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L’IMMUNOTERAPIA: ATTUALE Giovanni Passalacqua Allergy & Respiratory Diseases Dept.Internal Medicine- University of Genoa ITALY.

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Presentazione sul tema: "L’IMMUNOTERAPIA: ATTUALE Giovanni Passalacqua Allergy & Respiratory Diseases Dept.Internal Medicine- University of Genoa ITALY."— Transcript della presentazione:

1 L’IMMUNOTERAPIA: ATTUALE Giovanni Passalacqua Allergy & Respiratory Diseases Dept.Internal Medicine- University of Genoa ITALY

2 IMMUNOTERAPIA SPECIFICA (ITS) Somministrazione di estratti allergenici purificati (prima a dosi crescenti e poi a dose di mantenimento), al fine di ottenere la riduzione della risposta clinica all’allergene stesso. L’immunoterapia allergene specifica è un vaccino a tutti gli effetti La via tradizionale di somministrazione è quella iniettiva sottocutanea (SCIT), ad oggi affiancata anche dalla via sublinguale (SLIT)

3 Leonard Noon

4 NOON EMPIRICAL USE Randomized trials ISHIZAKA IgE SLIT Peptides Recombinants Liposomes Adjuvants DNA- ITS Allergoids Th1/Th Mechanisms DURHAM ROMAGNANI 1998 WHO Pos Pap ILIT EPIT UK CSM

5 Rands DA. Anaphylactic reaction to desensitization for allergic rhinitis and astma Br Med J 1980; 281: 854 Ewan PW. Anaphylactic reaction to desensitization. Br Med J 1980; 281: 1069 Frankland AW. Anaphylactic reaction to desensitization. Br Med J 1980; 281: 1429

6 Committee on the safety of medicines (CMS) CMS Update Desensitizing vaccines Br Med J 1986; 293: fatalities since 1957 certainly due to IT 11 of them since 1980

7 Dal 1910 fino agli anni ’70: Prescrizione ingiustificata dell’ITS Prescrizione non corretta Pratica non adeguata, senza regole precauzionali e con estratti scadenti DUBBIA EFFICACIA E SCARSA SICUREZZA

8 Committee on the Safety of Medicines Desensitizing vaccines BMJ deaths due to SCIT Non-injection routes for immunotherapy... the overall aim of improving safety of immunotherapy and making it more convenient for the patients... EAACI IT Position Paper 1993

9 Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy 2006 Allergen immunotherapy: A practice parameter third update JACI 2011 WHO Pos Pap. Therapeutical vaccines for allergic diseases Allergy 1998

10 L'ITS e' mirata invece all'allergene causale e non all'organo principalmente coinvolto.” L’ITS non è un trattamento di ultima scelta da usare se i farmaci falliscono, ma è complementare ad essi. L’ITS è efficace nelle allergie da -Inalanti (acari, pollini, alcuni funghi, epitelio di gatto) - Veleno di imenotteri

11 SCIT - Meta-analysis: Symptom score Calderon M et al 2007 RINITE SINTOMI RINITE FARMACI

12 Passalacqua G, Canonica GW. Clin Exp Allergy 2011

13 Cochrane 2010

14 MEDICATIONS

15 BHR Cochrane 2010

16 SLIT: THE LITERATURE 75 RDBPC TRIALS 8 RANDOMIZED OPEN TRIALS 6 COMPARATIVE (SLIT vs SCIT) 5 TRIALS IN OTHER DISEASES

17 1st WAO pos pap (2009): 60 trials 2nd WAO pos pap (2013): 77 trials After 2013: 82 trials 9/22 big trials conducted in the USA

18 SCITSLIT Clinical efficacy: RhinitisIa Clinical Efficacy: AsthmaIa Clinical efficacy: Children (rhinitis) Children (asthma) Ib Ia Prevention of new sensitizationsIbIIa Longterm effectIbIIa Prevention of asthmaIIb ARIA Update on immunotherapy SR Durham and G.Passalacqua JACI 2007

19 Mild intermitt. Mild persistent Moderate- severe intermitt. Moderate- severe persistent Indications Intermitt. Mild Moderate Severe IMMUNOTHERAPY. RHINITIS ASTHMA HIGH RISK? Not cost- effective?

20 Aspetti pratici. In Italia è formalmente un “named patient product” (preparato dalla ditta per ciascun paziente dietro indicazione), anche se ad oggi i vaccini per ITS vengono preparati su scala industriale, come i farmaci Gli estratti sono standardizzati (ossia è nota la quantità di allergene maggiore e la potenza) Si effettua una fase di graduale incremento del dosaggio (solitamente 1/sett per 2 mesi), seguita da una fase di mantenimento (1/mese). Per allergeni pollinici si può effettuare un trattamento pre- stagionale. Per allergeni perenni, il trattamento è continuativo. Durata consigliata 3-5 anni, da sospendere se dopo 2 anni non si ha beneficio.

21 I fattori da valutare nella prescrizione dell’ITS 1Il disturbo deve essere IgE - mediato (skin test o RAST positivi) 2L’allergene responsabile deve essere individuato con sicurezza 3Valutare la gravità e la durata dei sintomi 4 l trattamento farmacologico é sufficientemente ben tollerato? 5 Il paziente é in grado di affrontare l’ITS? (costi, impegno, stile di vita) 6È disponibile un vaccino standardizzato? 7L’efficacia del vaccino che si intende usare é dimostrata?

22 CAUSAL ROLE OF THE ALLERGEN(S): Clinical history and exposure SKIN TESTING RAST ASSAY NASAL (CONJUNCTIVAL) CHALLENGE MOLECULAR DIAGNOSIS SLIT (IT in general) for the clinically relevant allergen(s) Preferably one, but in selected cases 2 or 3 extracts.

23 janfebmaraprmayjunjul 300 BIRCH GRASS CYPRESS OLIVE

24 maraprmayjunjulaugsep 300 GRASS RAGWEED oct PARIETARIA MITE

25 Vrtala S Allergy 2008

26 Verificare ed annotare la dose, l’ora e il sito di iniezione Visitare il paziente!!! Iniezione sottocutanea Aspirare per escludere di iniettare in un vaso Tempo di osservazione 30 minuti

27 PROS: Preventing reactions Avoiding severe reactions Diminishing reactions’intensity CONS: May mask symptoms’ onset May delay appropriate treatment PREMEDICATION:

28 settimane mesi Flac 1Flac 2Flac 3 INDUZIONE O BUILD-UPMANTENIMENTO

29

30 NO BUILD UP7/60 MAINTENANCE DAILY31/60 MAINTENANCE 3/wk20/60 MAINTENANCE 2/wk7/60 MAINTENANCE 1/wk2/60 POLLEN CONTINUOUS8/43 POLLEN PRESEASONAL3/43 POLLEN COSEASONAL3/43 POLLEN PRECOSEASONAL29/43

31 INIZIO: Prima della stagione di pollinazione (2 mesi) In qualsiasi momento per i perenni SCHEMA: Tradizionale, cluster, rush MANTENIMENTO: Prestagionale, precostagionale, continuo DURATA: Almeno 3-5 anni, poi se beneficio sospendere Se non beneficio dopo 2 anni sospendere VALUTAZIONE: Clinica (riduzione dei sintomi e dei farmaci)

32 The optimal maintenance dose has been clearly identified (by dose-ranging studies) only for grass tablets. It is mcg major allergen per day (30 times an equivalent SCIT course) Dose ranging studies are lacking for the remaining alllergens The efficacy has been anyway proven over a wide range of doses, and therfore the recommendation of the manufacturers should be followed.

33 Co-existent uncontrolled asthma (within the UK, presence of asthma is considered a relative contraindication). Patients taking beta blockers Patients with other medical/immunological disease Small children (less than 5 years) Pregnancy (maintenance injections may be continued during pregnancy) Patients unable to comply with the immunotherapy protocol CONTRAINDICATIONS POSTPONE INJECTION IF: Concurrent ilness Asthma Exacerbation of allergy

34 Lockey RF et al. JACI 1987 Period: fatalities Reid MJ et al. JACI 1993 Period fatalities FATALITIES FATALITIES: 1/ injections

35 RISK FACTORS Based on nonfatal reactions Uncontrolled asthma Severe asthma Use of betablockers Rush immunotherapy Use of new vials Technical errors Based on fatal reactions Uncontrolled asthma Severe asthma Use of betablockers Rush immunotherapy Build-up phase Use of new vials Technical errors Estimated incidence of fatalities < 1/ injections

36 The omission of the build-up phase seems not to increase the risk of adverse events. Build up is usually not done with the more recent tablet preparations Short build-up courses (1-5 days) can be applied, according to the manufacturer’s suggestion and to own experience

37 COSA OCCORRE PER LA SCIT: Adrenalina (iniezione i.m.) Broncodilatatore short acting Steroide orale e i.v. Antistaminico orale e i.v. Set da infusione Ossigeno Ambu

38 GRADING OF SYSTEMIC REACTIONS 1) Nonspecific reactions (likely non IgE-mediated) disomfort, nausea, headache, arthralgia 2) Mild systemic reactions mild rhinitis/asthma (PEF>60%) responding to b2 agonists/antihistamines 3) Non life-threatening systemic reactions Urticaria, angioedema, severe asthma (PEF<60%) Responding well to treatment 4) Anaphylaxis itching, urticaria, bronchospasm, with HYPOTENSION requiring intensive care Malling & Weeke, Allergy 1993

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40 No fatal or near-fatal event reported since cases of anaphylaxis SLIT

41 SLIT: KNOWN SIDE EFFECTS Local: oral itching-swelling stomach-ache nausea-vomiting Systemic:Urticaria/angioedema Rhinitis Asthma Anaphylaxis Relatively frequent. Usually self-resolve after the first doses without treatment. If persist reduce the dose. Rare. Give symptomatic treatment and reduce the dose. If persist, stop SLIT Exceptional. Treat properly and stop SLIT

42 CONTRAINDICATIONS Systemic immunological diseases Immunodeficiecies Malignancies Cardiovascular diseases Severe/uncontrolled asthma Age < 5 years (relative contraindication) Modified from WHO 1998

43 Explain to patients the possible side effects Explain that side effects tend to disappear after few doses Suggest medications (e.g. oral antihistamines) to control local side effects if any Administer the first dose under medical supervision

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46 EFFETTI “SPECIALI” DELL’ITS Efficacia a lungo termine dopo la sospensione Prevenzione di nuove sensibilizzazioni Riduzione del rischio di insorgenza di asma Modificazione della risposta immunitaria

47 AUTHOR (ref)ALLERGENPATIENTSDURATION SITLONG-LASTING EFFECT Mosbech (36)Grass2.5 years6 years Grammer (37)Ragweed61 adult/children 4 months2 years Hedlin (38)Cat/dog32 adult/chidren 3 years5 years Des Roches (39)Mite40 adult1-4 years3 years Ariano (40)Parietaria35 adult4 years Durham (41)Grass52 adult3-4 years3 years Eng (43)Grass25 children3 years12 years

48 Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study Jacobssen, Allergy 2007

49 PREVENTIVE EFFECTS OF SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY IN CHILDHOOD. AN OPEN RANDOMIZED CONTROLLED STUDY MAURIZIO MAROGNA MD 1, D.TOMASSETTI 1, A. BERNASCONI 1, F.COLOMBO 1, ALESSANDRO MASSOLO BS 2, A. DI RIENZO BUSINCO 4, GIORGIO W CANONICA MD 3, GIOVANNI PASSALACQUA MD 3 AND SALVATORE TRIPODI MD 4 1 Pneumology Unit, Cuasso al Monte, Macchi Hospital Foundation, Varese 2 Department of Animal Biology, University of Pavia, Pavia 3 Allergy & Respiratory Diseases,Department of Internal Medicine, Genoa University 4 Pediatric Allergy Unit, S. Pertini Hospital, Rome AAAI 2008, 101: 261

50 CONTROLS NS *** baseline3rd year PERSISTENT ASTHMA % PATIENTS SLIT *** baseline3rd year MONOSENSITIZED PATIENTS % PATIENTS

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54 Azione rapida Effetto preventivo Effetti collaterali Costo Lunga durata NO SI NO ALTO SIT SI BASSO NO FARMACI

55 CONSENSO NELLA PRATICA ALLERGOLOGICA Immunoterapia Immunoterapia ITS per via sottocutanea Consenso scritto! Informazione? ITS per vie non iniettive (sub-linguale) Consenso? (sub-linguale) Consenso?

56 CONCLUSIONI Farmacoterapia e immunoterapia hanno meccanismi diversi Il loro effetto è additivo L’ITS consente un risparmio di farmaci sintomatici L’ITS ha effetti preventivi e a lungo termine che i farmaci non hanno L’ITS agisce contemporaneamente su naso e bronchi FARMACI E ITS NON SONO MUTUAMENTE ESCLUSIVI


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