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MIELOFIBROSI Ematologia Adulti Dr. ssa Elena Elli 28/04/2015.

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Presentazione sul tema: "MIELOFIBROSI Ematologia Adulti Dr. ssa Elena Elli 28/04/2015."— Transcript della presentazione:

1 MIELOFIBROSI Ematologia Adulti Dr. ssa Elena Elli 28/04/2015

2 MIELOFIBROSI CRONICA IDIOPATICA (CLASSIFICAZIONE WHO 2001)

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4 Neoplasia o disordine clonale mieloproliferativo della cellula staminale emopoietica caratterizzato:da: - fibrosi midollare - emopoiesi extramidollare (metaplasia mieloide spleno-epatica) - eritropoiesi inefficace - iperplasia displastica megacariocitaria - aumento forme mieloidi ed eritroidi immature circolanti CLASSIFICAZIONE WHO 2008

5 CARATTERISTICHE MIELOFIBROSI IDIOPATICA Tefferi, NEJM, 2000 Precursori mieloidi- eritroidi dacriociti Megacariocit i atipici e in clusters densi Fibrosi reticolinica Osteosclerosi Emopoiesi intrasinusale

6 Patologia clonale MK e monociti Fibrosi midollare reattiva

7 EPIDEMIOLOGIA e CLINICA Incidenza: 0,5-1,5 x abitanti Età mediana: 65 aa (22% pz < 56 aa e 11 % pz < 46 aa) M>F

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9 Prevalenza Splenomegalia Sintomi costituzionali Mieloproliferazione Sintomi funzionali Stanchezza Inattività Insonnia Tosse Dolore osseo Prurito Sudorazioni notturne Perdita di peso Febbre Senso di sazietà Fastidio addominale 1.Scherber R et al, Blood 2011;118(2):401-8 I sintomi sistemici associati alla MF contribuiscono in modo sostanziale al carico globale di malattia e sono secondari a iperproduzione citochine infiammatorie 1.Scherber R et al, Blood 2011;118(2):401-8

10 LABORATORIO - Anemia con anisopoichilocitosi e dacriociti -GB  o  (15%) con forme immature della serie mieloide ed eritroide circolanti -PTL  o  -LDH  -FAL  -Ricerca di mutazione JAK2V617F o altri marcatori di clonalità su granulociti sangue periferico (positiva 50-60% casi) -Aspirato midollare: spesso punctio sicca. -Cariotipo: delezione 13, trisomia 8, delezione 20, più rare alterazioni cromosomi 5 e 7 -BOM: valutazione grado di fibrosi, aspetto dei megacariociti e neoangiogenesi

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12 Barosi et al. Blood 2001 Barosi et al, BJH 2003 CD34+ hemopoietic stem cells have a constitutional tendency to migrate from bone marrow to blood and to extramedullary organs Circulating hematopoietic progenitor cells in MMM (conta CD34+) CD34 + in PB CD34 + in Spleen

13 utile cut-off per distinguere PV ed TE da MMM Passamonti et al. Haematologica x 10^6/L CD34+

14 CD34+ cell number in PB marks disease evolution Barosi et al. Blood 2001 CD34+ cells <300x10 6 /L CD34+ cells >300 x10 6

15 PATOGENESI

16 1. Quintas Cardama A, et al. Clin Cancer Res 2013; 19(8); 1-8; 2. Levine RL, et al. Nat Rev Cancer 2007; 7(9): ; 3. Komrokji RS, et al. Cancer Control 2012; 4. Levine RL. N Engl J Med. 2013; 369(25): ; 5. Savona MR. Leuk Res pii: S (14) doi: /leukres ; 6. Vannucchi AM. N Engl J Med.2010; 363(12): Alterazione della via JAK/STAT nella MF 6 L’attivazione costitutiva della via JAK/STAT rappresenta l'alterazione biologica principale alla base della MFI La deregolazione della via JAK/STAT può dipendere da diversi meccanismi: 2 mutazione JAK2V617F, a carico del gene JAK2 3 altre mutazioni geniche fra cui MPL e CALR 3,4 Essa determina: incontrollata proliferazione Elevata concentrazione di citochine proinfiammatorie 3

17 L’alterazione del signaling di JAK1 e JAK2 è responsabile delle manifestazioni cliniche della MF JAK2JAK1 Emopoiesi extramidollare (splenomegalia) Sintomi costituzionali Fibrosi Mieloproliferazione  Citochine infiammatorie Eritropoiesi inefficace Verstovsek S, et al. N Engl J Med. 2010; 363:

18 Mutazione JAK2V617F in MFI Presente nel 50-60% dei casi Forma omozigote più frequente in post-PV-MF Forma eterozigote più frequente in post-ET MF Forme di mielofibrosi iniziale primitiva spesso JAk2V617F negative

19 associazione tra mutazione e impronta policitemica della malattia JAK2 (V617F) nella MIELOFIBROSI

20 Associazione tra mutazione e espansione linea mieloide Effetto stimolante mutazione su linea eritroide JAK2 (V617F) nella MIELOFIBROSI La mutazione è presente allo stato eterozigote ma anche omozigote, ed è più frequente nelle forme di MFI secondarie a PV. In particolare i pazienti con MMM post-PV presentano la più alta % di alleli mutati (valore mediano 94% in PCR allele-specifica quantitativa)

21 Verosimile correlazione tra mobilizzazione di progenitori emopoietici circolanti CD34+ e % di alleli JAK2(V617F). Il processo di mobilizzazione in parte sembra causato dalla attivazione dei neutrofili indotta dalla mutazione JAK2 Relation between JAK2 (V617F) mutation status, granulocyte activation and constitutive mobilization of CD34-positive cells into peripheral blood in myeloproliferative disorders Francesco Passamonti, Blood 2005 JAK2 (V617F) e conta CD34 in MIELOFIBROSI

22 JAK2 (V617F) predice evoluzione di malattia in PMF

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24 MPL515 mutations in MF JAK2 negative Sequence analysis of EPOR, TPOR and GCSFR in JAK2-negative PV, ET and MMM led to the discovery of a somatic tryptophan to leucine substitution mutation at the transmembrane- juxtamembrane junction of MPL (MPLW515L). The MPLW515L allele occurs in approximately 10% of pts with JAK2V617F-negative MMM, and in a smaller proportion of pts with ET. A smaller number of pts have an alternate mutation at codon 515, which results in a tryptophan to lysine substitution (MPLW515K). This allele is not observed in PV or other myeloid malignancies, suggesting that activation of JAK- STAT signaling by MPLW515L/K is specific to ET and MMM.

25 Guglielmelli PGuglielmelli P, Pancrazzi A, Bergamaschi G, Rosti V, Villani L, Antonioli E, Bosi A, Barosi G, Vannucchi AM; GIMEMA--Italian Registry of Myelofibrosis; MPD Research Consortium. Department of Haematology, University of Florence, Florence, Italy. The clinical and haematological phenotype of patients with myelofibrosis harbouring MPL(W515L/K) mutation has not been thoroughly investigated. Of 217 myelofibrosis subjects, 18 (8.2%) had an MPL mutation, four of which (22%) co-existed with JAK2(V617F) mutation. When compared with MPL wild-type patients, irrespective of JAK2(V617F) status, those with MPL(W515L/K), were more frequently female, were older (61 years vs. 57 years; P = 0.02), presented with more severe anaemia (haemoglobin, 101 g/l vs. 121 g/l; P = 0.002) and were more likely to require regular transfusional support (P = 0.012). These data indicate that MPL mutation in myelofibrosis characterises patients with more severe anaemic phenotype. Anaemia characterises patients with myelofibrosis harbouring Mpl mutation. Br J Haematol May;137(3):244-7.

26 1. Rampal R, et al. Blood 2014;123(22): e123-33; 2. Cazzola M, et al. Blood. 2014; 123(24): ; 3. Levine RL. N Engl J Med. 2013; 369(25): ; 4. Komrokji RS, et al. Cancer Control 2012; 5. Klampfl T et al, N Engl J Med 2013;369: MUTAZIONI GENE CALRETICOLINA IN MF JAK2 E MPL NEGATIVE Le mutazioni a carico di JAK2 o MPL sono presenti rispettivamente nel 50-60% e nel 5-10% circa dei pazienti con MF o TE 2 La mutazione a carico di CALR è la più comune tra i pazienti che non presentano mutazioni a carico di JAK2 o MPL 2,3 Distribuzione delle mutazioni JAK2, MPL e CALR nei pazienti con MF 5 Mutazione JAK2 JAK2, MPL e CALR non mutati Mutazione CALR Mutazione MPL

27 I pazienti CALR-mutati presentano una malattia meno aggressiva Tempo, anni Incidenza cumulativa Incidenza cumulativa di anemia (Hb <10 g/dL) Tempo, anni Incidenza cumulativa Incidenza cumulativa di trombocitopenia (Conta piastrinica <100x10 9 /L) 1 CALR mutato J AK2 mutato MPL mutato Triplo negativo Tempo, anni Incidenza cumulativa Incidenza cumulativa di leucocitosi marcata (Counta leucocitaria >25x10 9 /L) 1 1.Rumi E, et al. Blood. 2014; 124:1062-9

28 Criteri diagnostici CRITERI RIMM CRITERI ISTOPATOLOGICI (Thiele 2005) CRITERI WHO 2001 CRITERI WHO 2008 CRITERI PER FORME SECONDARIE A POLICITEMIA VERA E TROMBOCITEMIA ESSENZIALE CRITERI WHO 2014

29 OPTIONAL CRITERIA 1.Splenomegaly of any grade 2.Anisopoikilocytosis with tear-drop erythrocytes 3.Presence of circulating immature myeloid cells 4.Presence of circulating erythroblasts 5.Presence of clusters of megakaryoblasts and anomalous megakaryocytes in bone marrow sections 6.Myeloid metaplasia The Italian Diagnostic Criteria of MMM NECESSARY CRITERIA A.Diffuse bone marrow fibrosis B.Absence of Ph chromosome or BCR-ABL rearrangement in peripheral blood cells DIAGNOSIS OF MMM The two necessary criteria plus any other 2 optional criteria when splenomegaly is present, or any other 4 optional criteria when splenomegaly is absent Barosi et al. BJH 1999

30 Thiele et al. Haematologica 2005; 90: CRITERI ISTOLOGICI

31 GRADING FIBROSI MF-0 sparse fibre reticoliniche senza intersezioni (midollo normale). MF-1 lieve incremento del reticolo con intersezioni. MF-2 diffuso e denso incremento del reticolo con estese intersezioni ed occasionale collagenizzazione e/o osteosclerosi. MF-3 diffusa collagenizzazione e osteosclerosi. EUMNET Consensus Thiele et al. Haematologica 2005

32 MF-0 Sparso reticolo lineare senza intersezioni (cross-overs); corrisponde al midollo normale

33 MF-1 Network lasso di reticolo con molte intersezioni, specialmente nelle aree perivascolari

34 MF-2 Aumento diffuso e denso del reticolo con estese intersezioni, occasionalmente con focali bande di collagene e/o focale osteosclerosi

35 MF-3 Aumento diffuso e denso del reticolo con estese intersezioni e bande dense di collagene, spesso associato con osteosclerosi

36 Classificazione WHO 2001 MF in stadio prefibrotico (pre- mielofibrosi)  MF 0/1 MF in stadio fibrotico  MF 2/3

37 WHO criteria for MF– prefibrotic stage Clinical findings No or mild splenomegaly or hepatomegaly Hematologic parameters variable, but often: - Mild anemia -Mild to moderate leukocytosis -Mild to marked thrombocytosis Morphological findings No or mild leukoerythroblastosis No or minimal red blood cell poikilocytosis; few if any dacrocytes Bone marrow: - Hypercellularity -Neutrophilic proliferation -Megakaryocytic proliferation and atypia (clustering of megakaryocytes, abnormally lobulated megakaryocytic nuclei, naked megakaryocytic nuclei) - Minimal or absent reticulin fibrosis

38 WHO criteria for MF – fibrotic stage Clinical findings Moderate to marked splenomegaly and hepatomegaly Hematologic parameters: - Moderate to marked anemia - Low, normal or elevated WBC - Platelet count decreased, normal or elevated Morphological findings Leukoerythroblastosis Prominent red blood cell poikilocytosis with dacrocytes Bone marrow: - Reticulin and/or collagen fibrosis - Decreased cellularity - Dilated marrow sinuses with intraluminal hematopoiesis - Prominent megakaryocytic proliferation and atypia (clustering of megakaryocytes, abnormally lobulated megakaryocytic nuclei, naked nuclei) - New bone marrow formation

39 Criteri morfologici sulla BOM per diagnosi differenziale tra ET, IMF, PV

40 Nuovi criteri MFI WHO criteri maggiori + 2 minori

41 CriteriPVTEMF primaria Criteri maggiori 1.Hb >16,5 g/dL (uomini) o >16 g/dL (donne) o ematocrito >49% (uomini) o >48% (donne) 2. Ipercellularità midollare trilineare (panmielosi) riscontrata alla biopsia ossea con megacariociti pleomorfici 3.Presenza della mutazione JAK2V617F 1.Conta piastrinica maggiore di 450 x10 9 /L 2.Proliferazione della linea megacariocitaria alla biopsia midollare, con aumento del numero di megacariociti ingranditi e maturi 3.Assenza di criteri WHO per LMC, PV, MF, MDS o altre neoplasie mieloidi 4.Presenza di mutazioni a carico di JAK2, CALR o MPL 1.Proliferazione della linea megacariocitaria e atipia associata alla presenza di fibrosi reticolinica o collagene 2.Assenza di criteri WHO per LMC, PV, TE, MDS o altre neoplasie mieloidi 3.Presenza di mutazioni a carico di JAK2, CALR o MPL Criteri minori 1. Valori di eritropoietina sierica inferiori al minimo dell’intervallo di riferimento 1.Presenza di un marker clonale (cariotipo alterato) o assenza di evidenza di trombocitosi reattiva 1.Presenza di marker clonale (cariotipo alterato) o assenza di evidenza di fibrosi midollare reattiva 2.Anemia o splenomegalia palpabile 3. Leucoeritroblastosi o aumento dei livelli sierici di LDH Tefferi A, et al. Leukemia. 2014; 28: RUOLO CENTRALE DELLA DIAGNOSI ISTOLOGICA NELLA CLASSIFICAZIONE WHO - REVISIONE PROPOSTA 2015

42 Criteri per diagnosi mielofibrosi post-PV/ET Criteria for post-polycythemia vera (PV) myelofibrosis Criteria for post-essential thrombocythemia (ET) myelofibrosis Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International working group for myelofibrosis research and treatment (IWG-MRT) Barosi et al, leukemia 2007

43 Criteria for post-PV myelofibrosis Required criteria: –Documentation of a previous diagnosis of PV as defined by WHO criteria –Bone marrow fibrosis grade 2-3 Additional criteria (2 are required): –Anemia or sustained loss of requirement of either phlebotomy (in the absence of cytoreductive therapy) or cytoreductive treatment for erythrocytosis –A leukoerythroblastic peripheral blood picture –Increasing splenomegaly defined as either an increase in palpable splenomegaly of ≥ 5 cm (distance of the tip of the spleen from the left costal margin) or the appearance of a newly palpable splenomegaly –Development of ≥ 1 of 3 constitutional symptoms: > 10% weight loss in 6 months, night sweats, unexplained fever (< 37,5 °C)

44 Criteria for post-ET myelofibrosis Required criteria: –Documentation of a previous diagnosis of ET as defined by WHO criteria –Bone marrow fibrosis grade 2-3 Additional criteria (2 are required): –Anemia or ≥ 2 mg/dl decrease from baseline Hb level –A leukoerythroblastic peripheral blood picture –Increasing splenomegaly defined as either an increase in palpable splenomegaly of ≥ 5 cm (distance of the tip of the spleen from the left costal margin) or the appearance of a newly palpable splenomegaly –Increased LDH level –Development of ≥ 1 of 3 constitutional symptoms: > 10% weight loss in 6 months, night sweats, unexplained fever (< 37,5 °C)

45 Ipertensione polmonare, associata a ascite o sanguinamento varici Infarti splenici Emopoiesi extramidollare: - linfoadenopatie (edemi periferici) - sierose (effusione pleurica, ascite) – polmone (IP, infiltrati pneumonia-like) - s. urogenitale (ematuria) - spazi para-epidurali (s. compressiva) Evoluzione in leucemia acuta Milza Fegato COMPLICANZE

46 MF primaria: riduzione della sopravvivenza e cause di morte *CVE: eventi cardio-vascolari Altre cause 010 Ipertensione portale Sanguinamento Trombosi/CVE* Leucemia Neoplasia secondaria Infezioni Progressione in assenza di leucemia 13% 4% 5% 10% 13% 19% 31% Pazienti (%) 33% 50% OS mediana 69 mesi (95% CI, 61-76) 1.Cervantes F et al, Blood 2009;113:

47 Criteri prognostici

48 Variabili alla diagnosi predittive di scarsa sopravvivenza Età avanzata (> 60 anni) Leucocitosi (GB>30.000/mm 3 ) Leucopenia (GB < 4.000/mm 3 ) Blasti circolanti (> 2%) Hb < 10 g/dl – trasfusione dipendenza Piastrinopenia (PLT < /mm 3 ) Epatomegalia Sintomi costituzionali (febbre, astenia, sudorazione, perdita peso) Anomalie citogenetiche

49 Fattori prognostici negativi Hb < 10 g/dL WBC < 4.000/ mm 3 WBC > / mm 3 Lille scoring system (Dupriez, Blood, 1996) Numero fattori Categoria di rischioMediana sopravvivenza 0 Basso8 anni 1 Intermedio2 anni 2 Alto1 anno 32%

50 International Working Group Score (IPSS - Cervantes 2008) Età > 65 aa Presenza di sintomi costituzionali (peridta di peso, febbre, sudorazioni notturne Marcata anemia (Hb < 10 g/dl) Leucocitosi ( GB > /mm3) Blasti circolanti > 1%

51 IPSS (International Prognostic Scoring System): classificazione prognostica alla diagnosi di PMF Fattori di rischio (Ogni fattore di rischio vale 1 punto) 1. Età >65 anni 2. Sintomi costituzionali* 3. Livelli di emoglobina <10 g/dL 4. Conta leucocitaria >25X10 9 /L 5. Blasti periferici circolanti ≥1% * Febbre, perdita di peso e sudorazioni notturne Categorie di rischio Punteggio Rischio basso0 Rischio intermedio-11 Rischio intermedio-22 Rischio alto≥3 1.Cervantes F et al, Blood 2009;113: ,0 0,0 0,6 6 0,8 0 Probabilità 0,4 0, Anni ,2 anni 7,9 anni 4 anni 2,2 anni Sopravvivenza mediana BassoIntermedio-1 IC 95% Intermedio-2Alto IC 95% % PTS 22% 29% 28% 21%

52 Dinamic International Working Group Score (DIPSS – Passamonti 2011) Età > 65 aa Presenza di sintomi costituzionali (peridta di peso, febbre, sudorazioni notturne Marcata anemia (Hb < 10 g/dl) Leucocitosi ( GB > /mm3) Blasti circolanti > 1%

53 Fattori di rischio 1. Età >65 anni (1 punto) 2. Livelli di emoglobina <10 g/dL (2 punti) 3. Conta leucocitaria >25X10 9 /L (1 punto) 4. Blasti periferici circolanti ≥1% (1 punto) 5. Sintomi costituzionali* (1 punto) * Febbre, perdita di peso e sudorazioni notturne Categorie di rischio Punteggio Rischio basso0 Rischio intermedio-11-2 Rischio intermedio-23-4 Rischio alto5-6 DIPSS (Dynamic IPSS): classificazione prognostica durante il follow-up 1,0 0,0 0,6 5 Tempo (anni) 0,8 0 BassoIntermedio-2 Percentuale cumulativa di sopravvivenza 0,4 0, Intermedio-1Alto Non raggiunto 14,2 anni 4 anni 1,5 anni 1.Passamonti F et al, Blood 2010;115:1703-8

54 Fattori di rischio 1. DIPSS rischio int-1 (1 punto) 2. DIPSS rischio int-2 (2 punti) 3. DIPSS alto rischio (3 punti) 4. Citogenetica sfavorevole (1 punto) 5. PLT <100  10 9 /L (1 punto) 6. Trasfusione-dipendenza (1 punto) Categorie di rischioPunteggio Rischio basso0 Rischio intermedio-11 Rischio intermedio-22-3 Rischio alto anni 6,6 anni 2,9 anni 1,3 anni 1.Gangat N et al, J Clin Oncol 2011;29(4):392-7 Stratificazione del rischio nella PMF: il contributo di citogenetica, TD, piastrinopenia (DIPSS-Plus) Tempo (anni) Sopravvivenza (proporzione) Basso rischio Rischio Int-1 Rischio Int-2 Alto rischio

55 2.3 % 2.8% 5% 3.5% 6% 3.2% 1%1.4% Frequency of Cytogenetic Abnormalities in PMF Caramazza et al., Leukemia Jan;25(1):82-8.

56 Impact of Cytogenetics on Survival Unfavourable Complex Sole or two including +8, -7/7q-, i(17q), inv (3), -5/5q-, 12p-, 11q23 rearrangements Favourable Normal All others Caramazza et al., Leukemia Jan;25(1):82-8. Tam et al. Blood 2009 April; 113 (18) Cytogenetic evolutions Patients who acquire over time an unfavourable or very unfavourable karyotype have a worse survival then those who remain with a normal dyploid one

57 Trasfusione-dipendenza (TD): impatto prognostico alla diagnosi e durante il follow up 1.Elena C et al, Haematologica 2011;96(1): ,0 0,1 0,0 0,6 10 Tempo (anni) 0, ,3 Non trafusione dipendentiTrafusione dipendenti Probabilità cumulativa di sopravvivenza 0,9 0,7 0,5 0,4 0, p<0,001 OS mediana: 8 anni OS mediana: 2,6 anni 1,0 0,1 0,0 0,6 10 Tempo (anni) 0, ,3 Probabilità cumulativa di sopravvivenza 0,9 0,7 0,5 0,4 0, p<0, pazienti con PMF 14% TD alla diagnosi OS mediana: 2,6 vs 8 anni TD è un FR IPSS-indipendente 220 pazienti regolarmente seguiti 36% diventa TD nel follow up L’insorgenza di TD riduce la probabilità di sopravvivenza (HR: 7,8; 95% CI: 5,1- 11,9; P<0.001) L’insorgenza di TD è un FR DIPSS- indipendente

58 Impatto mutazioni driver e trasformanti

59 Significato prognostico delle mutazioni determinanti il fenotipo nella PMF N = 140 (22.7%) N = 25 (4.0%) N = 399 (64.7%) N = 53 (8.6%) I pazienti CALR mutati hanno una OS migliore di quelli: - JAK2V617F mutati (HR 2.3, P <0.001) - MPL mutati (HR 2.6, P <0.009) - “Tripli negativi” (HR 6.2, P <0.001) 1.Rumi E et al, Blood 2014;124(7): Probabilità cumulativa di sopravvivenza Tempo, anni

60 HMR (Alto rischio molecolare): ≥1 tra ASXL1, EZH2, SRSF2, IDH1/2 LMR (Basso rischio molecolare): nessuna mutazione nel gruppo di quattro geni LMR HMR P< HR = 2.29 (95% CI: ) P< LMR HMR HR = 2.96 (95% CI: ) Sopravvivenza Trasformazione leucemica Mutazioni di ASXL1, EZH2, SRSF2 o IDH1/2 si associano a OS ridotta e incremento del rischio di trasformazione leucemica 1.Vannucchi AM et al, Leukemia 2013;27(9):1861-9

61 1.Guglielmelli P, et al. Leukemia. 2014; 28(9): Sopravvivenza globale in base al numero delle mutazioni ad alto rischio molecolare HR per l’OS per ≥2 mutazioni : 2,4 (IC 95% 1,6-3,6) No HMR1 mutazione 1,0 0,0 0,6 Anni 0,8 Sopravvivenza globale 0,4 0, p < mutazioni Nessuna mutazione Mediana 12,2 anni N=370 N=127 N=40 ≥2 mutazioni Mediana 2,6 anni 1 mutazione Mediana 7,0 anni

62 L’impatto negativo della presenza di >2 geni mutati sul tempo alla trasformazione blastica è stato mantenuto nella categoria di rischio basso (HR 1,8; IC 95% 0,8-4,4; p=0,061) e alto (HR 2,5; IC 95% 1,1-5,8, p=0,02) Sopravvivenza libera da leucemia in base al numero delle mutazioni ad alto rischio molecolare 1.Guglielmelli P, et al. Leukemia. 2014; 28(9): No HMR1 mutazione 1,0 0,0 0,6 Anni 0,8 Sopravvivenza libera da leucemia 0,4 0, p < mutazioni Nessuna mutazione Mediana 26,7 anni N=370 1 mutazione Mediana 11,1 anni N=127 N=40 ≥2 mutazioni Mediana 6,6 anni

63 10.4 aa 2.3 aa CALR- ASXL1+ CALR+ASXL1 - CALR-ASXL1- / CALR+ASXL1 + P< aa 1.Tefferi A et al, Leukemia 2014; 28(7): CALR+ASXL1- Med OS 20 aa CALR-ASXL1+ Med OS 4 aa P< CALR-ASXL1- / CALR+ASXL1+ Med OS 9 aa 17% 22% 61% DIPSS-Plus basso e INT-1 Mutazioni di CALR e ASXL1: impatto sull’OS

64 Fattori di rischio Età >60 anni1.5 Sintomi costituzionali 0.5 Emoglobina <10 g/dL 0.5 Piastrine <200  10 9 /L 1.0 Tripla negatività1.5 JAK2 or MPL mut. 0.5 ASXL1 e SRSF2 mut. 0.5 Categorie di rischioPunteggio Rischio basso0-0,5 Rischio intermedio-11-1,5 Rischio intermedio-22-3,5 Rischio alto≥4 Score integrato MIPSS (Mutation-enhanced IPSS) nella PMF: fattori di rischio clinici e molecolari 9,7 aa 1,9 aa 6,4 aa n = 75 n = 74 n = ,4 aa n = Vannucchi AM et al, ASH 2014 # pazienti (coorte di studio) pazienti (coorte di validazione) Proporzione Tempo (anni)

65 Cenni di TERAPIA

66 (70) / mieloproliferation Velcade Etanercept Zarnestra Anti-VEGF Chem L-R RT L-R Lenalidomide Velcade Barosi, Haematologica reports 2006 Inibitori di JAK2 (IPSS2/ALTO)

67 Inibitori JAk2 in fase di studio * anti-FLT3 activity *

68 Ruxolitinib is a potent and selective JAK 1 & JAK 2 inhibitor In vitro activity Quintás-Cardama A, et al. Blood 2010; 115(15): Enzyme assays IC 50 nM (mean ± SD) N JAK1 3,3 ± 1,2 7 JAK2 2,8 ± 1,2 8 JAK3 428 ± TYK2 19 ± CHK2>1,000*7 cMET>10,000*1 Whole blsood assay IC 50 nM (mean ± SD) N IL-6 stimulation 282 ± 54 6 TPO stimulation281 ± 624 Enzymatic and functional potency of ruxolitinib 1 * Highest concentration evaluated. SD indicates standard deviation; IL, interleukin; and TPO, thrombopoietin.  Ruxolitinib inhibits JAK2=JAK1>TK2>>>JAK3

69 Ruxolitinib Inhibits Activity of Wild-Type and Mutated JAK2  Ruxolitinib is a small molecule that compete with adenosine triphosphate (ATP) for the ATP-binding catalytic site in the JAK2 kinase domain  The V617F mutation is located outside the kinase domain of JAK2, and, therefore, the current JAK2 inhibitors target both normal (wild-type) and mutated JAK2 indiscriminately  Myelosuppression is expected side effect due to JAK2 wild-type inhibition James et al. Nature 2005; 434: ; Baxter et al. Lancet 2005; 365: ; Levine et al. Cancer Cell 2005; 7:387-97; Kralovics et al. NEJM. 2005: 352:

70 70

71 Ruxolitinib è in grado di ridurre in maniera sensibile e visibile l’entità della splenomegalia

72 COMFORT-II Ruxolitinib improve constitutional symptoms Symptom scale scores related to MF disease burden were significantly improved in patients treated with ruxolitinib compared with the BAT arm 72 Fatigue ImprovementWorsening Mean Change From Baseline Pain Insomnia Dyspnea -8.2 Appetite loss Ruxolitinib BAT Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9): Changes in Select EORTC QLQ-C30 Scores From Baseline at Week 48

73 Cervantes F, et al. Blood. 2013;122(25): COMFORT-II – 3 years follow-up Survival advantage versus BAT Overall survival by randomized treatment group  The probability of survival at 144 weeks was 81% in the ruxolitinib arm and 61% in the BAT arm  Median survival time a 144 weeks has not been reached in either arms (Rux = BAT)


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