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Ab monoclonali nelle CIDP Perché si, perché no Dott.ssa Luana Benedetti Responsabile ambulatorio Malattie neuromuscolari e Malattie rare Osp. Sant’Andrea,

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1 Ab monoclonali nelle CIDP Perché si, perché no Dott.ssa Luana Benedetti Responsabile ambulatorio Malattie neuromuscolari e Malattie rare Osp. Sant’Andrea, La Spezia

2 1)Perché? 2)Perché SI? 3)Perché NO?

3 1)Perché? 2)Perché SI? 3)Perché NO?

4 1.Pz non responder a tp convenzionali 2.Come terapia di mantenimento 3.Per dilazionare/ridurre IVIg – steroidi 4.Non esistono tutt’ora sicure evidenze di efficacia sugli immunosoppressori classici Perchè?

5 1.Pz non responder a tp convenzionali 2.Come terapia di mantenimento 3.Per dilazionare/ridurre IVIg – steroidi 4.Non esistono tutt’ora sicure evidenze di efficacia sugli immunosoppressori classici Perchè?

6 Tipo studio: retrospettivo italiano Numero pt: 110 non responder a terapie convenzionali Immunosoppressori

7 RISULTATI 25% pz refrattari a tp convenzionali rispondono a IA No differenze significative di risposta fra i diversi IA (17-38%), eccetto IFNβ-1a nessun responder Farmaco più usato: AZA, meno usato IFNβ-1a Farmaco meno tollerato: Ciclosporina, più tollerato: MTX AZA usato più freq. in forme “lievi” e ciclofosfamide in forme “gravi”

8 Immunosoppressori CIDP Cochrane 2013

9 FarmacoN° StudiN° pz totali trattatiN° pz responder% pz responder CyP % CsA % IFNβ-1a % MFM % AZA % Studi non controllati Immunosoppressori CIDP

10 4 Studi randomizzati Autore Anno FarmacoRisultati Dyck 1985AZA+prednisone vs prednisone Nessuna differenza significativa in outcome clinici ed ENG. Entrambi i gruppi migliorano di 20 p.ti al neuropathy impairment score (p<0.03) vs baseline Hadden 1999IFNβ-1a s.c vs placebo Nessuna differenza significativa in outcome clinici ed ENG 1 pt trattato con IFNβ-1 e 2 pt con placebo migliorano Hughes 2010IFNβ-1a i.m vs placebo Nessuna differenza significativa nel dosaggio IVIg fra i 2 gruppi però IFN riduce dose IVIg nei pz che richiedevano dosaggio maggiore o che erano più gravi (MRC) al baseline RMC 2009MTX vs placeboNo differenze significative tra i 2 gruppi Nel 52% dei pz trattati con MTX e nel 44% dei pz trattati con placebo è stato pox ridurre le IVIg o steroidi del 20%. Immunosoppressori CIDP

11 1.I pochi studi controllati non mostrano significativi benefici ma per la breve durata e l’esiguità del campione non consentono di escludere una loro possibile efficacia 2.Le evidenze degli studi osservazionali sono comunque insuf. 3.Necessari Trial randomizzati e controllati Cochrane 2013

12 1.Pz non responder a tp convenzionali 2.Come terapia di mantenimento 3.Per dilazionare/ridurre IVIg – steroidi 4.Non esistono tutt’ora sicure evidenze di efficacia sugli immunosoppressori classici 5.Hanno meccanismo d’azione più selettivo rispetto agli immunosoppressori classici Perchè?

13 Immunosoppressori classici meccanismo d’azione Studi non controllati FarmacoMeccanismo d’AzioneDosaggio CyPAgente alchilante Cell a rapida proliferazione Agisce sia su linf B che T 1g/m2 e.v /mese x 6 mesi oppure 2 mg/Kg/die x os CsAInibisce il fattore nucleare di attivazione di cellule T e previene trascrizione mRNA IL- 2 5 mg/Kg/die (mantenere dosaggio su sangue: ng/ml) MTXInterferisce sintesi purine, agisce su cell rapida proliferazione 7-15 mg/sett i.m ed il giorno seguente folati MFMAgendo unicamente su via di sintesi de novo delle purine inibisce linfociti ma non altre cell ad alta proliferazione Non è un nucleotide pertanto non entra nella costituzione del DNA e non è mutageno 1g x 2/die x os AZAInibisce sintesi acidi nucleici Cell a rapida proliferazione Agisce sia su linf B che T 2-3 mg/Kg/die

14 mAbMeccanismo D’azione IndicazioniTipo PNRazionaleDosaggio RituximabAnti-CD20NHL AR Anti-MAG MMN CIDP Ab mediata ? 375 mg/m 2 /sett x 4 sett 1000mg/sett x 2 sett AlemtuzumabAnti-CD52B-LLCCIDP+++ T attivati 30 mg/die x 5 gg e.v NatalizumabAnti-VLA4SMCIDP+++ T attivati 300 mg e.v EculizumabAnti-C5MMN GBS Ab anti-GM1 Azione complemento mediata 600mg/sett x 4 sett

15 1)Perché? 2)Perché SI? 3)Perché NO?

16 JPNS Jun 2007;12: RITUXIMAB, perché si? (1) Evidenza di efficacia in PN anti-MAG Studi prospettici non controllati

17 Steck Muscle&Nerve 2003 Benedetti JPNS 2007 Benedetti PNS Utah 2007 Delmont J Neurol 2011 N° pz Scale clinicheNDS, NSSINCAT, MRC, ISS ISS, ONLS % pz migliorati66%62% 66% Diminuz IgM58%39%33%44% Diminuz Ab anti-MAG 52%87%81%87% sAEno Follow-up 9-12; Deplezione linf B CD19+ fino al 9° mese; Tempo risposta anticorpale 3 mesi, clinica 6-8 mesi

18 RITUXIMAB, perché si? (2) Evidenza di efficacia in PN anti-MAG Studi controllati

19 Steck Muscle&Nerve 2003 Benedetti JPNS 2007 Benedetti PNS Utah 2007 Delmont J Neurol 2011 Dalakas Ann Neurol 2009 Lèger Neurology 2013 N° pz vs 13 placebo26 vs 28 placebo Scale cliniche NDS, NSSINCAT, MRC, ISS ISS, ONLSINCATISS, INCAT, SF-36 % pz migliorati 66%62% 66%69%No ISS Si INCAT, SF-36 Diminuz IgM 58%39%33%44%34%si Diminuz Ab anti- MAG 52%87%81%87%50%si sAEno No diff vs placebo

20 Clinical/Scientific Notes Neurology 2008;71: Long-term effect of Rituximab in anti-MAG polyneuropathy L. Benedetti, C. Briani, D. Franciotta, M. Carpo, L. Padua, G. Zara, R. Zambello, M.P Sormani, GL. Mancardi, E.Nobile-Orazio, A. Schenone Clinical/Scientific Notes Neurology 2008;71: Long-term effect of Rituximab in anti-MAG polyneuropathy L. Benedetti, C. Briani, D. Franciotta, M. Carpo, L. Padua, G. Zara, R. Zambello, M.P Sormani, GL. Mancardi, E.Nobile-Orazio, A. Schenone Follow-up di 3 anni di 10 pz responder (1 punto in almeno 2 scale cliniche) CLINICAL RESULTS 1.Clinical improvement persisted in 6 patients 2.4 patients relapsed at months RITUXIMAB, perché si? (3) Determina beneficio duraturo

21 Muscle&Nerve 2008;38: Rituximab efficacy in CIDP associated with idiopathic thrombocytopenic purpura Benedetti L, Franciotta D, Beronio A, Cadenotti L, Gobbi M, Mancardi GL, Schenone A, Tartaglione A Muscle&Nerve 2008;38: Rituximab efficacy in CIDP associated with idiopathic thrombocytopenic purpura Benedetti L, Franciotta D, Beronio A, Cadenotti L, Gobbi M, Mancardi GL, Schenone A, Tartaglione A European Journal of Neurology 2004;11: Rituximab-responsive CIDP Briani C, Zara G, Zambello R,Trentin L, Rana M, Zaja F European Journal of Neurology 2004;11: Rituximab-responsive CIDP Briani C, Zara G, Zambello R,Trentin L, Rana M, Zaja F RITUXIMAB, perché si? (4) Evidenza di efficacia in CIDP In singoli case report

22 Pazienti: 13 pazienti o resistenti a tp convenzionali o dipendenti da IVIg / PEX Risultati: 6 pz miglioramento clinico consistente: MRC ≥ 4 punti INCAT ≤ 2 punti 1 pz migl clinico + sosp IVIg 2 pz stabili con sosp IVIg o PEX RITUXIMAB, perché si? (5) Evidenza di efficacia in CIDP In studio retrospettivo

23 Munch C et al. J. Neurol Sci. 2007;256: Knecht H et al. Neurology 2004;63: Gorson K et al. Muscle&Nerve 2007;35:66-69 Gono T et al. J Clinic Neurosci. 2006;13: Kilidireas C et al. Leuk Lymphoma 2006;47: RITUXIMAB e CIDP Revisione della letteratura

24 Nostri dati (13pz)Letteratura (6pz) % rispostaNR 25% R 75%R 66% Mal. Ematol. associata NR 1/3 R 7/9 NR 0/2 R 3/4 Durata PN (media)NR 10 aa R 3 aa NR 5 aa R 1aa Tempi di risposta (media) 2,6 mesi2,7 mesi Follow-up (senza ricadute) ≥ 1 aa RITUXIMAB e CIDP

25 Inflammatory neuropathy Consortium Meeting Paris, July 4-5, 2008 Inflammatory neuropathy Consortium Meeting Paris, July 4-5, pz europei con CIDP trattati con Rituximab Lunn M. Dati non pubblicati RITUXIMAB e CIDP

26

27 RITUXIMAB, perché si? (6) Farmaco ben tollerato Steck Muscle&Nerve 2003 Benedetti JPNS 2007 Benedetti PNS Utah 2007 Delmont J Neurol 2011 Dalakas Ann Neurol 2009 Lèger Neurology 2013 N° pz vs 13 placebo26 vs 28 placebo Scale cliniche NDS, NSSINCAT, MRC, ISS ISS, ONLSINCATISS, INCAT, SF-36 % pz migliorati 66%62% 66%69%No ISS Si INCAT, SF-36 Diminuz IgM 58%39%33%44%34%si Diminuz Ab anti- MAG 52%87%81%87%50%si sAEno No diff vs placebo

28 Evolution and treatment of childhood chronic inflammatory polyneuropathy. Rossignol E et al. Pediatr Neurol bimbi Tempo risposta < 3 mesi Remissione almeno 1 aa Ben tollerato RITUXIMAB, perché si? (7) Evidenza di efficacia in CIDP pediatriche

29 1)Perché? 2)Perché SI? 3)Perché NO?

30 RITUXIMAB, perché no? (1) Fattori predittivi di risposta Pazienti non responder 1)Più lunga durata malattia 2)Danno assonale all’ENG Risultati che non raggiungono la significatività

31 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0 0,2 0,4 Ab anti-MAG baseline (log scale) % ISS change Il miglioramento clinico correla in modo significativo con un più BASSO titolo di Ab anti-MAG al baseline Benedetti et al. JPNS 2007 Dalakas M et al. Ann Neurol 2009 Il miglioramento clinico correla in modo significativo con un più ALTO titolo di Ab anti-MAG al baseline ? RITUXIMAB, perché no? Fattori predittivi di risposta Risultati contrastanti

32 JNNP 2011 RITUXIMAB, perché no? Fattori predittivi di risposta

33 A Pz responder B C non responder 2015 RITUXIMAB, perché no? Fattori predittivi di risposta

34 JNNP 2014 RITUXIMAB, perché no? Fattori predittivi di risposta

35 3 casi + 7 revisione della letteratura Rapido e grave peggioramento durante il periodo di trattamento Il peggioramento è transitorio e reversibile (sett/mesi) RITUXIMAB, perché no? (2) Sono descritti peggioramenti durante il trattamento

36 RITUXIMAB, perché no? (3) Rischio PML 57 casi di PML in pazienti affetti da malattie linfoproliferative, LES, AR trattati con Rituximab Erano stati tutti politrattati Carson et al. Blood casi di PML in pazienti affetti da malattie reumatologiche trattati con Rituximab 4 al momento dell’insorgenza della PML non erano politrattati ma prima erano già stati trattati con più immunosoppressori Molloy et al. Arth & Rheumat 2012 > Rischio se il pz è politrattato Rischio di PML in popolaz generale: 0.3/ in pz con RA 0.4/ in pz con RA trattati Rtx 4-5/ Verheyen et al. Med Micr Immunol 2015

37 mAbMeccanismo D’azione IndicazioniTipo PNRazionaleDosaggio RituximabAnti-CD20NHL AR Anti-MAG MMN CANOMAD CIDP Ab mediata ? 375 mg/m 2 /sett x 4 sett 1000mg/sett x 2 sett AlemtuzumabAnti-CD52B-LLCCIDP+++ T attivati 30 mg/die x 5 gg e.v NatalizumabAnti-VLA4SMCIDP+++ T attivati 300 mg e.v EculizumabAnti-C5MMNAb anti-GM1 Azione complemento mediata 600mg/sett x 4 sett

38 Numero pazienti: 7 CIDP IVIg dipendenti NR a tp imm. Risultati Riduzione freq. somministrazione IVIg da 22 a 136 gg (p= 0.062) Riduzione dosaggio IVIg da 202 a 149g per pz (p=0.046) Marsh C et al. J. Neurol 2010;257: Remissione malattia no IVIg x 18 mesi Alemtuzumab, perché si? Evidenza di efficacia in CIDP Studio retrospettivo

39 Marsh C et al. J. Neurol 2010;257: Eventi avversi 2 pz rash cutaneo 2 pz Ab anti-TPO 1 pz Ab anti-TSH-R, M. Graves dopo 3 aa 1 pz rash + sintomi sistemici (ospedaliz. Tp cortisonica) 1 pz anemia emolitica autoimmune dopo 18 mesi (splenectomia, decesso) Alemtuzumab, perché no? Non ben tollerato B soppressi per 8 mesi T soppressi per mesi Reazioni autoI descritte anche dopo 3 aa dal trattamento

40 mAbMeccanismo D’azione IndicazioniTipo PNRazionaleDosaggio RituximabAnti-CD20NHL AR Anti-MAG MMN CANOMAD CIDP Ab mediata ? 375 mg/m 2 /sett x 4 sett 1000mg/sett x 2 sett AlemtuzumabAnti-CD52B-LLCCIDP+++ T attivati 30 mg/die x 5 gg e.v NatalizumabAnti-VLA4SMCIDP+++ T attivati 300 mg e.v EculizumabAnti-C5MMN GBS Ab anti-GM1 Azione complemento mediata 600mg/sett x 4 sett

41 1 pz 61 aa Gravemente tetraparetica Non responder a IVIg, steroidi, AZA, MFM, CyP RISULTATI Dopo 3 sett da Natalizumab peggioramento INCAT Evidente presa di contrasto a livello radici lombari Natalizumab, perché no?

42 mAbMeccanismo D’azione IndicazioniTipo PNRazionaleDosaggio RituximabAnti-CD20NHL AR Anti-MAG MMN CANOMAD CIDP Ab mediata ? 375 mg/m 2 /sett x 4 sett 1000mg/sett x 2 sett AlemtuzumabAnti-CD52B-LLCCIDP+++ T attivati 30 mg/die x 5 gg e.v NatalizumabAnti-VLA4SMCIDP+++ T attivati 300 mg e.v EculizumabAnti-C5MMN GBS Ab anti-GM1 Azione complemento mediata 600mg/sett x 4 sett

43 ECULIZUMAB and GBS Perché si

44 ECULIZUMAB and MMN, Perché no (1) Tipo studio: prospettico, non controllato N° pazienti: 13 MMN IVIg dipendenti Follow-up: 3 mesi no cambiamenti dosaggio/frequenza IVIg no cambiamenti MRC lieve tendenza miglioramento miometro, no significativo Fitzpatrick AM et al. JPNS 2011;16:84-91

45 ECULIZUMAB Perché no? (2) Regime terapeutico più «impegnativo» rispetto ad altri mAb 600 mg e.v/sett x 4 sett 900 mg alla 5° sett 900 mg ogni 2 sett per mantenimento Richiede vaccino x Neisseria meningitidis

46 CONCLUSIONI Rituximab efficace PN da Ab-anti-MAG CIDP associate a malattia ematologica buona tollerabilità, anche in età pediatrica Alemtuzumab poche evidenze efficacia in CIDP (3/7 pz) scarsa tollerabilità Natalizumab 1 case report, non efficace Eculizumab non efficace MMN in sperimentazione su GBS

47 TRIAL in corso ClinicalTrials.gov NeuropatiaFarmacoTipo studiofaseEndpoint primario CIDPAlemtuzumabOpen label4Miglioramento clinico GBSEculizumab+IVIgRandomizzato Vs IVIg 2Miglioramento clinico Tollerabilità

48 GRAZIE PER L’ATTENZIONE


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