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EZIOPATOGENESI DELLA NEOPLASIA PROSTATICA: RUOLO DELL’INFEZIONE Dott. Fabiola Liberale S.C. Urologia, Ospedale Cottolengo Torino.

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1 EZIOPATOGENESI DELLA NEOPLASIA PROSTATICA: RUOLO DELL’INFEZIONE Dott. Fabiola Liberale S.C. Urologia, Ospedale Cottolengo Torino

2 PROTAGONISTI  CARCINOMA PROSTATICO  VIRUS: HPV e XMRV  GENETICA DEL CP: RNasel

3 ACS 2006: infezioni come causa del 20% di tutti i tumori (8-26%) - HPV 16 e 18: carcinoma cervice uterina e ano - HCV- HBV: tumori epatici - HTLV-1: leucemie e linfomi cell. T - HHV-8: sarcoma Kaposi - EBV: tumori naso-faringe VIRUS E TUMORI

4 INFEZIONE – INFIAMMAZIONE - TUMORE - CITOCHINE. Es. IL-2 → maturazione dei Ln T con attività litica sulle cellule tumorali. TNF-α → proliferazione delle cell. Neoplastiche - CHEMOCHINE. CXCR4 su cellule maligne: promozione della proliferazione, migrazione e mantenimento. (carcinoma mammella) - FATTORI DI TRASCRIZIONE. NFkB → produzione di VEGF da parte delle cellule staminali (neoangiogenesi) - CELLULE STAMINALI. Flogosi cronica attiva le CS facilitando l’angiogenesi, la proliferazione, la sopravvivenza, la capacità mitogenica delle cellule…. anche le CS epiteliali del compartimento basale della ghiandola prostatica!

5 INFIAMMAZIONE – TUMORE PROSTATICO PIA (proliferative inflammatory atrophy) + infiltrato infiammatorio come comune reperto in campioni di tessuto prostatico sia benigni che maligno. PIA riscontrato in prossimità di HGPIN o foci di CaP in fase precoce. De Marzo

6 HPV Moustafa, Naghashfar, Choo, Martinez-Fierro

7 HPV - Background - Papillomavirus altamente specie-specifici: l’uomo è l’unico reservoir. - Molti geni virali restano inattivi sino a che le cellule infettate (cheratinociti) non lasciano lo strato basale: la produzione di particelle virali avviene solo in cellule altamente differenziate (a livello della superficie epiteliale). - Moltiplicazione del virus a livello NUCLEARE (Koilocitosi). - Genoma virale di HPV ad alto rischio (16 e 18) integrato al DNA delle cellule ospite: Proteine virali E6 e E7 inattivano p53 e Rb (proteine onco- soppressive) con conseguente trasformazione maligna.

8 HPV - Epidemiologia Prevalenza mondiale dell’infezione da HPV in donne asintomatiche: 2- 44%. 75% delle donne presenta, nel corso della vita, una infezione da HPV. L’infezione è transitoria: 70-90% delle infezioni viene eliminata entro 18 mesi. In Italia: prevalenza HPV (qualsiasi tipo) in donne dai 17 ai 70 anni: 7- 16%. HPV 16 è il più frequente: 30%. La prevalenza aumenta in pazienti con citologia anormale (35-54%) ed in caso di displasia severa (96%). … e negli uomini?

9 dai dati del sistema di sorveglianza sentinella delle infezioni sessuali trasmesse dall’ISS: la condilomatosi interessa il 73% di maschi italiani con età media di 33 anni. Carcinoma dell’ano: nel 90% dei casi c’è una positività all’HPV! HPV - Epidemiologia

10 CONFERENZA DI CONSENSO SULLE PATOLOGIE DA PAPILLOMAVIRUS UMANO NEL MASCHIO (MARZO 2011) HPV - Epidemiologia  ETEROGENEITA’ DELLE METODICHE DI LABORATORIO (PCR)  non esiste un test di screening RICONOSCIUTO E VALIDATO ad uso clinico per HPV nel maschio  CAMPIONAMENTO E SITI DI PRELIEVO (urine, liquido seminale, tampone uretrale, solco balano-prepuziale, asta peniena, scroto, regione perianale, prostata….)  METODICA DI PRELIEVO  IDONEITA’ DEL PREPARATO

11 CONFERENZA DI CONSENSO SULLE PATOLOGIE DA PAPILLOMAVIRUS UMANO NEL MASCHIO (MARZO 2011) HPV  COME VALUTARE I DATI DI PREVALENZA DELL’INFEZIONE?  SIEROLOGIA: specificità elevata (>90%), sensibilità ridotta (50-60%), ma: COME CORRELA COL DANNO CELLULARE?

12 GENETICA DEL CARCINOMA PROSTATICO DEGRADAZIONE DI MOLECOLE RNA VIRALE RNASEL: codifica per un enzima (endoribonucleasi) sullo stesso locus di HPC-1 Silverman, Lengyel

13 GENETICA DEL CARCINOMA PROSTATICO Mutazioni/varianti di RNASEL 35% della popolazione presenta una mutazione missenso in posizione allele mutato (eterozigosi): rischio CaP x alleli mutati (omozigosi): rischio CaP x2 Allele Q riduce di 1/3 l’attività di RNASEL e si associa a diminuiti livelli di apoptosi In 462 (R462Q). La variante Q è presente nel 13% dei CaP. Rennert, Casey, Silverman, Xiang

14 GENETICA DEL CARCINOMA PROSTATICO Mutazioni/varianti di RNASEL variante rs SNP (single-nucleotide polymorphism) Elevati livelli di: ↑ rischio incidenza CAP - Proteina C-reattiva + - IL-6 CaP grado elevato Meyer 2010

15 GENETICA DEL CARCINOMA PROSTATICO Mutazioni/varianti di RNASEL polimorfismo Asp541Glu Aumentata suscettibilità al Cap nei Caucasici (> x2), indipendentemente dalla familiarità (Simili livelli di attività dell’enzima Rnase L rispetto al wild-type) Li 2006, metanalisi

16 XMRV (xenotropic murine leukemia virus) gamma-retrovirus

17 GENETICA DEL CaP e VIRUS XMRV (xenotropic murine leukemia virus) gamma-retrovirus Urisman

18 GENETICA DEL CaP e VIRUS XMRV (xenotropic murine leukemia virus) gamma-retrovirus In pazienti QQ (omozigoti per la mutazione R462Q di RNASEL) e quindi privi di meccanismi di difesa contro la replicazione dell’RNA virale, l’infezione attiva i processi di carcinogenesi nelle cellule prostatiche Rennert, Casey, Silverman

19 GENETICA DEL CaP e VIRUS XMRV (xenotropic murine leukemia virus) gamma-retrovirus Schlaberg Infezione da XMRV correlata a tumori di alto grado

20 KOPP 2011: riscontro istologico di infiammazione correla significativamente ad un minor rischio di riscontrare tumore ad una seconda biopsia nell’85% casi Wiklund 2004, Maier 2005, Orr- Urtreger 2006: assenza di correlazione fra CaP e mutazioni di RNASEL. SUTCLIFFE 2010: pazienti PCPT (616 vs 616); nessuna differenza nella sierologia per HPV fra CaP e controlli LETTERATURA “CONTRO”

21 ROBINSON 2011: no evidence of XMRV in PC (UK); contamination with murine genomic DNA KEARNEY 2012: cross-contamination XMLV samples from CFS patients. KORN 2012: no evidence of XMRV infection (Germany) SAKUMA 2012: no evidence of infection with XMRV using PCR, IHC and serological test (USA) GROOM 2012: no evidence for infection of UK Prostate Cancer patients with XMRV, BK virus, Trichomonas Vaginalis or HPV. LETTERATURA “CONTRO”

22 Kang 2011, Kearney 2012 Stoye 2010

23 Necessità di CONSENSO E PROTOCOLLI per: amplificazione PCR Discriminare fra XMRV E ALTRI VIRUS MURINI CONTAMINANTI tecniche di PRELIEVO E CONSERVAZIONE DEI CAMPIONI. LETTERATURA “CONTRO”

24 PUNTI DA CHIARIRE: GENETICA La mutazione di RNASEL predispone realmente ad un aumentato rischio di sviluppare CaP? La mutazione di RNASEL predispone realmente ad un aumentato rischio di sviluppare CaP in pazienti esposti ad infezioni virali? CONCLUSIONI

25 PUNTI DA CHIARIRE: INFEZIONE VIRALE XMRV è realmente coinvolto nello sviluppo del CaP? DIAGNOSI DI INFEZIONE: metodiche di campionamento e di laboratorio standardizzate! Necessità di un test efficace e semplice come Papanicolau per la cervice! in che fase dell’esposizione al virus vengono attivati i meccanismi di cancerogenesi CONCLUSIONI

26 PUNTI DA CHIARIRE: INFEZIONE VIRALE quando bisognerebbe diagnosticare l’infezione per poter prevenire l’attivazione della carcinogenesi? estensione della campagna di vaccinazione HPV al sesso maschile (dal 2010): Ci sarà una riduzione dell’incidenza di CaP? Valutazione a lungo termine…… CONCLUSIONI

27 Choo CK et al., Immortalization of human prostate cancer epithelial cells by HPV 16 E6/E7 open reading frames. Prostate De Marzo AM et al., Inflammation in prostate carcinogenesis. Nat Rev Cancer Klein EA et al., Genetic susceptibility and oxidative stress in prostate cancer: integrated model with implications for prevention. Urology Klein EA et al., Inflammation, infection, and prostate cancer. Curr Opin Urol Kopp RP et al., Prostate Atypia. Prostate Cancer and Prostatic Dis Mier C et al., Mutation screening Maitland NJ et al., Inflammation as the primary aethiological agent of human prostate cancer: a stem cell connection? J Cell Biochem Naghashfar Z et al., Immortalization of human adult prostatic adenocarcinoma cells by HPV 16 – 18 DNA. Cancer Lett 1996.and association study of RNASEL as a prostate cancer susceptibility gene. Br J Cancer Orr-Urtreger A et al., RNASEL mutation screening and association study in Ashkenazi and non.Ashkenazi prostate cancer patients. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Rennert H et al., A novel fiunder mutation in the RNASEL gene, is associated with prostate cancer in Ashkenazi Jews. Am J Hum Genet Rokman A et al., germline alterations of the RNASEL gene, a candidate HCP1 gene at 1q25, in patients and families with prostate cancer. Am J Human Genet Sanggu K et al., Integration site preference of XMRV, a new human retrovirus associated with prostate cancer. J Virology Schlaberg R et al., XMRV is present in malignant prostatic epithelium and is associated with prostate cancer, especially high-grade tumors. PNAS Silverman RH. Viral encounters with OAS and Rnase L during the INF antiviral response. J Virol Urisman A. et al., Identification of a novel gammaretrovirus in prostate of patients homozygous for R462Q RNASEL variant. PLoS Pathogens Kearney et al., Multiple sources of contamination in samples from patients reported to have XMRV infection. PLoS Ine Korn et al., No evidence of XMRV infection in immunocompromised patients and HIV-positive individuals from Germany. Infection 2012 Robinson et al., No evidence of XMRV or MuLV sequences in Prostate Cancer, diffuse Large B-cell lymphoma or the UK Blood Donor Population. Adv Virol 2011 Sakuma et al., No evidence of XMRV in prostate cancer cohorts in the Midwestern US. Retrovirology 2011 BIBLIOGRAFIA


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