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Daniela Sichetti Dipartimento di Farmacologia Clinica e Epidemiologia C/o Consorzio Mario Negri Sud Santa Maria Imbaro (CH) Mediterranean School of Oncology.

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Presentazione sul tema: "Daniela Sichetti Dipartimento di Farmacologia Clinica e Epidemiologia C/o Consorzio Mario Negri Sud Santa Maria Imbaro (CH) Mediterranean School of Oncology."— Transcript della presentazione:

1 Daniela Sichetti Dipartimento di Farmacologia Clinica e Epidemiologia C/o Consorzio Mario Negri Sud Santa Maria Imbaro (CH) Mediterranean School of Oncology From Scientific Research to Clinical Practice Roma, 25 Novembre 2011

2 Farmaci oncologici innovativi EMA ApprovazioneAIFA Rimborsabilità procedura comunitaria centralizzata (ca. 210 gg) Necessario uno studio cobtrollato randomizzato di fase III con risultati clinicamente rilevanti e statisticamente significativi - endpoint primari (OS, QOL) procedura accelerata (ca. 120 gg) Sufficiente uno studio di fase II con risultati inequivocabili di benefici per il pz solo in caso di: - gravità della malattia da trattare - assenza di una valida alternativa terapeutica - anticipazione di un eccezionale beneficio terapeutico su adeguate evidenze scientifiche di efficacia e sicurezza definizione delle condizioni duso (indicazione, dosaggio, frequenza, via di somministrazione, …) riportate in scheda tecnica ( USO LABEL) USO OFF-LABEL uso al di fuori da quanto previsto in scheda tecnica USO OFF-LABEL uso al di fuori da quanto previsto in scheda tecnica

3 CATEGORIE di uso off-label in oncologia Tipo o sottotipo di tumore trastuzumab in pz HER2-negativi Dose (maggiore, minore, non in accordo al peso corporeo) carboplatino ad alti dosaggi nella cht intensiva trastuzumab a dose fissa anziché calcolata rispetto al peso corporeo In associazione, quando il farmaco è approvato in monoterapia raltitrexed + irinotecan in pz con ca. colon-retto metastatico trastuzumab con cht nelle pz con ca. mammario metastatico pretrattate In monoterapia, quando è approvato in combinazione bevacizumab nei pz con ca. colon-retto metastatico Tipo di associazione trastuzumab + vinorelbina (anziché + paclitaxel o docetaxel) in paz con ca. mammario metastatico non trattate

4 Schema di somministrazione paclitaxel e docetaxel ogni settimana (anziché ogni 3 sett) Durata del trattamento trastuzumab oltre la progressione nelle paz con ca. mammario metastatico Via di somministrazione cisplatino intraperitoneale (anziché ev) alemtuzumab sc (anziché ev) Età farmaci approvati solo nelladulto ma usati nei bambini Linea di trattamento panitumumab in 1° linea (anziché almeno in 2°) nei paz con ca. colon-retto metastatico Fase di malattia irinotecan in adiuvante (anziché in fase avanzata o metastatica) nei paz con ca. colon- retto CATEGORIE di uso off-label in oncologia

5 CONSEGUENZE delluso off-label Molteplici e riferibili ad aspetti: Sanitario-assistenziali (scarsa attenzione al pz, inadeguata assistenza) Clinico-terapeutici (scarse conoscenze sul profilo efficacia-sicurezza) Economici per il SSN Legali per il medico prescrittore Norme che regolano la prescrizione off-label in Italia a carico del SSN, quando non vi è alternativa terapeutica valida previo parere della CTS-AIFA per: – f. innovativi in commercio in altri Stati ma non in Italia – f. ancora non autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica di cui siano già disponibili risultati di studi clinici di fase II – f. da impiegare per unindicazione terapeutica diversa da quella autorizzata in Italia previo con consenso informato del paziente Per tutelare il paziente in base ad almeno un minimo di prove di efficacia e sicurezza Legge 648/96

6 Uso in casi singoli quando non vi è alternativa terapeutica valida quando impiego noto e conforme a studi pubblicati su riviste scientifiche accreditate con assunzione di responsabilità del medico e consenso informato del paziente (non uso diffuso e sistematico sperimentazione clinica) Legge 94/98 (legge Di Bella), Legge finanziaria 2007 per f. in sperimentazione clinica (SC) e privi di AIC, al di fuori della SC quando non vi è alternativa terapeutica valida al trattamento di patologie gravi o rare o in condizioni che pongono il pz in pericolo di vita se f. già oggetto di studi clinici di fase III nelle stesse condizioni duso (o, solo in casi particolari, di fase II) i cui risultati siano sufficienti per formulare un giudizio favorevole su efficacia e tollerabilità con approvazione del protocollo di ricerca da parte del Comitato Etico competente a carico dellazienda produttrice DM 24/05/2003 Uso terapeutico dei medicinali in sperimentazioni cliniche uso compassionevole e expanded access

7 Liste aggiornate di farmaci con uso consolidato su dati della letteratura scientifica, a carico del SSN, per: Tumori solidi nelladulto Tumori pediatrici Neoplasie e patologie ematologiche Patologie neurologiche Trattamento correlato ai trapianti Radiofarmaci Patologie cardiache pediatriche Patologie infettive pediatriche Determinazioni AIFA (29/5/2007 e successive) Necessità, in caso di impiego off-label, della disponibilità di dati favorevoli provenienti da sperimentazioni cliniche almeno di fase II Legge Finanziaria 2008

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9 Uso off-label dei farmaci oncologici è considerato una condizione molto diffusa … E IN LETTERATURA ? PazientiTipo Tumore Area geogr. MetodoSettingn. Prescriz Categorie off-label Frequenza off-label Referenza IN ITALIA Adulti (n=644) Tutti (no supportive/ palliative care solo) Italia (2006) Analisi prescrizioni Osp.1053Indicazione, t. rari, combinazione, linea tratt. 18,9%Tumori 2009; 95:

10 PazientiTipo Tumore Area geogr. MetodoSettingn. Prescriz Categorie off-label Frequenza off-label Referenza IN ITALIA Adulti (n=644) Tutti (no supportive/ palliative care solo) Italia (2006) Analisi prescrizioni Osp.1053Indicazione, t. rari, combinazione, linea tratt. 18,9%Tumori 2009; 95: NEGLI ALTRI PAESI EUROPEI Bambini (n=51) pediatrici (leucemia acuta) Regno Unito Analisi prescrizioni Osp.240Indicazione, dose, via, età 13,3%Ann Oncol 2003; 14: 42-7 Bambini (n=57) pediatrici (leucemia acuta) FranciaAnalisi prescrizioni Osp.-Indicazione, età 30%Arch Pediatr 2006; 13: Adulti (n=1206) Tutti (no polmone e testa-collo) Francia (2002) Analisi prescrizioni Osp.6168Tipo di tumore, stadio 6,7%Bull Cancer 2005; 92: Uso off-label dei farmaci oncologici è considerato una condizione molto diffusa … E IN LETTERATURA ?

11 1.Tumori rari o di origine sconosciuta Scarsi dati di attività, efficacia e tollerabilità pochi farmaci approvati 2.Pressione del paziente che richiede in ogni caso un trattamento per la sua patologia 3.Rapida diffusione dei risultati preliminari degli studi clinici FDA Modernization Act (1997): le industrie possono diffondere i risultati preliminari degli studi clinici anche per indicazioni prive di registrazione 4.Spesso le decisioni dellFDA precedono quelle dellEMA FDA Fast Track (1998): approvazione provvisoria su endpoint surrogati, verosimilmente correlabili al beneficio clinico atteso e misurati in trial di fase II, con limpegno dello sponsor a completare gli studi di fase III 5.Mancati aggiornamenti delle indicazioni in RCP Le aziende farmaceutiche non hanno interessi a sostenere questi costi regolatori 6.Indicazioni generiche per i vecchi farmaci vs. indicazioni più precise per i nuovi (target therapy) in termini di profilo molecolare/genetico, comorbilità, associazione, linee di trattamento, durata del trattamento Perché cè luso off-label ?

12 È necessario e fondamentale un monitoraggio attento di tutti i pazienti trattati con f. oncologici in tutte le condizioni duso (non solo label) PROMOFIA-ONCOLOGICI Uso off-label dei farmaci oncologici: Esiste … ma con quale esito? Pochi studi descrittivi e nessuno di outcome research Area grigia complessa da documentare Valutazioni adeguate (Eliminarli? Ottimizzarli?)

13 Dicembre 2005 AIFA predispone il registro elettronico Onco-AIFA per il monitoraggio dei pazienti trattati con f. oncologici innovativi in accordo alle indicazioni ministeriali, con lo scopo di garantire lappropriatezza prescrittiva e ai fini della rimborsabilità Giugno 2006 In Abruzzo, regione non virtuosa nellambito del Servizio Sanitario, il n. delle registrazioni in Onco-AIFA (e di conseguenza il loro rimborso) è irrilevante (a causa del notevole carico assistenziale degli stessi oncologi prescrittori). Con il D.G.R. n.632/2006 (Piano di risanamento del SSR ) si istituisce in ognuna delle ASL la figura del farmacista-monitor che, in collaborazione con gli oncologi, effettua le registrazioni in Onco-AIFA Luglio 2007 Si ritiene che per valutare il reale grado di appropriatezza prescrittiva dei f. oncologici innovativi è necessario monitorare tutti gli impieghi di tali farmaci (anche le condizioni non eleggibili in Onco-AIFA) Dicembre 2007 Con il D.G.R. n.1353/2007 viene rimodulato il precedente piano dattività con la realizzazione del PROMOFIA-Oncologici Come è nato il PROMOFIA-Oncologici ?

14 Generale Integrare lattività Onco-AIFA, registrando tutte le situazioni per le quali vengono impiegati i f. oncologici innovativi Specifici 1.amministrativo aumentare le registrazioni in Onco-AIFA aumentare la quota rimborsata da AIFA ridurre la spesa a carico del SSR 2.di outcome clinico rilevare i profili di cura e valutarne gli esiti clinici valutare il profilo rischio/beneficio delle diverse strategie terapeutiche, con eventuale valutazione di appropriatezza evidenziare le aree di maggior incertezza/problematicità e avere spunti importanti per la ricerca e la definizione di linee guida Obiettivi

15 Studio osservazionale longitudinale di outcome research Circa 12 mesi con follow-up ogni 3 mesi Multicentrico Tutte le ASL della regione Abruzzo Multidisciplinare Farmacisti-monitor in stretta collaborazione con gli oncologi Finanziato dal Ministero nellambito dei progetti di Farmacovigilanza Disegno dello studio

16 Inizio osservazione Epidemiologiche: età, sesso, reparto, ospedale, ASL Cliniche: tipo di neoplasia e sottotipo istologico, ECOG Performance Status, stadio, espressione di specifiche proteine Terapeutiche: farmaco oncologico innovativo, dose, schema di trattamento, linea di trattamento, uso in combinazione con altri antitumorali, eleggibilità in Onco-AIFA Se non eleggibile in Onco-AIFA, tipo di impiego (on-label, off-label, legge 648/96, protocollo spontaneo, altro) Informazioni raccolte Follow-up a 3, 6, 9, 12 mesi Insorgenza di tossicità: tipo, grado, decisione terapeutica Aderenza alla terapia: eventuale motivo di interruzione Evoluzione della malattia

17 PROMOFIA-Oncologici ancora in corso Risultati aggiornati al 22/11/2011 Caratteristiche pazientiN.% Età mediana (range interquartile)65 (56-73) Sesso Femmine Maschi Performance Status (ECOG) Missing 40.1 Totale

18 Caratteristiche pazientiN.% Stadio I II III IV Non valutabile Linee di trattamento Neoadiuvante Adiuvante I linea II linea LineeSuccessive Totale PROMOFIA-Oncologici ancora in corso Risultati aggiornati al 22/11/2011

19 Distribuzione dei pazienti per patologia neoplastica 76.4% PatologiaN.% Tumore Colon-Retto Tumore Mammella Carcinoma Polmonare Tumori Ematologici Carcinoma Renale Epatocarcinoma Tumore Testa-Collo Tumori Rari Altro Totale

20 Distribuzione dei pazienti per patologia neoplastica 87.9% PatologiaN.% Tumore Colon-Retto Tumore Mammella Carcinoma Polmonare Tumori Ematologici Carcinoma Renale Epatocarcinoma Tumore Testa-Collo Tumori Rari Altro Totale

21 Distribuzione dei pazienti per tipo di impiego *Uso off-label: 506/3305 = 15.3% *Uso off-label: 506/3305 = 15.3% Tipo di impiegoN.% Eleggibile in Onco-AIFA Non eleggibile in Onco-AIFA On-Label Off-Label * Legge 648/ Protocollo Spontaneo *962.9 Altro protocollo40.1 Totale

22 Impiego non Onco-AIFA e off-label negli anni * *anno 2011: 1 gennaio – 22 novembre Test for trend: p<0.001

23 Pazienti con uso off-label per patologia PatologiaOff-Label % sul tot off-label Tumore Colon-Retto Tumore Mammella Tumori Ematologici Tumore Testa-Collo Carcinoma Polmonare Tumori Rari Carcinoma Renale 71.4 Epatocarcinoma 30.6 Altro Totale

24 Pazienti con uso off-label per patologia PatologiaOff-Label % sul tot off-label % sul tot patologia Tumore Colon-Retto Tumore Mammella Tumori Ematologici Tumore Testa-Collo Carcinoma Polmonare Tumori Rari Carcinoma Renale Epatocarcinoma Altro Totale

25 Pazienti con uso off-label per f. oncologico Farmaco oncologicoOff-Label % sul tot off-label Bevacizumab (Avastin) Oxaliplatino Cetuximab (Erbitux) Talidomide Trastuzumab (Herceptin) Pemetrexed (Alimta) Erlotinib (Tarceva) Rituximab (Mabthera) Sorafenib (Nexavar) 81.6 Sunitinib (Sutent) 40.8 Bortezomib (Velcade) 30.6 Panitumumab (Vectibix) 30.6 Temsirolimus (Torisel) 30.6 Lenalidomide (Revlimid) 20.4 Trabectedina (Yondelis) 20.4 Everolimus (Afinitor) 20.4 Fulvestrant (Faslodex) 10.2 Lapatinib (Tyverb) 10.2 Dasatinib (Sprycel) 10.2 Totale

26 Pazienti con uso off-label per f. oncologico Farmaco oncologicoOff-Label % sul tot off-label % sul tot f. oncologico Bevacizumab (Avastin) Oxaliplatino Cetuximab (Erbitux) Talidomide Trastuzumab (Herceptin) Pemetrexed (Alimta) Erlotinib (Tarceva) Rituximab (Mabthera) Sorafenib (Nexavar) Sunitinib (Sutent) Bortezomib (Velcade) Panitumumab (Vectibix) Temsirolimus (Torisel) Lenalidomide (Revlimid) Trabectedina (Yondelis) Everolimus (Afinitor) Fulvestrant (Faslodex) Lapatinib (Tyverb) Dasatinib (Sprycel) Totale

27 Pazienti con uso off-label per f. oncologico Farmaco oncologicoOff-Label % sul tot off-label % sul tot f. oncologico Bevacizumab (Avastin) Oxaliplatino Cetuximab (Erbitux) Talidomide Trastuzumab (Herceptin) Pemetrexed (Alimta) Erlotinib (Tarceva) Rituximab (Mabthera) Sorafenib (Nexavar) Sunitinib (Sutent) Bortezomib (Velcade) Panitumumab (Vectibix) Temsirolimus (Torisel) Lenalidomide (Revlimid) Trabectedina (Yondelis) Everolimus (Afinitor) Fulvestrant (Faslodex) Lapatinib (Tyverb) Dasatinib (Sprycel) Totale

28 Confronto paz. off-label vs. paz. on-label Caratteristiche pazientiOff-labelOn-labelp-value N.% % Età mediana (range interquartile)65 (55-73)65 (56-73)0.81 Sesso0.10 Femmine Maschi Performance Status (ECOG) Missing Totale

29 Confronto paz. off-label vs. paz. on-label Caratteristiche pazientiOff-labelOn-labelp-value N.% % Stadio0.009 I-II III IV Non valutabile Linee di trattamento <0.001 Neoadiuvante/Adiuvante I linea II linea LineeSuccessive Totale

30 Confronto paz. off-label vs. paz. on-label MISURE DI ESITO: Overall Survival Primi 10 mesi: HR*=0.95, 95%CI , p=0.64 Dopo 10 mesi: HR*=1.71, 95%CI , p=0.01 * Aggiustato per età, sesso, PS, stadio

31 HR*=1.08, 95%CI , p=0.25 * Aggiustato per età, sesso, PS, stadio Confronto paz. off-label vs. paz. on-label MISURE DI ESITO: Progression Free Survival

32 Studio ancora in corso … NON conclusioni MA considerazioni Alta percentuale di condizioni non monitorate dallAIFA (37.5%) Uso off-label: una realtà (15%) da non negare/ignorare, ma da monitorare attentamente ed esaminare per produrre risultati (evidenze dalla pratica clinica) PROMOFIA_Oncologici rappresenta unoccasione unica per: documentare la reale resa nella normale pratica clinica e migliorare lassistenza al malato fare [in]formazione sul campo: la riduzione delloff-label negli anni dovuta anche alla maggior attenzione e consapevolezza dei clinici


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