico > 6 e 24 ore dallinsorgenza di sepsi severa o shock settico Randomizzazione stratificata: Tempo trascorso tra linsorgenza della sepsi severa o shock settico e il momento della randomizzazione (sulla base del giudizio clinico e dei dati disponibili) Randomizzazione precoceRandomizzazione tardiva

35 Computerizzata / Software off-line 1) Personal Computer 2) Connessione a internet Raccolta dati Ad ogni Centro partecipante: username e password Software semplice Disponibilità di sistema di help-desk Schede raccolta dati in versione cartaceaAl momento...

36 Scheda di randomizzazioneScheda anagrafica Scheda a 6 ore dalla randomizzazione Scheda giornaliera (dal giorno 1 al giorno 28 o alla dimissione dalla TI) Schede raccolta dati Scheda basale Scheda quadro infettivo Schede di conclusione studio Scheda SAPS II

37 Tempi di raccolta dati Prime fasi: Al momento della randomizzazione A 6 ore dalla randomizzazione Successivamente (scheda giornaliera): durante il turno del mattino (generalmente tra le 7:00 e le 11:00) e comunque prima delleventuale somministrazione giornaliera di Albumina ad intervalli di 24 ore dal giorno I al giorno 28 dopo la randomizzazione (o fino alla dimissione dalla TI, se si verifica prima)

38 Definizioni Giorno 1:Il giorno che ha inizio dalle ore 24:00 successive al giorno della randomizzazione Randomizzazione 4:0010:0024:008:00 Scheda basale Scheda a 6 ore Giorno 1 Scheda giorno 1

39 Definizioni Randomizzazione 23:005:0024:008:00 Scheda basale Scheda a 6 ore Giorno 1 Scheda giorno 1

40 Schede raccolta dati Scheda di randomizzazione

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48 Schede raccolta dati Scheda anagrafica

49 Scheda raccolta dati anagrafica

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54 Schede raccolta dati Scheda basale

55 Scheda raccolta dati basale

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62 Schede raccolta dati Scheda a 6 ore dalla randomizzazione

63 Scheda raccolta dati a 6 ore dalla randomizzazione

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71 Schede raccolta dati Scheda SAPS II

72 Scheda raccolta dati – SAPS II

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76 Schede raccolta dati Scheda giornaliera

77 Scheda raccolta dati giornaliera

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88 Schede raccolta dati Scheda quadro infettivo

89 Scheda raccolta dati – quadro infettivo

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95 Schede raccolta dati Schede conclusione studio

96 Scheda conclusione studio

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99 Scheda sottoprogetto bioumorale

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