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Terapia genica nelle malattie cardiovascolari. Applicazione della terapia genica nella patologia umana 20062008.

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Presentazione sul tema: "Terapia genica nelle malattie cardiovascolari. Applicazione della terapia genica nella patologia umana 20062008."— Transcript della presentazione:

1 Terapia genica nelle malattie cardiovascolari

2 Applicazione della terapia genica nella patologia umana

3 Introduzione Le malattie cardiovascolari rappresentano ancora oggi la causa principale di morte nei Paesi Occidentali nonostante il miglioramento significativo nel controllo dei fattori di rischio, la disponibilità di terapie mediche convenzionali e invasive per il trattamento della malattia delle arterie coronarie (CAD) e della malattia vascolare periferica (PAD) e il miglioramento della prognosi dellinsufficienza cardiaca. La terapia genica sta emergendo come potenziale ulteriore arma terapeutica in particolare per i pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali. (Isner, Nature 2002)

4 Approcci Terapeutici Angiogenesi terapeutica per il trattamento della malattia vascolare periferica e della cardiopatia ischemica. Terapia genica per la prevenzione delliperplasia intimale causa di insufficienza dei grafts venosi impiegati nelle tecniche chirurgiche di by-pass e del fenomeno della restenosi intrastent post angioplastica. Attualmente langiogenesi terapeutica rappresenta la principale applicazione della terapia genica negli studi clinici; altre aree di applicazione della terapia genica come la prevenzione dellaterosclerosi attraverso il controllo delle forme severe di iperlipidemia, il trattamento dellinsufficienza cardiaca, dellipertensione arteriosa, della re-stenosi post angioplastica e dellocclusione dei grafts vascolari sono progredite più lentamente.

5 Vettori impiegati per il gene transfer nelle patologie cardiovscolari

6 Sistemi di trasferimento Al momento diversi metodi per il trasferimento locale dei geni sono stati sviluppati tra i quali: (a) sistemi di trasferimento genico ex-vivo, come stents endovascolari rivestiti con cellule endoteliali geneticamente modificate che sono poi reimpiantati nei vasi bersaglio; (b) trasferimento basato su tecnica chirurgica che comporta liniezione diretta dei geni in vasi bersaglio isolati chirurgicamente; (c) trasferimento percutaneo che comporta la somministrazione diretta dei geni nel bersaglio attraverso unapproccio percutaneo; (d) trasferimento genico basato su catetere. Di queste tecniche di trasferimento genico quella basata sullimpiego di cateteri sembra essere la più promettente per le applicazioni vascolari nella pratica clinica.

7 Applicazione del trasferimento genico vascolare Vasculogenesi, Angiogenesi, Arteriogenesi

8 Angiogenesi Terapeutica La strategia dellangiogenesi terapeutica è stata impiegata nella malattia vascolare periferica e nella malattia delle arterie coronariche sia in modelli pre- clinici che successivamente in studi clinici

9 Modello Pre-Clinico Malattia Vascolare Periferica Modello Pre-Clinico Il modello favorito per lo studio della malattia vascolare periferica è quello dellarto ischemico realizzato nei topi, nei ratti e nei conigli. Modello di arto ischemico nel ratto

10 Ischemic Neoangiogenesis Enhanced by β 2 -Adrenergic Receptor Overexpression (Iaccarino et al. Circ. Res. 2005) ControlloIschemico Ischemico+AD β 2 wt Controllo Ischemico Ischemico+AD 2 wt pM Overespressione di AR nel muscolo Overespressione di β 2 AR nel muscolo

11 Valutazione angiografica del flusso mediante TIMI Frame Count (TFC)

12 Valutazione del flusso mediante microdiluizione di beadscolorate WKYSHR ctrl 2 AR 2 -Ile164 Ischemico/ non Ischemico

13 Esame istologico su muscolo tibiale ischemico WKYSHR Non Ischemico ctrl β 2 AR-wt β 2 AR-Ile164 Numero di capillari per fibra

14 Livelli di VEGF

15 Risultati Linserimento nellarteria femorale comune delladenovirus codificante per il β 2 AR-wt provoca: il β 2 AR-wt provoca: A)miglioramento emodinamico testimoniato dalle angiografie e dalla diluizione con beads colorate. A)miglioramento emodinamico testimoniato dalle angiografie e dalla diluizione con beads colorate. B)recupero nella densità dei capillari rivelato dallanalisi istologica. B)recupero nella densità dei capillari rivelato dallanalisi istologica.

16 Malattia vascolare periferica Studi Clinici

17 Malattia delle arterie coronariche Studi Preclinici

18 Terapia genica della CAD-Studi Clinici

19 Prevenzione delliperplasia intimale La terapia genica ha un ruolo potenziale mediante unazione sui seguenti punti: 1. Modulazione della migrazione delle cellule muscolari lisce 2. Modulazione della proliferazione delle cellule muscolari lisce 3. Apoptosi delle cellule muscolari lisce 4. Accelerazione del processo di re-endotelizzazione e miglioramento della funzione endoteliale.

20 Prevenzione delliperplasia intimale Studi Preclinci Studi Clinici

21 Conclusioni La terapia genica per i pazienti con malattia cardiovascolare refrattaria o ricorrente è stata oggetto di indagini accurate. Anche se lefficacia è stata dimostrata in modelli animali e la sicurezza è stata evidenziata in studi di fase 1 nelluomo, prove univoche sulla sua efficacia non sono state fornite da studi placebo-controlli. Il motivo di ciò non è chiaro ma approcci futuri richiederanno lottimizzazione dei vettori, limpiego di geni alternativi e/o famiglie di geni e limpiego di sistemi di trasferimento efficaci nel garantire un trasferimento localizzato del gene nel tessuto bersaglio.

22 Letture consigliate Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis (Peter Carmeliet, Nature 2000) Imaging of vascular gene therapy (Xiaoming Yang, RSNA 2003) Imaging of vascular gene therapy (Xiaoming Yang, RSNA 2003) Ischemic Neoangiogenesis Enhanced by β 2 -Adrenergic Receptor Overexpression (Iaccarino et al. Circ. Res. 2005) Current Status of Cardiovascular Gene Therapy (Tuomas T Rissanen and Seppo Yla-Herttuala, Molecular Theraphy 2007) Current Status of Cardiovascular Gene Therapy (Tuomas T Rissanen and Seppo Yla-Herttuala, Molecular Theraphy 2007) Cardiovascular gene therapy: current status and therapeutic potential (MM Gaffney, SO Hynes, F Barry and T OBrien, BJP 2007) Cardiovascular gene therapy: current status and therapeutic potential (MM Gaffney, SO Hynes, F Barry and T OBrien, BJP 2007)


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