UNIVERSITA’ POLITECNICA DELLE MARCHE

Presentazione sul tema: "UNIVERSITA’ POLITECNICA DELLE MARCHE"— Transcript della presentazione:

1 UNIVERSITA’ POLITECNICA DELLE MARCHE
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN SCIENZA DELL’ ALIMENTAZIONE INDIRIZZO DI NUTRIZIONE CLINICA ACIDI GRASSI POLINSATURI OMEGA – 3: FISIOLOGIA, QUANTITA’ NEGLI ALIMENTI, FARMACOLOGIA E LORO IMPIEGO NELLA PRATICA CLINICA DOTT. GIOSAFATTE PALLOTTA

2 ACIDI GRASSI POLINSATURI
STORIA STRUTTURA CHIMICA DOVE SI TROVANO Vedremo, in particolare, la storia relativa agli acidi grassi polinsaturi, la loro struttura chimica, dove si trovano, il loro contenuto negli alimenti, i loro effetti fisiologici e farmacologici e, infine, un accenno agli studi più rappresentativi degli omega – 3 ed omega – 6 CONTENUTO NEGLI ALIMENTI EFFETTI FISIOLOGICI E FARMACOLOGICI LETTERATURA

3 ACIDI GRASSI POLINSATURI
STORIA STRUTTURA CHIMICA DOVE SI TROVANO CONTENUTO NEGLI ALIMENTI EFFETTI FISIOLOGICI E FARMACOLOGICI LETTERATURA

4 L’interesse verso gli acidi grassi polinsaturi contenuti nel pesce (omega – 3) e le loro implicazioni per quanto riguarda la cardiopatia coronarica prendeva le mosse dalle prime osservazioni sugli Eschimesi della Groenlandia effettuate dal gruppo di DYERBERG et al. Bang HO, Dyerberg J, Hjorne N. The composition of food consumed by Greenland Eskimos. Acta Med Scand 1976; 200: 69-73 Bang HO, Dyerberg J, Sinclair HM. The composition of the Eskimo food in North Western Greenland. Am J Clin Nutr 1980; 33: Non ho nulla da aggiungere, bisogna leggere quello che viene presentato ogni volta che fai click con il mouse Secondo tali osservazioni l’elevato apporto nutrizionale di acidi n-3 polinsaturi che si ha in questa popolazione è associato ad un basso indice di mortalità per cardiopatia ischemica

5 Indice di mortalità per 10
Indice di mortalità per e percentuali di decessi per CI relativa ad individui nativi della Groenlandia e abitanti in Groenlandia (periodo 1979 – 1983) e relativi alla popolazione della Danimarca (1980): L’ESKIMO EXPERIENCE Gruppi di età 15 – 44 45 – 64 >65 Mortalità % di decessi % di decessi Maschi Groenlandia Danimarca ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Rapporto G/D ** ** ** Femmine Groenlandia Danimarca ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Rapporto G/D ** ** ** ** Questo è lo studio condotto dal gruppo di DYERBERG che ha confrontato il tasso di mortalità e la percentuale di decessi osservati nelle popolazioni di Danimarca e Groenlandia (questa ultima prevalentemente costituita da Eschimesi), noti per un differente regime alimentare in termini di assunzione in acidi grassi polinsaturi. Come si evince c’è una significativamente differente mortalità sia nei pazienti maschi (Click con mouse) che nelle pazienti femmine (Click con mouse) *=p<0.05; **=p<0.001

6 Negli anni ’60 e ’70 l’interesse della ricerca si era accentrato sulla famiglia degli acidi grassi ω – 6, soprattutto in relazione all’influenza che una dieta ricca di essi, come ad esempio l’acido linoleico, dimostrava sui livelli plasmatici di colesterolo….. MA…. Bang HO, Dyerberg J. The lipid metabolism in Greenlanders. Meddr Groenland, Man & Soc. 1981; 2: 3-18 Dyerberg J, Bang HO, Stoflersen HO, Moncada S, Vane J. Eicosa-pentaneoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis. Lancet 1978; ii: 117-9 Leggere la diapositiva dopo ogni click. I due lavori che stanno al centro sono stati quelli che hanno fatto cambiare l’opinione fino a quel momento (opinione che collocava gli omega – 6 nel più alto gradino della cardioprevenzione) a favore degli omega – 3 ω – ac. grassi

7 ACIDI GRASSI POLINSATURI
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8 ACIDI GRASSI NELLA DIETA
SATURI INSATURI (“omega”) 3,81 Å 111° 123° 3,01 Å Laurico (12:0) Miristico (14:0) Palmitico (16:0) Stearico (18:0) POLINSATURI MONOINSATURI Gli acidi grassi vengono suddivisi in saturi (Click con mouse) ed insaturi (Click con mouse) in base alla presenza (insaturi) oppure non (saturi) di doppi legami. I saturi più frequentemente presenti nella dieta sono qui elencati (Click con mouse).Gli insaturi a loro volta vengono ulteriormente suddivisi in monoinsaturi (un solo doppio legame) (Click con mouse) , altrimenti denominati omega – 9 di cui l’acido oleico (Click con mouse) è il capostipite, oppure polinsaturi (più doppi legami) . Questi ultimi, infine, vengono ulteriormente suddivisi (Click con mouse) in omega – 3 ed omega – 6. Il numero che segue la parola omega sta per indicare la posizione del primo doppio legame dopo il metil terminale. ω - 6 ω – Oleico (18:1) ω - 3 Linoleico (18:2) Linolenico (18:3) Eicosapentaenoico (20:5) Docosaesaenoico (22:6)

9 ACIDI GRASSI POLINSATURI
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10 FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA AC. ARACHIDONICO (libero)
ω - 3 AC. ARACHIDONICO AC. ARACHIDONICO (libero) FOSFOLIPASI CICLOOSSIGENASI L’acido linoleico può essere desaturato ed allungato fino a formare acido arachidonico che risulta facente parte dei (Click con mouse) fosfolipidi di membrana. Tramite la fosfolipasi (Click con mouse) l’acido arachidonico viene liberato e successivamente (Click con mouse) trasformato, ad opera della cicloossigenasi ad endoperossidi ciclici. Questi intraprendono la via verso (Click con mouse) l’endotelio dove, ad opera della prostaciclina sintetasi producono PGI2, oppure verso le piastine (Click con mouse) dove formano, ad opera questa volta della trombossano sintetasi, PGD2, PGE2, PGF2a E TXA2 ENDOPEROSSIDI CICLICI PROSTACICLINA SINTETASI PGF2a PGE2 PGD2 TXA2 PIASTRINE TROMBOSSANO SINTETASI PGI2 ENDOTELIO

11 Acido eicosapentaenoico (EPA) Acido docosaesaenoico (DHA)
DIETA C 18:2 ω6 C 18:3 ω3 Acido linoleico Acido α-linolenico - 2H Δ – 6 – Desaturasi - 2H C 18:3 ω6 C 18:4 ω3 Acido γ-linolenico Acido steardonico + C2 + C2 C 20:3 ω6 C 20:4 ω3 - 2H - 2H NON MI SOFFRMO A QUESTA DIAPOSITIVA. QUELLO CHE HA IMPORTANZA SONO I PRODOTTI FINALI DELLA CASCATA CHE SONO GLI OMEGA – 3 ESSENZIALI C 20:4 ω6 C 18:4 ω3 Acido arachidonico Acido eicosapentaenoico (EPA) + C2 C 22:5 ω3 - 2H C 22:6 ω3 Acido docosaesaenoico (DHA)

12 Vasocostrittore, proaggregante (< efficace di TXA2)
  Vasodilatatore, antiaggregante PGI2 ACIDO ARACHIDONICO  Vasocostrittore, proaggregante TXA2 Vasodilatatore, antiaggregante (simile a PGI2) PGI3 (Click con mouse) L’acido arachidonico possiede queste proprietà e (Click con mouse) l’acido eicosapentaenoico queste altre. Queste due sostanze stanno (Click con mouse) in competizione tra di loro con prevalenza del ac. Eicosapentaenoico (EPA), per cui una dieta ricca di esso (Click con mouse) annulla gli effetti dell’acido arachidonico conservando un effetto prevalentemente antitrombotico dell’EPA ACIDO EICOSAPENTAENOICO Vasocostrittore, proaggregante (< efficace di TXA2) TXA3

13 ACIDI GRASSI POLINSATURI
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14 Acidi grassi negli alimenti (in 100 g)
Carne Pesce Carne-Pesce Vitello Manzo Pollo Tacchino Merluzzo Sardina Sogliola Tonno ACIDO PALMITICO (ac. grasso saturo) ACIDO PALMITOLEICO (ac. grasso monoinsaturo) ACIDO LINOLEICO (ac. grasso polinsaturo, ω-6) ACIDO EICOSAPENTAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) ACIDO DOCOSAESAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) 166 mg 420 mg 160 mg 730 mg 260 mg 2,97 g 11 mg 85 mg 12 mg 18 mg 440 mg 120 mg 660 mg 197 mg 80 mg 98 mg 4,19 g 4 mg 100 mg 47,5 mg 260 mg SEGUI IL CLICK DEL MOUSE 35 mg 650 mg 33,3 mg 1,07 g 13 mg 11 mg 660 mg 72,5 mg 180 mg

15 Acidi grassi negli alimenti (in 100 g)
Latte Formaggi Latte-Formaggi Latte Emmental Mozzarella Parmigg. Bel Paese Provolone Ricotta Edam ACIDO PALMITICO (ac. grasso saturo) ACIDO PALMITOLEICO (ac. grasso monoinsaturo) ACIDO LINOLEICO (ac. grasso polinsaturo, ω-6) ACIDO EICOSAPENTAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) ACIDO DOCOSAESAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) 960 mg 8,14 g 5,08 g 6,97 g 7,79 g 8,67 g 4,67 g 4,78 g 110 mg 920 mg 460 mg 390 mg 670 mg 760 mg 620 mg 390 mg 89 mg 650 mg 350 mg 270 mg 260 mg 570 mg 320 mg 250 mg SEGUI IL CLICK DEL MOUSE

16 Acidi grassi negli alimenti (in 100 g)
Frutta Verdura Frutta-Verdura Mela Pera Ciliegia Banana Patata Carota Spinaci Fagioli ACIDO PALMITICO (ac. grasso saturo) ACIDO PALMITOLEICO (ac. grasso monoinsaturo) ACIDO LINOLEICO (ac. grasso polinsaturo, ω-6) ACIDO EICOSAPENTAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) ACIDO DOCOSAESAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) 125,6 mg 43 mg 49 mg 52 mg 18,87 mg 35 mg 29 mg 62 mg 4 mg 1 mg 4,5 mg 0,51 mg 5,1 mg 108 mg 47 mg 34.5 mg 32,12 mg 104,5 mg 28 mg 53 mg SEGUI IL CLICK DEL MOUSE

17 Acidi grassi negli alimenti (in 100 g)
Burro O. Arachidi O. Oliva O. Sesamo Margarina O. Cocco O. Soia O. Noci ACIDO PALMITICO (ac. grasso saturo) ACIDO PALMITOLEICO (ac. grasso monoinsaturo) ACIDO LINOLEICO (ac. grasso polinsaturo, ω-6) ACIDO EICOSAPENTAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) ACIDO DOCOSAESAENOICO (ac. grasso polinsaturo, ω-3) 21,1 g 10,0 g 10,8 g 8,1 g 12,2 g 8,6 g 9,5 g 6,7 g 1,8 g 1,5 g 0,1 g 2,7 g 500 mg 1,8 g 23,9 g 8,0 g 6,7 g 17,6 g 1,4 g 53,4 g 55,5 g SEGUI IL CLICK DEL MOUSE

18 LIVELLI DI ASSUNZIONE GIORNALIERA DI AC. GRASSI
ETA’ (anni) PESO (Kg) PROTEINE (g) OMEGA – 6 (g) OMEGA – 3 (g) LATTANTI 0,5 – 1 7 – 10 15 – 19 4 0,5 BAMBINI 1 – 3 9 – 16 13 – 23 4 0,7 4 – 6 16 – 22 21 – 28 1 7 – 10 23 – 33 29 – 42 MASCHI 11 – 14 35 – 53 44 – 65 5 1 15 – 17 55 – 66 64 – 72 6 1,5 18 – 29 65 62 30 – 59 60+ FEMMINE 11 – 14 35 – 51 43 – 58 4 1 15 – 17 52 – 55 56 – 67 5 18 – 29 56 53 4,5 30 – 59 60+ SEGUI IL CLICK DEL MOUSE GESTANTI 59 5 1 NUTRICI 70 5,5 1

19 ACIDI GRASSI POLINSATURI
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20 EFFETTI FISIOLOGICI E FARMACOLOGICI DEI FISH OILS (OMEGA – 3)
Abbassano la pressione sanguigna nei soggetti normali e in quelli moderatamente ipertesi. Riducono la viscosità del sangue. Diminuiscono la perdita microvascolare di albumina che si ha nel diabete insulino dipendente. Riducono i trigliceridi plasmatici. Diminuiscono la risposta vascolare alla norepinefrina. Riducono la fibrillazione ventricolare indotta da ischemia. Diminuiscono, in vitro, la tossicità dei glicosidi cardiaci. Riducono l’adesione delle piastrine. Riducono le interazioni leucociti – endotelio. Aumentano la capacità di risposta (compliance) vascolare. Potenziano l’attività trombolitica del TPA. Aumentano il tempo di sopravvivenza delle piastrine. Tali proprietà cercherò di approfondire in seguito

21 ACIDI GRASSI POLINSATURI
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22 EFFETTO DELLA MODULAZIONE
Modulazione dei segnali intracellulari da parte degli omega-3 EFFETTO DELLA MODULAZIONE RIDOTTO RIDOTTA RIDOTTO ? NESSUN EFFETTO ? Aumento della [Ca2+]i mediato dal recettore Generazione di inositolofosfati Accumulo di AMP – ciclico Attivazione della PCK Espressione della PGDF Espressione precoce dei geni Crescita cellulare RISPOSTA INTRACELLULARE ACIDO GRASSO DHA > EPA DHA + EPA DHA Questo è il lavoro di Cave che ha messo in evidenza di un possibile effetto modulatorio degli omega – 3 su alcuni segnali intracellulari. Come si vede (fare click con il mouse) gli omega – 3 possono modificare l’effetto (come l’attivazione della protein chinasi, del fattore di crescita di derivazione piastrinica ed altri). Addirittura l’Autore ha visto (fare click con il mouse) delle differenze in relazione all’acido grasso utilizzato Cave WT, FASEB J 1991; 5:

23 Effetto degli omega-3 sulla produzione di Interleuchina - 1β
Inizio Fine 6 settimane dieta ω – 3 settimane 2 4 6 16 26 Prima dieta ω – 3 Dopo dieta ω – 3 10 settimane dopo fine 20 settimane dopo fine * Questo, invece, è un interessantissimo lavoro del gruppo Tedesco di Sinha. (fare click con il mouse) L’autore ha somministrato per 6 settimane 18 grammi di concentrato di omega – 3 (Maxepa) in 9 volontari sani. Prima dell’assunzione del composto, alla fine dello studio, a 10 ed a 20 settimane dopo la fine di questo l’autore ha effettuato un prelievo ematico per la valutazione della quantità di interleuchina -1bprodotta da parte delle cellule mononucleate del sangue (tramite cicli di congelamento-scongelamento). (fare click con il mouse) Come si vede il composto ha significativamente ridotto i livelli di IL-1b rispetto al basale. Tuttavia a distanza di 20 settimane dalla somministrazione del composto i valori della IL-1b sono tornati simili a quelli di partenza * Endres S, et al N Engl J Med 1989; 320:

24 Omega-3 in combinazione con farmaci ipolipemizzanti
*** *** BLEEDING TIME ( BLT, sec. ) *** *** Questo, invece, è lo studio del gruppo Norvegese di Hansen (fare click con il mouse). L’Autore ha confrontato in 14 pazienti con ipercolesterolemia familiare (FH) ed in 14 volontari sani il tempo di sanguinamento (fattore dimostrato accorciato durante l’IMA, dovuto all’aumentata attività piastrine-parete vasale) prima e dopo test da sforzo con cicloergometro. L’Autore non ha notato significative differenze tra pazienti con FH e controllo. A questo punto l’Autore ha somministrato ai pazienti FH , per periodi complessivi di 6 settimane, prima un composto di fish oil (K-85), dopo un agente inibitore della HMG-CoA reduttasi (Lovastin) ed, infine, entrambe le sostanze. Come si vede nella figura (fare click con il mouse) sia durante l’assunzione del singolo K-85 sia in associazione con Lovastin non si sono verificati accorciamenti del tempo di sanguinamento dopo il test da sforzo, proponendo una azione antitrombotica del fish oil. Hansen JB, et al 1992

25 Effetto dell’assunzione degli omega-3 e pressione arteriosa
FISH – OIL (78 pts) BASE LINE WEEK 10 CHANGE P VALUE SITTING Systolic ± ± (-7.4, -1.8) Diastolic ± ± (-4.5, -1.5) Mean Arterial ± ± (-5.7, -1.3) STANDING Non solo, ma nel 1990 il gruppo Norvegese ha condotto un bellissimo studio, della durata di 10 settimane, in 156 pazienti con precedente diagnosi di iperetensione moderata ma non trattati farmacologicamente. I pazienti sono stati divisi in due gruppi di cui il primo ha assunto fish – oil ed il secondo corn – oil. Come si vede (fare click con il mouse) nella tabella (fare click con il mouse) sia in posizione seduta che in posizione eretta nel gruppo dei pazienti con olio di pesce si è verificata una significativa riduzione della pressione, sia sistolica, sia diastolica che media al contrario (fare click con il mouse) Systolic ± ± (-7.1, -1.7) Diastolic ± ± (-5.4, -2.2) Mean Arterial ± ± (-6.4, -2.2) Bonaa KH, et al N Engl J Med 1990; 322:

26 Effetto dell’assunzione degli omega-3 e pressione arteriosa
CORN – OIL (78 pts) BASE LINE WEEK 10 CHANGE P VALUE SITTING Systolic ± ± (-1.2, +3.6) Diastolic ± ± (-1.8, +1.4) Mean Arterial ± ± (-2.0, +2.0) STANDING (fare click con il mouse) del gruppo con corn-oil, dove in posizione seduta la differenza prima e dopo il trattamento c’era sì ma non cosi significativa come nel fish-oil gruppo e, addirittura, in posizione eretta si è osservato un incremento dei valori pressori alla 10a settimana. Systolic ± ± (-1.1, +3.9) Diastolic ± ± (-0.6, +2.8) Mean Arterial ± ± (-0.1, +4.1) Bonaa KH, et al N Engl J Med 1990; 322:

27 Effetto dell’assunzione degli omega-3 e pressione arteriosa
FISH – OIL vs CORN – OIL SITTING Systolic  Diastolic  Mean Arterial  STANDING Quando l’Autore ha effettuato l’analisi statistica nei due gruppi ha messo in evidenza (fare click con il mouse) un netto effetto antipertensivo in posizione seduta, ma, dato più importante, (fare click con il mouse) un maggiore effetto antipertensivo in posizione eretta. Systolic  Diastolic  Mean Arterial  Bonaa KH, et al N Engl J Med 1990; 322:

28 Effetto degli omega-3 sul metabolismo lipidico
Alcune ricerche, con controllo metabolico, durante le quali sono state somministrate a volontari sani ed a pazienti iperlipidemici elevate quantità di olio di pesce, hanno dimostrato che questi acidi grassi (FA) sono in grado di abbassare il colesterolo plasmatico ed i livelli dei trigliceridi Nei pazienti ipertrigliceridemici si sono anche verificati degli aumenti nei livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) del 10-20% durante l’assunzione dietetica di FA omega-3. Nei pazienti ipertrigliceridemici si sono anche verificati degli aumenti nei livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) del 10-20% durante l’assunzione dietetica di FA omega-3. I livelli apolipoproteici plasmatici variano in relazione ai livelli di colesterolo lipoproteico relativi. Sebbene la diminuizione dei livelli di trigliceridi sembri derivare da una inibizione della sintesi epatica dei trigliceridi, non sono stati determinati i meccanismi che portano ad aumento in LDL e HDL Infine, gli oli di pesce o l’acido linoleico possono fungere da fonti alternative di FA omega – 3 a catena lunga, ma sono necessari ulteriori studi in questa direzione. Harris WS J Lipid Res 1989; 30:

29 - ? - - - - LIVER PLASMA Harris WS J Lipid Res 1989; 30: 785-807 LDL
Apo B/E receptor LDL Acetate - ? ? - ? ?  FA Small VLDL Oxidation Large VLDL Esterification - ? VLDL remnants Linoleic Acid - Arachidonic Acid PLASMA Other sites Lo stesso Autore ha proposto delle pathways capaci di alterare il metabolismo lipoproteico (il segno senza punto interrogativo vuole significare che è dimostrato, quello con punto interrogativo che bisogna di ulteriori studi).Devi seguire soltanto il click con il mouse. Some of the potential meccanisms by which n-3 FAs may alter lipoprotein metabolism: increased secretion of small VLDL (precursor of LDL) increased conversion of small or remnant VLDL particles to LDL increased binding of small VLDL by apo B/E receptor reduced receptor – mediated removal of LDL Harris WS J Lipid Res 1989; 30:

30 Alexander Leaf and Peter C. Weber
Alexander Leaf and Peter C. Weber. Cardiovascular effects of n-3 fatty acids. N Eng J Med 1988; 318(9) ENDOTELIAL INJURY OMEGA - 3 Monocyte Adhesion Platelet Aggregation OMEGA - 3 GROWTH FACTORS CHEMOATTRACTANTS  LDL Cholesterol Thrombosis Fibrinolysis OMEGA - 3 In una review pubblicata alla fine degli anni ’80, Leaf e Weber suggerivano che (click con il mouse) il possibile meccanismo ateromatosico può essere influenzato (click con il mouse) dagli omega – 3. Molta attenzione dedicavano gli Autori all’ormai ben documentato (click con il mouse) effetto antiaggregante piastrinico di queste sostanze Macrophages Smooth muscle cells OMEGA - 3 Intimal Foam Cells + Connective Tissue + Thrombi + Calcium + Necrosis ATHEROMA

31 Aggregazione piastrinica Deformabilità eritrocitaria
Effetti degli acidi grassi polinsaturi omega – 3 assunti con la dieta sui fosfolipidi eritrocitari di membrana, sulla deformabilità degli eritrociti e sulla viscosità ematica. Cartwright IJ et al Atherosclerosis 1985; 55: Woodcock BE et al Br Med J 1984; 288: Aggregazione piastrinica Basale 2a settimana 4a settimana Segui il click del mouse e vengono evidenziati i lavori relativi Deformabilità eritrocitaria Viscosità ematica Basale 4a settimana Basale 7a settimana

32 46 19 Riduzione delle restenosi dopo angioplastica
Dehmer et al N Engl J Med 1988; 12: 46 19

33 Boulanger C, et al Br J Pharmacol 1990; 99: 176-180
Esposizione cronica di cellule endoteliali, ottenute in coltura, all’acido eico-sapentaenoico; aumento di dismissione di “fattori di rilascio” (relaxing – factor) derivanti dall’endotelio. Boulanger C, et al Br J Pharmacol 1990; 99: