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TERAPIA PER LA EPATITE DA HBV IFN, LAMIVUDINA, ADEFOVIR ed oltre……. Felice Piccinino Dipartimento Malattie infettive II Università Napoli.

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1 TERAPIA PER LA EPATITE DA HBV IFN, LAMIVUDINA, ADEFOVIR ed oltre……. Felice Piccinino Dipartimento Malattie infettive II Università Napoli

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4 HBV: End points of treatment ALT NORMAL DNA(HYB.) neg e Ag Neg Anti e Pos DNA(PCR) neg Methods??? Anti HBs Pos HBsAg Neg “HARD” PREVENT FIBROSIS CIRRHOSIS, HCC AND LIVER FAILURE ERADICATION ccc DNA ?

5 Serum HBV DNA and Liver Inflammation in Chronic Hepatitis B Review of 26 prospective studies Correlation between HAI and HBV DNA in untreated patients (r=0.78; P=0.0001) Correlation between change in HBV DNA and HAI with treatment (r=0.96; P<0.0000) Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003:37:

6 Level of DNA suppression < 50 g/ml < 50 g/ml < 1000 g/ml < 1000 g/ml < 10 4 g/ml < 10 4 g/ml < 10 5 g/ml < 10 5 g/ml 1 UI = 5 g

7 INTERFERONE

8 50 Interferon in HBeAg-negative CHB: Sustained Response and HBsAg Clearance 10% 15% 9% 32% 15% 30% 27% SR-12 (ALT normal/HBV-DNA negative by non-PCR assay) HBsAg clearance (with or without anti-HBs) Manesis, Papatheodoridis (209 cases) Lampertico Colombo (101 cases) Brunetto Bonino (103 cases) Fattovich Alberti (88 cases) % Patients 6% 23% Santantonio Pastore (81 cases) 26% to 67% of sustained responders

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12 GLI ANALOGHI

13 HBV DNA -ve, ALT Normal Responders HBV DNA -ve, ALT elevated Partial responders HBV DNA and ALT elevated Non-responders Patients (%) 65% 7% 28% Missing Data Tassopoulos et al. Hepatology 1999 HBV DNA e ALT dopo un anno di terapia con LAM in pazienti HBeAg neg

14 Attività istologica (HAI) dopo un anno di terapia con LAM in pazienti HBeAg neg 29% 60% 12% Improved  2 point reduction No Change  1 point change Worsened  2 point increase Missing data excluded (n=42) Tassopoulos et al. Hepatology 1999

15 Adefovir in naïve HBeAg-neg CHB Median Change of HBV DNA Through 48 Weeks (Hadziyannis et al., NEJM 2003) p < PLB ADV log 10 copies/ml Change in HBV DNA (log copies/ml) Base line Week of study log 10 copies/ml HBV DNA < 400 copies/ml 0% 51% Placebo =61 pts Adefovir Dipivoxil 10 mg/daily = 123 pts

16 48 weeks of Adefovir dipivoxil (ADV) significantly reduces cccDNA Baseline Biopsy Week 48 Biopsy ADV n=22 PLB n=10 Design: cccDNA in biopsies measured by quantitative real-time PCR cccDNA in biopsies measured by quantitative real-time PCR Werle, Petersen, Locarnini, Zoulim Gastroenterology 2004 p=0.002 Median -0,8 log reduction from baseline

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18 MESI HBV DNA Log LAM ADV HBV-CH: Cinetica antivirale di LAM ed ADV TERAPIA

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20 Response to antiviral therapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B TreatmentOn-TherapySustainedHBsAg ResponseResponseloss Interferon >12 months50-75%20-30%10-15% Lamivudine 12 months60-80%~10%- 24 months50-60%?- >36 months30-40%?- Adefovir 12 months70%?- (modified from EASL HBV Consensus, J Hepatol 2003)

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22 Percentage of Patients Week 0Week 48Week 96Week 144 (3 Yr) 64% 71% 79% HBV DNA < 1000 c/mlALT Normal 0% 3% 73% 83% 88% Hadziyannis et al., EASL 2004 Long Term Benefit with Adefovir therapy over Time in HBeAg-negative patients

23 IL PROBLEMA DELLE RESISTENZE

24 Nucleotides Lamivudine ss (-) DNA inhibition HBV polymerase (wild type) high affinity M D Y D Y = Tyrosine M = Methionine I = isoleucine or V = valine D = Aspartate Limits of new treatments for HBV chronic hepatitis: viral resistance mutations

25 PCR assay Hybridization assay ALT HBV DNA Resistenza Genotipica Riattivazione Virologica 612 mesi Terapia con LAM:Cinetica della resistenza virale LiPA+++ RLFP+++ Direct sequencing-++ (Santantonio et al, 2002) Da 5 a 30 mesi Biochimica 90% 1 log LAMIVUDINA

26 Risposta ad ADV in pazienti con epatite cronica da HBV resistenti alla LAMIVUDINA Perrillo et al. Gastroenterology 2004 weeks Median HBV DNA (log 10 copies/ml) Lamivudine + Placebo (compensated) Lamivudine + Adefovir (compensated) Lamivudine + Adefovir (decompensated) 49 pts 46 pts 40 pts -4.6 log +0.3 log

27 Livelli di DNA e risposta virologica ad ADV in pazienti Anti- e con resistenza alla LAMIVUDINA (Lampertico et al., Hepatology 2005, in press) Months Pts with undetectable HBV-DNA % 3-6 log HBV-DNA 6-8 log HBV-DNA >8 log HBV DNA p< Patients still at risk

28 Lamivudine Combination of 2 antivirals Antiviral with a low frequency of resistance (ADV) Therapeutic strategies in HBV Years Nucleos(t)ide-based treatment  Extended/lifelong treatment On treatment response Adefovir dipivoxil Antiviral C

29 Reported HBV Polymerase Mutations by Treatment Resistance mutations associated with viral rebound in patients on treatment M204V V173L A181V M250V L180M A184G S202I N236T M204I LAM ADV ETV LdT FTC Selection of YMDD mutants affects future treatment options

30 Treatment of HBV Resistance Lamivudineresistant Entecavir resistant Adefovirresistant LamivudineNOYES EntecavirYES Low efficacy PROBABLY ( TDF ) AdefovirYES(TDF)PROBABLY(TDF)

31 POTENZARapidità + Efficacia BARRIERA GENETICA LAM 3TC EMT FTC TEL LdT ETV TDV PMPA ADV PMEA HBV – CH : Azione Analoghi nucleos(t)idici

32 LE COMBINAZIONI

33 HCV-CH: Presupposti alla terapia di combinazione ●Mutazioni virali preesistono alla terapia ●Il cccDNA è l’archivio genetico delle mutazioni resistenti ●Il ritrattamento provoca una rapida riemergenza delle mutazioni ●Sotto pressione antivirale combinata le varianti genetiche hanno meno probabilità di emergere Zhu AAC 1999; Werle, Gastroenterology 2004; Villeneuve J Hepatol 2003; Richman AASLD 2004; Durantel Hepatology 2004

34 Prevenzione delle resistenze con terapia di combinazione: la teoria v Wild type Lam-R ADF-R Lam + ADF -R Frequency ?? LAMIVUDINE ADEFOVIR Zoulim, Antiviral research, 2004

35 Prevenzione della resistenza alla LAM con terapie di combinazione 20% 18% 34% 21% 2% 1% 11% 12% 5% Sung 1 Marcellin 2 Lau 3 Lai 4 LAM LAM+ADVLAM+Peg LAM+LdT Incidence of resistance* (%) LdT 1 Sung et al. J Hepatol 2003 ;38 (suppl 2): Marcellin et al. N Engl J Med 2004; 351: * After 1- year therapy 3 Lau et al. Hepatology 2004;40:171A 4 Lai et al. Hepatology 2003;38:262A

36 TERAPIA EPATITE CRONICA DA HBV Conclusioni 1 IFN in prima scelta (PEG IFN > IFN St) IFN in prima scelta (PEG IFN > IFN St) Soppressione stabile dopo sospensione Soppressione stabile dopo sospensione Possibile perdita HBsAg ( Anti- HBs+ ) Possibile perdita HBsAg ( Anti- HBs+ ) Meno tollerato degli analoghi Meno tollerato degli analoghi Non dà resistenze Non dà resistenze

37 TERAPIA EPATITE CRONICA DA HBV conclusioni 2 Nei non responders o non tolleranti ad IFN terapia continua con LAM o ADV o combinazione. Nei non responders o non tolleranti ad IFN terapia continua con LAM o ADV o combinazione. Nel cirrotico avanzato ADV- monoterapia o combinazione Nel cirrotico avanzato ADV- monoterapia o combinazione Nei pazienti in terapia con LAM attento monitoraggio, se riattiva, immediatamente ADV Nei pazienti in terapia con LAM attento monitoraggio, se riattiva, immediatamente ADV Nei resistenti ad ADV,LAM o altri analoghi. ??? Nei resistenti ad ADV,LAM o altri analoghi. ??? Entecavir ! Tenofovir ! Entecavir ! Tenofovir !

38 GRAZIE DELL’ASCOLTO


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