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La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni.

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Presentazione sul tema: "La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni."— Transcript della presentazione:

1 La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni

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3 Cardiopatia ischemica Scompenso cardiaco

4 Opzioni terapeutiche Il vecchio (calcio antagonisti e beta bloccanti) Il nuovo (ivabradina)

5 Cardiopatia ischemica

6 BETA-BLOCCANTI E ANGINA Riducono la frequenza cardiaca Riducono la contrattilità miocardica Riducono la richiesta di ossigeno

7 BETA BOCKERS – ADVERSE EFFECTS CNS Cardiovascular Bad dreams Aggravation of severe CHF Depression Aggravation of occlusive arterial disease Slow A-V conduction Pulmonary Bronchospasm in Asthmatics Drug interactions With drugs that impair A-V conduction (digoxin and some calcium channel blockers)

8 CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS FOR ANGINA PECTORIS Verapamil Diltiazem

9 CALCIUM CHANNEL BLOCKERS ON THE HEART

10 PHARMACODYNAMICS OF CALCIUM CHANNEL BLOCKERS EFFECTVERAPAMILDILTIAZEMNIFEDIPINE/AM- LODOPINE VASODILATIONMODERATEMODERATEDMARKED DECREASED CONTRACTILITY MILDNONENONE OF REFLEX INCREASE DECREASED A-V CONDUCTION MILD NONE

11 CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS ADVERSE EFFECTS HypotensionHeart failure Headache AV Block ConstipationPeripheral edema

12 Ivabradina riduzione selettiva della FC I f inhibition reduces the diastolic depolarization slope, thereby lowering heart rate RR Riduzione selettiva della FC 0 mV -40 mV -70 mV chiuso aperto chiuso Ivabradine Thollon C, et al. Brit J Pharmacol. 1994;112: L’inibizione dei canali If controlla la FC riducendo la pendenza di depolarizzazione diastolica

13 NB : l’EFFETTO DEL FARMACO SI HA SOLO SE IL PAZIENTE E’ IN RITMO SINUSALE

14 β-bloccanti Frequenza cardiaca Conduzione cardiaca Eccitabilità cardiaca  Contrattilità cardiaca Pressione arteriosa           Verapamil Diltiazem Ø Ø Ø Ø Ø Ivabradina Azione selettiva sulla FC

15 Atenololo 100 mg od better Ivabradina 7.5 mg bid better sec +35 sec Durata totale dell’esercizio Tempo all’angina limitante Tempo alla comparsa di angina Tempo alle depressione di 1mm tratto ST Parametri ETT a valle dell’attività del farmaco dopo 4 mesi Equivalence limits P< P for noninferiority P< STUDIO INITIATIVE Efficacia di ivabradina vs atenololo Treadmill ETT Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:

16 Ivabradina+ atenololo Placebo + atenololo Durata totale dell’esercizioTempo all’angina limitante Tempo alla comparsa di angina Sottoslivell 1-mm ST Cambiamento dei parametri ETT a 4 mesi (sec) P<0.001 Tardif JC et al. Eur Heart J. 2009;30:540–548. *Valutato a valle dell’attività del farmaco 889 pazienti con angina stabile Il trattamento con Ivabradina migliora tutti I parametri del test da sforzo in pazienti già trattati con BB

17 Selezione Terapia di base + Ivabradina 5 mg bid  Ivabradina 7,5 mg bid M0M6M12M18 Run-in Randomizzazione M24M30 N = Terapia di base + placebo S-2 Terapia di base Disegno dello studio Fox K, et al. Lancet. 2008;372:

18 Caratteristiche baseline Trattamenti Fox K, et al. Lancet. 2008;372: ivabradina

19 RIDUZIONE DELLE RIVASCOLARIZZAZIONI RIDUZIONE DELLE OSPEDALIZZAZIONI PER INFARTO FATALE E NON Benefici sui pazienti con sintomi Fox K, et al. Lancet. 2008;372: Popolazione con FC>70 bpm ivabradina

20 Costi sanitari della malattia coronarica, 2006, Cure primarie 4% Cure ambulatoriali 3% Emergenze 1% Farmaci 19% Allender S, Scarborough P, Peto V, Rayner M, Leal J, Luengo-Fernandez R and Gray A (2008) European cardiovascular disease statistics. European Heart Network: Brussels. Ospedale 73%

21 Ivabradina nelle Linee Guida European Heart Journal doi: /eurheartj/eht296 Linee Guida ESC per il trattamento del paziente coronaropatico GRADO DI RACCOMANDAZIONE

22 Effetti di ivabradina in pazienti con CAD stabile e senza scompenso clinico

23 Pazienti N= Follow up medio: 27.8 mesi 51 nazioni centri Popolazione  55 anni con CAD stabile Con almeno un altro fattore di rischio CV (inclusa angina CCS  II) Senza disfunzione ventricolare o scompenso cardiaco (FE >40%) FC  70 bpm end point composito primario: morte Cv o infarto miocardico non fatale Analisi primaria: ivabradina versus placebo sull’endpoint primario Analisi prespecificata: in pazienti con angina CCS class ≥II su endpoint primario Ivabradina 7.5 mg bid placebo, bid Run-in 14 a 30 giorni M1M2 Ogni 6 mesi D0M3 Ivabradina 5, 7.5, or 10 mg bid a seconda di FC (target bpm) e tollerabilità M6 Disegno dello studio Fox K et al. Am Heart J. 2013;166:

24 pazienti (media 65 anni) con cardiopatia ischemica, FC≥70 bpm (media 77bpm) e FE conservata (media 56,4%) Trattamenti di background ottimali secondo Linee Guida 4.6% nel gruppo Ivabradina trattati anche con Diltiazem o Verapamil Popolazione di pazienti a basso rischio (incidenza annua eventi 2.8%) Popolazione e trattamenti

25 Ivabradina n=654 (3.03% PY) Placebo n=611 (2.82% PY) [ HR = 1.08 [95% CI ] P=0.20 Endpoint composito primario RISULTATO NEUTRO Tempo dalla randomizzazione (mesi) Ivabradine Numbers at risk Pazienti con eventi(%) Placebo Ivabradina Fox et al. DOI: /NEJMoa

26 Effetti sui sintomi (CCS class ≥II, n=12 049) Pazienti (%) P<0.01 Rivascolarizzazione elettiva Ivabradina 2.8% Placebo 3.2% HR 0.89 Fox et al. DOI: /NEJMoa

27 Considerazioni Primo: il dosaggio Più alto in SIGNI f Y che in qualsiasi altro studio con ivabradina Dose starter 7.5 mg bid, e titolazione a 10 mg bid se FC>60 bpm 51% dei pazienti riceveva 10 mg bid, 27% dei pazienti riceveva 7.5 mg bid, e 22% dei pazienti riceveva 5 mg bid Fox et al. DOI: /NEJMoa

28 Considerazioni Secondo: uso concomitante di diltiazem, verapamil o altri inibitori del CYP 3A4 In SIGNI f Y, 1135 pazienti ricevevano diltiazem o verapamil, e 262 ricevevano potenti inibitori del CYP 3A4 Escludendo questi pazienti il rischio vs placebo diminuiva (non significativo) Fox et al. DOI: /NEJMoa

29 Considerazioni Ipotesi Curva J Frequenza Cardiaca Eventi Bradicardia SIGNI f Y 17.9% 4.6% in BEAUTI f UL Finestra terapeutica Dosaggio RCP CYP3A4 10 mg bid Fox et al. DOI: /NEJMoa

30 Conclusioni Ivabradina va utilizzata alle dosi indicate in scheda tecnica Non va somministrata in concomitanza con Diltiazem, Verapamil o altri inibitori del CYP 3A4

31 Scompenso cardiaco

32 BETA BLOCCANTI Andranno usati, se non controindicati, in tutti i pazienti con scompenso sintomatico o con FE inferiore a 40%. Se possibile iniziare cautamente il trattamento prima della dimissione. Classe 1ª evidenza A

33 BETA BLOCCANTI Chi l’ha detto? - il CIBIS II. - il COPERNICUS. - il MERIT HF. - il SENIORS. Questi trials hanno randomizzato oltre pazienti con scompenso sintomatico medio e severo, impiegando rispettivamente il bisoprololo, il carvedilolo, il metoprololo succinato CR ed il nebivololo. Il SENIORS considerava pazienti oltre i 70 anni.

34 US Carvedilol HF NEJM 1996; 334: Carvedilol(n=696) Placebo(n=398) Risk reduction = 65% p< ß-Adrenergic Blockers Survival% Days I-II HF

35 P< Annual Mortality: bisoprolol=8.2%; placebo=12% Mean Follow-up 1.4 years Days Bisoprolol11.8% Placebo17.3% Survival ICCC NYHA III-IV n= CIBIS-II Lancet 1999;353:9 ß-Adrenergic Blockers

36 MERIT-HF Lancet 1999; 353: 2001 Months Mortality% Placebo Metoprolol p= Risk Reduction 34% ß-Adrenergic Blockers NYHA II-IV N=3991

37 1 Survival Years Carvedilol 116 / 975 (12%) Placebo 151 / 984 (15%) HR 0.77 ( ) p<0.031 CAPRICORN Lancet 2001;357:1385 ß-Adrenergic Blockers LVD / HF Post AMI

38 Placebo Carvedilol Months N = 2289 III-IV NYHA COPERNICUS NEJM 2001;344:1651 Survival% ß-Adrenergic Blockers p= % RR

39 Swedberg K, et al. Lancet 2010;376: Disegno Popolazione Trattamenti

40 Mesi Ivabradina Placebo (%) Ivabradina n=793 (14.5%PY) Placebo n=937 (17.7%PY) HR = % p< Endpoint composito primario= Morte CV Ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso(HF) 3 Benefici sull’endpoint composito primario Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85

41 Ospedalizzazione per scompensoMorte per scompenso Swedberg K, et al. Lancet 2010;376: Benefici ottenuti con Ivabradina «on Top» alla normale terapia per il paziente con scompenso ivabradina

42 Borer et al. Eur Heart J 2012; doi: /eurheartj/ehs259 Ivabradina 1186 pazienti SHIFT sono andati incontro a nuove ospedalizzazioni per scompenso durante lo studio Il trattamento con Ivabradina è stato associato significativamente a minori ospedalizzazioni

43 Ospedale= circa 80%

44 Ivabradina nelle Linee Guida Tutti i pazienti scompensati Linee Guida ESC per il trattamento del paziente scompensato

45 Qualità Di Vita “ … capacità di essere efficienti, sentirsi bene, godere degli aspetti sociali, emotivi, fisici ed intellettivi della vita … “

46 La qualità della vita nello scompenso Dottore….. Respiro male Non riesco a stare a letto, per respirare devo affacciarmi alla finestra Non dormo ma mi appisolo solo in poltrona Ho le gambe gonfie Ho il cuore in gola Non riesco a fare un passo

47 Centro Studi ANMCO - Firenze I pazienti con scompenso cardiaco ricoverati in ospedale hanno una ridotta quantità e qualità della vita 5% muore in ospedale durante la degenza 15% muore entro 6 mesi dalla dimissione 45% ritorna in ospedale almeno una volta entro 6 mesi dalla dimissione

48 SF-36 Score (%) Juenger J, et al. Heart. 2002;87: Normale n=906 Depressione n=502 Epatite n=70 Dialisi n=120 Scompenso cardiaco n=205 Valutazione della Qualità della Vita

49 Popolazione normale n=906 NYHA I n=24 NYHA II n=98 NYHA III n=83 Qualità della vita nel paziente con scompenso cardiaco cronico SF-36 Score (%) Juenger J, et al. Heart. 2002;87:

50 No significant improvement in quality of life in CHF patients receiving beta-blockers (meta-analysis of 9 trials with 1954 pts) Dobre D, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:

51 The enigma of quality of life in patients with heart failure Paradox in congestive heart failure: ACE inhibitors improve quality of life in heart failure modestly or only delay its progressive worsening Beta-blockers do not affect quality of life Therapies that significantly improve quality of life in heart failure (diuretics, inotropic agents) do not seem to be beneficial in relation to survival Quality of life in heart failure remains an open field, in which new therapies are required

52 Correlazione tra Frequenza Cardiaca e Qualità della Vita in pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Risultati del sottostudio SHIFT Risultati del sottostudio SHIFT Inger Ekman, Olivier Chassany, Michel Komajda, Michael Böhm, Jeffrey Borer, Ian Ford, Luigi Tavazzi, Karl Swedberg on behalf of the SHIFT Investigators S ystolic H eart failure treatment with the If inhibitor ivabradine T rial

53 Scopo del sottostudio sulla QdV Valutare se la riduzione della Frequenza Cardiaca (FC) con ivabradina è associato ad un miglioramento della QdV ed parallelamente alla riduzione dell’endpoint primario dello SHIFT *

54 Metodo – Questionario sulla QdV  Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)  È stato effettuato al basale, a 4, 12, e 24 mesi dopo la randomizzazione Green CP et al. J Am Coll Cardiol 2000;35: *

55 KCCQ  Specifico per la patologia, 23 items, valutazione con un punteggio da 0 a 100 (il punteggio più alto = migliore QdV) Limitazioni fisiche Limitazioni fisiche sintomi (frequenza, intensità) sintomi (frequenza, intensità) Qualità della vita Qualità della vita Attività sociale Attività sociale Capacità personali Capacità personali  Punteggio clinico (CSS): limitazioni fisiche e sintomi  Punteggio globale(OSS): CCS + qualità della vita e limitazioni delle attività sociali

56 968 pazienti con ivabradina 976 pazienti con Placebo 161 esclusi KCCQ valutato in 1944 pazienti 177 esclusi 2282 pazienti da 24 paesi con il questionario KCCQ autorizzato Popolazione del Sottostudio Durate media dello studio: 24.5 mesi; massimo: 29.3 mesi

57 Tempo (mesi) ≥75 50-<75 <50 Incidenza dell’end point primario in relazione al punteggio del KCCQ nel gruppo Placebo (n=976) P<0.001 n = 455 n = 807 n = 682 Incidenza eventi %

58 Time (months) <50 50-<75 ≥75 Incidence dell’ospedalizzazione per scompenso in relazione al KCCQ nel gruppo Placebo (n=976) P<0.001 Incidenza (%)

59 Cos’è il VO 2 di picco? Consumo di O 2 al picco dello sforzo (cioè, misurato negli ultimi 30 secondi di esercizio). Nei pazienti scompensati rappresenta una valida misura della capacità di sforzo ed in più è un indicatore prognostico Sarullo F.M. et al. J. of Cardiov. Pharmac. and Ther. 2011; 15 (4): Ivabradina ivabradina

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61 Conclusioni Una peggiore qualità della Vita è associata ad un aumento di rischio CV. L’elevata Frequenza Cardiaca a riposo è associata ad una peggiore Qualità di Vita. La riduzione della FC con Ivabradina è associata al miglioramento della QdV con una correlazione diretta

62 “I farmaci attualmente prescritti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca che aumentano la sopravvivenza, come i beta-bloccanti, migliorano solo lievemente la qualità della vita dei pazienti affetti da insufficienza cardiaca o non la migliorano affatto; al contrario, terapie come i diuretici migliorano la qualità della vita ma non hanno dimostrato effetti positivi per quanto concerne la sopravvivenza. Abbiamo bisogno di nuove terapie come l’ivabradina che è in grado di migliorare sia la qualità della vita, sia la sopravvivenza.” PRO Heart Failure Congress 2011 Prof. Karl Swedberg

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64 Grazie a voi ed a chi mi sopporta!

65 41 pazienti con SC classe NYHA II-III, FC  70 bpm, terapia standard, NO BB nei due mesi precedenti Bagriy AE, et al. ACC Congress Abstract

66 L’aggiunta di PROCORALAN al trattamento con carvedilolo accorcia i tempi di titolazione del BB, permette il raggiungimento di una dose media più elevata e porta ad una maggiore riduzione della FC con miglioramento della capacità di esercizio Bagriy AE, et al. ACC Congress Abstract

67 Colin P et al Am S Physiol Heart Circ 2003; 284: H Procoralan - Benefici emodinamici alla base dei benefici clinici salina atenololo Procoralan LV wall stress (g/cm 2 ) * P<0.05 vs salina † P<0.05 vs Procoralan ms 233 ms * 195 ms * † Contrattilità preservata Rilassamento preservato Procoralan aumenta il tempo di perfusione diastolica

68 Aumento dello Stroke volume e mantenimento della gittata Procoralan - Benefici emodinamici alla base dei benefici clinici Stroke Volume De Ferrari GM et al. Eur Heart Fail. 2008;

69 2. Swedberg K. et al. LANCET 2010; 376: Cibis II investigators Lancet : 9-13 Procoralan in associazione al Beta-bloccante nel trattamento del paziente con scompenso cardiaco

70 Werdan et al. Clin Res Cardiol 2012; 101(5): Ivabradina

71 CARDIOPATIA ISCHEMICA e SCOMPENSO 2014

72 Uso delle dosi indicate in scheda tecnica Non co-prescrivere a Diltiazem, Verapamil o altri inibitori del CYP 3A4 Quali schemi terapeutici seguire?

73 Riduzione del rischio coronarico osservato (HR > 70 bpm) %0.68IM fatale %0.78Ospedalizzazione per IM o angina instabile %0.70 Rivascolarizzazione coronarica %0.77Ospedalizzazione per IM o angina instabile o rivascolarizzazione %0.64Ospedalizzazione per IM P Riduzione rischio HREndpoint predefiniti Fox K, et al. Lancet. 2008;372:

74 Ivabradina su pazienti con CAD stabile, FE compromessa e angina Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30(19): % Endpoint primario % %Rivascolarizzazione Ospedalizzazione per IM % % % P value RRR RRR All angina patients (n=1507) HR≥70 bpm (n=712)

75 Mortalità CV RISULTATO NEUTRO Ivabradine Placebo Numbers at risk Ivabradina n=329 (1.49% PY) Placebo n=301 (1.36% PY) HR = 1.10 [95% CI ] P=0.25 Pazienti con eventi (%) Tempo dalla randomizzazione (mesi) Placebo Ivabradina Materiale formativo ad esclusivo uso interno Fox et al. DOI: /NEJMoa

76 IM non fatale RISULTATO NEUTRO Ivabradina n=351 (1.63% PY) Placebo n=339 (1.56% PY) HR = 1.04 [95% CI ] P=0.60 Numbers at risk Ivabradine Placebo Ivabradina Materiale formativo ad esclusivo uso interno Pazienti con eventi (%) Tempo dalla randomizzazione (mesi) Fox et al. DOI: /NEJMoa

77 Endpoint composito primario nei sottogruppi considerati +18% di endpoint primario nella sotto popolazione con angina CCS II-IV e trattata con ivabradina Materiale formativo ad esclusivo uso interno Fox et al. DOI: /NEJMoa

78 Riduzione media della FC Tempo (mesi) FC (bpm) Placebo Ivabradina Riduzione media= 9.7 bpm 95% CI [-10.0 ; -9.5] Fox et al. DOI: /NEJMoa

79 Caratteristiche basali relative ai valori minimi, medi e alti del KCCQ media età, anni media età, anni Maschi, % Maschi, % BMI, kg/m 2 BMI, kg/m 2 media FC bpm media FC bpm Pressione sistolica Pressione sistolica pressione diastolica pressione diastolica Media FE % Media FE % media eGFR mL/min/1.73m 2 media eGFR mL/min/1.73m 2 Classe NYHA II% Classe NYHA II% Classe NYHA III% Classe NYHA III% Classe NYHA IV% Classe NYHA IV%

80 Caratteristiche Basali IvabradineN=968PlaceboN=976 media età, anni media età, anni6161 Maschi, % Maschi, %7577 BMI, kg/m 2 BMI, kg/m media durata SC, anni media durata SC, anni44 SC su base ischemica, % SC su base ischemica, %6563 NYHA classe II, % NYHA classe II, %5957 NYHA classe III, % NYHA classe III, %4042 NYHA classe IV, % NYHA classe IV, %11 media della FE, % media della FE, %2828 Media della FC, bpm Media della FC, bpm8080

81 Trattamenti al Basale IvabradinaN=968PlaceboN=976 Beta Bloccanti, %9091 ACE inibitori, %8183 Sartani, %1615 Diuretici, %8583 antagonisti dell’Aldosterone %6764 Digitale, %19 Devices, % 57

82 Caratteristiche Basali IvabradineN=968PlaceboN=976 media età, anni media età, anni6161 Maschi, % Maschi, %7577 BMI, kg/m 2 BMI, kg/m media durata SC, anni media durata SC, anni44 SC su base ischemica, % SC su base ischemica, %6563 NYHA classe II, % NYHA classe II, %5957 NYHA classe III, % NYHA classe III, %4042 NYHA classe IV, % NYHA classe IV, %11 media della FE, % media della FE, %2828 Media della FC, bpm Media della FC, bpm8080

83 Trattamenti al Basale IvabradinaN=968PlaceboN=976 Beta Bloccanti, %9091 ACE inibitori, %8183 Sartani, %1615 Diuretici, %8583 antagonisti dell’Aldosterone %6764 Digitale, %19 Devices, % 57

84 Caratteristiche Basali IvabradineN=968PlaceboN=976 media età, anni media età, anni6161 Maschi, % Maschi, %7577 BMI, kg/m 2 BMI, kg/m media durata SC, anni media durata SC, anni44 SC su base ischemica, % SC su base ischemica, %6563 NYHA classe II, % NYHA classe II, %5957 NYHA classe III, % NYHA classe III, %4042 NYHA classe IV, % NYHA classe IV, %11 media della FE, % media della FE, %2828 Media della FC, bpm Media della FC, bpm8080

85 Trattamenti al Basale IvabradinaN=968PlaceboN=976 Beta Bloccanti, %9091 ACE inibitori, %8183 Sartani, %1615 Diuretici, %8583 antagonisti dell’Aldosterone %6764 Digitale, %19 Devices, % 57

86 Caratteristiche Basali IvabradineN=968PlaceboN=976 media età, anni media età, anni6161 Maschi, % Maschi, %7577 BMI, kg/m 2 BMI, kg/m media durata SC, anni media durata SC, anni44 SC su base ischemica, % SC su base ischemica, %6563 NYHA classe II, % NYHA classe II, %5957 NYHA classe III, % NYHA classe III, %4042 NYHA classe IV, % NYHA classe IV, %11 media della FE, % media della FE, %2828 Media della FC, bpm Media della FC, bpm8080

87 Trattamenti al Basale IvabradinaN=968PlaceboN=976 Beta Bloccanti, %9091 ACE inibitori, %8183 Sartani, %1615 Diuretici, %8583 antagonisti dell’Aldosterone %6764 Digitale, %19 Devices, % 57

88 CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS MECHANISM OF ACTION IN ANGINA PECTORIS Decreased in myocardial oxygen demand Decrease in afterload Decrease in cardiac contractility ( V & D)* Increase in myocardial oxygen supply Increase in coronary blood flow * Verapamil & Diltiazem

89 ß-Adrenergic Blockers Mechanism of action ß-Adrenergic Blockers Mechanism of action Density of ß 1 receptors Inhibit cardiotoxicity of catecholamines Neurohormonal activation HR Antiischemic Antihypertensive Antiarrhythmic Antioxidant, Antiproliferative Density of ß 1 receptors Inhibit cardiotoxicity of catecholamines Neurohormonal activation HR Antiischemic Antihypertensive Antiarrhythmic Antioxidant, Antiproliferative

90 ß-Adrenergic Blockers Clinical Effects ß-Adrenergic Blockers Clinical Effects Improve symptoms (only long term) Reduce remodelling / progression Reduce hospitalization Reduce sudden death Improve survival Improve symptoms (only long term) Reduce remodelling / progression Reduce hospitalization Reduce sudden death Improve survival


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