La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

Antonello Di Paolo Divisione di Farmacologia Dipartimento di Medicina Interna Università di Pisa UOC Farmacologia Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "Antonello Di Paolo Divisione di Farmacologia Dipartimento di Medicina Interna Università di Pisa UOC Farmacologia Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana."— Transcript della presentazione:

1 Antonello Di Paolo Divisione di Farmacologia Dipartimento di Medicina Interna Università di Pisa UOC Farmacologia Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana Domus Sessoriana Roma, 29 Ottobre 2010

2 La farmacogenomica nel NSCLC: 1. non offre indicazioni precise sulla sensibilità delle neoplasie ai chemioterapici; 2. offre parziali informazioni a causa di insormontabili difficoltà tecniche; 3. permette di ottimizzare il trattamento ma sono necessari studi prospettici di conferma; 4. non trova al momento l’applicazione clinica auspicata; 5. è un utile strumento per l’ottimizzazione del trattamento chemioterapico. 1 / 30 Cross-tab label

3 La predizione di sensibilità/resistenza ai farmaci nella storia clinica di NSCLC: 1. può dipendere da più geni; 2. si basa su un solo determinate genetico; 3. rimane un obiettivo al momento non perseguibile; 4. è possibile con una sola analisi mutazionale “basale”; 5. nessuna delle affermazioni precedenti è corretta. 1 / 30 Cross-tab label

4  Elevata frequenza  Diagnosi in fase avanzata, ridotta sopravvivenza a 5 anni (<10%)  Elevate percentuali di ripresa di malattia  Trattamenti chemioterapici con miglioramento dell’endpoint clinico di sopravvivenza  First line :platinum-based two-drug combination of cytotoxic drugs, gefitinib, bevacizumab, cetuximab  Second line : docetaxel, erlotinib, gefitinib, or pemetrexed  Third line : erlotinib Azzoli et al, J Clin Oncol 2009

5 Simply defined, genomic medicine is the use of information from genomes (from humans and other organisms) and their derivatives (RNA, proteins, and metabolites) to guide medical decision making. The prospect of examining a person’s entire genome (or at least a large fraction of it) to make individualized risk predictions and treatment decisions is now possible. Many patterns of gene expression across the entire genome are also now readily assayed. Thus, health and disease states can now be characterized by their molecular fingerprints to develop meaningful stratifiers for patient populations and to elucidate mechanistic pathways based on genome-wide data. Ginsburg e Willard, Transl Med 2010

6 Personalized medicine is a broad and rapidly advancing field of health care that is informed by each person’s unique clinical, genetic, genomic, and environmental information... Personalized medicine uses genomic medicine to take advantage of a molecular understanding of disease to optimize preventive health care strategies and drug therapies while people are still well or at the earliest stages of disease. The overarching goal of personalized medicine is to optimize medical care and outcomes for each individual, to include treatments, medication types and dosages, and/or prevention strategies may differ from person to person—resulting in an unprecedented customization of patient care. Ginsburg e Willard, Transl Med 2010

7

8 x Polimorfismo UTR, untranslated region 5’-UTR 3’-UTR Esone Introne Variazione della trascrizione genica Alterazione della sequenza aminoacidica della proteina (polimorfismi non sinonimi) Alterazione della trascrizione genica 123n x xx Variazione della quantità/funzione della proteina GENEmRNAPROTEINA x

9 FARMACO Livelli plasmatici Neoplasia Tessuti Metabolismo Distribuzione Escrezione TOLLERABILITA’ EFFICACIA Eliminazione SANGUE TESSUTI DNA/mRNA

10  Aree di discussione  Polimorfismi germ-line vs. tessuto-specifici ▪ T790M di EGFR  Gene/aplotipo candidato o geni candidati ▪ EGFR vs. EGFR/KRAS/MET  Penetranza dell’allele polimorfico/mutato ▪ Ipotesi codominante: wt/wt vs. wt/mut vs. mut/mut ▪ Ipotesi recessiva: (wt/wt + wt/mut) vs. mut/mut  Valori di cut-off per l’espressione genica ▪ Media, mediana, quartili  Tessuto idoneo all’analisi ▪ Sangue periferico surrogato del tessuto tumorale

11 Marsh et al, Pharmacogenet Genomics 2009 NER (ERCC1, XRCC1, XPA) Mismatch repair GSTP1, SOD SLC31A1 ABCs

12 Tibaldi et al, Clin Cancer Res 2008 Schema di trattamento: cisplatino-gemcitabina

13 Kalikaki et al, Clin Lung Cancer 2009 Genotipo e overall survival Genotipo e risposta obiettiva Schema di trattamento: platinum-based, first-/second-line

14  Numerosi bersagli:  Trasporto (hCNT, hENT)  Attivazione (dCK)  Catabolismo (5’-NT, CDA) Harper e Elledge, Mol Cell 2007 Dong et al, J Hematol Oncol 2010 CDA -37C>A p =0.043 Schema di trattamento: gemcitabina/carboplatino

15 Azuma et al, Lung Cancer 2009  Paclitaxel  Regione chiave tubulina: residui aa 1-31 e  Numerosi polimorfismi: Thr274Ile e Arg282Gln  Carboplatino  ERCC1  IHC per β-tubulina III e ERCC1 Schema di trattamento: carboplatino-paclitaxel

16 Smit et al, J Clin Oncol 2009

17

18  Drug sensitivity: G719X, exon 19 del, L858R, L861Q  1ry drug resistance: exon 20 dupl  2ry drug resistance: L747S, D761Y, T854A, T790M Gazdar, Oncogene 2010

19

20 Mok et al, NEJM 2009

21  Microdissected formalin-fixed paraffin-embedded tumors from 1207 patients with NSCLC, ERCC1 real-time PCR, EGFR mutation status  NSCLC subtype was adenocarcinoma (AC) in 712 patients, squamous in 175, and not otherwise specified or other in 320  EGFR activating mutations: 183/1207 patients (15.2%)  Median ERCC1 expression: 1.82 (range, ); AC median = 1.68 ( ), squamous median = 2.42( ) (p< 0.001).  The presence of EGFR mutations was highly associated with ERCC1 expression (p<0.001)  NSCLC specimens harboring EGFR activating mutations are more likely to express low ERCC1 mRNA levels Gandara et al, J Thorac Oncol 2010 Association of Epidermal Growth Factor Receptor Activating Mutations with Low ERCC1 Gene Expression in Non-small Cell Lung Cancer

22 Questa tecnica rappresenterebbe un vantaggio per la gestione della terapia farmacologica nel paziente con NSCLC? SI, perché: 1)I fenomeni di resistenza secondaria o acquisita possono avere una base genetica 2)Non sarebbe necessario procedere alla biopsia della neoplasia per compiere l’analisi mutazionale

23 p=0.002 p=0.006

24 Douillard et al, J Clin Oncol 2010

25  Lo stato mutazionale di EGFR è associato alla migliore risposta di NSCLC a TKi, ma:  È possibile predire la resistenza al trattamento?  È sufficiente l’analisi di EGFR o sono necessari/possibili altri bersagli/marcatori?

26 Janne e Johnson, Clin Cancer Res Bean et al, Clin Cancer Res Gazdar, Oncogene 2009

27 Roberts et al, J Clin Oncol 2010

28

29 Azzoli et al, J Clin Oncol 2009 Roberts et al, J Clin Oncol 2010 “KRAS accounts for 90% of RAS mutations in lung adenocarcinomas, and approximately 97% of KRAS mutations in NSCLC involve codons 12 or 13; mutations are uncommon in squamous cell carcinomas”

30 -460C allele, increased promoter activity Conserved blood supply to tumour Reduced hypoxia and radioresistance Greater sensitivity

31 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) Anaplasticlymphoma kinase (ALK) Cancer Sci 2008

32 Sasaki et al, Eur J Cancer 2010 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) Anaplastic lymphoma kinase (ALK) Nessun beneficio da TKi PF crizotinib

33 EGFR KRAS Azzoli et al, J Clin Oncol 2009

34 ERCC1/RRM1 TESSUTO Azzoli et al, J Clin Oncol 2009

35 Lo stato mutazionale di EGFR e KRAS L’espressione di tubulina e ERCC1 La presenza di polimorfismi di ERCC1, MTHFR, CDA, VEGF I riarrangiamenti di EML4-ALK  Sono condizioni che possono essere alla base di una maggiore o minore probabilità di rispondere al trattamento  Sono necessari studi prospettici di conferma

36 La farmacogenomica nel NSCLC: 1. non offre indicazioni precise sulla sensibilità delle neoplasie ai chemioterapici; 2. offre parziali informazioni a causa di insormontabili difficoltà tecniche; 3. permette di ottimizzare il trattamento ma sono necessari studi prospettici di conferma; 4. non trova al momento l’applicazione clinica auspicata; 5. è un utile strumento per l’ottimizzazione del trattamento chemioterapico. 1 / 30 Cross-tab label

37 La predizione di sensibilità/resistenza ai farmaci nella storia clinica di NSCLC: 1. può dipendere da più geni; 2. si basa su un solo determinate genetico; 3. rimane un obiettivo al momento non perseguibile; 4. è possibile con una sola analisi mutazionale “basale”; 5. nessuna delle affermazioni precedenti è corretta. 1 / 30 Cross-tab label


Scaricare ppt "Antonello Di Paolo Divisione di Farmacologia Dipartimento di Medicina Interna Università di Pisa UOC Farmacologia Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana."

Presentazioni simili


Annunci Google